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Therapeutische Antikoagulation - klinische Anwendung

Abstract

Die Antikoagulation durch Hemmstoffe der plasmatischen Blutgerinnung ist ein wichtiger Bestandteil insb. in der Therapie von tiefer Beinvenenthrombose (bzw. Lungenembolie), Vorhofflimmern und nach mechanischem Herzklappenersatz. Durch die demographische Entwicklung werden diese Erkrankungen, deren Prävalenz mit steigendem Alter zunimmt, zusätzlich an Bedeutung gewinnen. Die richtige praktische Durchführung und die Auswahl geeigneter und für die jeweilige Indikation zugelassener Substanzen ist in der klinischen Praxis essentiell. Neben Kenntnissen in der Pharmakologie der Antikoagulantien inklusive ihrer speziellen Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen sind praktische Hinweise im Rahmen einer Erstverordnung und ggf. die Überwachung einer Therapie wichtige praktisch-klinische Fähigkeiten.

Zum Einsatz kommen neben oralen Antikoagulantien auch nicht-orale Antikoagulantien, die insb. in der Eindosierungsphase einer Antikoagulation bedeutsam sind.

Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien

Gebräuchliche Antikoagulantien nach Indikationen

Substanz/Gruppe Phlebothrombose/Lungenembolie Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern Mechanischer Herzklappenersatz

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Niedermolekulare Heparine (NMH) Certoparin (z.B. Mono-Embolex®--------) (✓)
Dalteparin (z.B. Fragmin®--------)
Enoxaparin (z.B. Clexane®--------)
Nadroparin (z.B. Fraxiparin®-----------)
Reviparin (z.B. Clivarin®---------)
Tinzaparin (z.B. Innohep®--------)
Pentasaccharide Fondaparinux (z.B. Arixtra®--------) (✓)
Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Phenprocoumon (z.B. Marcumar®---------) ✓ (Therapie der 1. Wahl) ✓ (Therapie der 1. Wahl)
Warfarin (z.B. Coumadin®---------)
Direkte orale Antikoagulantien
Orale Xa-Inhibitoren Apixaban (z.B. Eliquis®--------)
Edoxaban (z.B. Lixiana®--------)
Rivaroxaban (z.B. Xarelto®--------)
Orale Thrombin-Inhibitoren Dabigatran (z.B. Pradaxa®--------)

Weitere Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien

Neben den vier klassischen Indikationen (Vorhofflimmern, mechanischer Herzklappenersatz, Lungenembolie und Phlebothrombose) gibt es eine Vielzahl an Erkrankungen, die ebenfalls eine therapeutische Antikoagulation erforderlich machen können. Hierfür muss die Indikationsstellung unter Berücksichtigung der jeweiligen Erkrankung und individueller Faktoren erfolgen. Folgend sind beispielhaft einige mögliche Indikationen aufgelistet:

Therapeutische Antikoagulation in der Notfallmedizin

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Therapeutische Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (UFH)
Laborkontrolle vor Therapie Bestimmung der PTT (Ausgangswert vor der Therapie)
Startdosierung 5000–10000 IE i.v. als Bolus, alternativ Berechnung individuell mit 70–80 IE pro kg Körpergewicht
Perfusor-Dosierung Heparin-Perfusor (500 IE/ml) mit einer Dosis von 15–20 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde fortführen
Berechnung der Dosierung Bei einem Patienten mit 70 kg Körpergewicht beträgt die Erhaltungsdosis demnach zwischen 1050 IE und 1400 IE pro Stunde → Perfusor demnach auf 2,4 mL/h einzustellen (Bereich zwischen 2,1 und 2,8 mL/h)
Therapiesteuerung Steuerung nach PTT → Ziel 60–92 Sekunden (1,5–2,5-fache Verlängerung des Ausgangswertes)
Anpassung der Perfusor-Infusionsrate nach PTT
PTT <48 Sekunden Bolus wie zum Therapiebeginn und Dosissteigerung um 4 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde
PTT 48–60 Sekunden Bolus in halber Dosierung wie zum Therapiebeginn und Dosissteigerung um 2 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde
PTT 60–92 Sekunden Nichts ändern!
PTT 92–120 Sekunden Dosisreduktion um 2 IE pro Kilogramm pro Stunde
PTT >120 Sekunden Perfusor 1 h pausieren, danach Fortführung mit Dosisreduktion um 3 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde
Laborkontrollen unter der Therapie
PTT Alle 6 Stunden
AT-III Bestimmen, wenn die PTT keine zu erwartenden Änderungen zeigt.

Niedermolekulares Heparin (NMH)

Therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen (NMH)
Wirkstoffe Dosierung Dosisanpassung Niereninsuffizienz bei NMH
Certoparin (z.B. Mono-Embolex®--------)
  • 8000 IE s.c. 1-0-1
  • Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung
  • GFR ≤30 mL/min → Dosisreduktion und engmaschige Anti-Xa-Kontrolle
Dalteparin (z.B. Fragmin®--------)
  • 100 IE/kgKG s.c. 1-0-1 oder
  • 200 IE/kgKG s.c. 1-0-0
  • Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung
  • GFR ≤30 mL/min → Dosisreduktion und engmaschige Anti-Xa-Kontrolle
Enoxaparin (z.B. Clexane®--------)
  • 1 mg/kgKG s.c. 1-0-1
  • Alternativ bei Patienten mit niedrigem Risikoprofil : 1,5 mg/kgKG s.c. 1-0-0
  • Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung
    • i.d.R. Dosisreduktion auf 1 mg/kgKG s.c. 1-0-0
  • GFR ≤30 mL/min → Dosisreduktion und engmaschige Anti-Xa-Kontrolle
Nadroparin (z.B. Fraxiparin®-----------)
  • 0,1 mL/10 kgKG s.c. 1-0-1
  • CAVE: Abweichung bei Einsatz des Präparats Fraxodi®--------
  • Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung
  • GFR ≤30 mL/min → Kontraindikation!
Reviparin (z.B. Clivarodi®----------)
  • GFR ≤50 mL/min → Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen
  • GFR ≤30 mL/min → Kontraindikation
Tinzaparin (z.B. Innohep®--------)
  • 175 IE/kg Körpergewicht s.c. 1-0-0
  • Der Einsatz von Tinzaparin wird bei mechanischen Herzklappen ausdrücklich nicht empfohlen
  • GFR ≤50(30) mL/min → Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen
  • GFR ≤20 mL/min → Kontraindikation
Pentasaccharide
Fondaparinux (z.B. Arixtra®--------)
  • 7,5 mg s.c. 1-0-0
  • Körpergewicht ≤50 kg: 5 mg s.c. 1-0-0
  • Körpergewicht ≥100 kg: 10 mg s.c. 1-0-0
  • GFR ≤50(30) mL/min → Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen
  • GFR ≤30 mL/min → Kontraindikation
Laborkontrollen bei therapeutischer Antikoagulation mit NMH
Anti-Xa-Test
  • Indikation: Bei vorbekannter Niereninsuffizienz und Änderungen der Nierenfunktion unter Therapie
  • Abnahmezeitpunkt: Abnahme 4 h nach subkutaner Gabe
  • Kontrollintervalle: Bei Therapiebeginn Abnahme an Tag 2 und 6, danach bei stabiler Nierenfunktion alle zwei Wochen
  • Referenzbereiche
    • Bei therapeutischer Dosierung: 0,4–1,0 Anti-Xa IU/mL
    • Bei prophylaktische Dosierung: 0,2–0,4 Anti-Xa IU/mL

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
INR-Zielbereiche nach Indikation
Grundsätze
  • Parenterale Antikoagulation überlappend: Zur Eindosierung muss eine wirksame parenterale Antikoagulation etabliert sein
  • Lange Halbwertszeiten: Vitamin-K-Antagonisten haben relativ lange Halbwertszeiten, es vergehen i.d.R. einige Tage bis zum Eintritt der antikoagulatorischen Wirkung und entsprechend auch nach Pausieren/Absetzen einige Tage bis zum Wirkungsverlust
Phenprocoumon (z.B. Marcumar®---------)
Eindosierung und Weiterbehandlung
  • Tag 1: 3 Tabletten als Einmaldosis (1 Tablette enthält 3 mg)
  • Tag 2–3: Jeweils 2 Tabletten als Einzeldosis
  • INR: Kontrollen täglich ab Tag 3 → Wenn INR >2 → Absetzen der parenteralen Antikoagulation
  • Erhaltungsdosis: Individuell im Bereich von ¼–1,5 Tbl. täglich (INR-Steuerung)
  • Interaktionen: Beachte Phenprocoumontherapie - Interaktionen
Warfarin (z.B. Coumadin®---------)
Eindosierung und Weiterbehandlung
  • Tag 1 und 2: Je 1 Tablette als Einzeldosis (1 Tablette enthält 5mg)
  • Tag 3: ½ Tablette als Einzeldosis (2,5 mg)
  • INR: Kontrollen täglich ab Tag 3 → Wenn INR >2 → Absetzen der parenteralen Antikoagulation
  • Erhaltungsdosis: Individuell im Bereich von ½–2 Tbl. täglich (INR-Steuerung)
Laborkontrollen
INR-Kontrolle
  • Therapiewochen 1-4: Engmaschig, nach Eindosierung etwa alle 7–14 Tage
  • Therapiefortführung: Ärztliche Einschätzung der Dosisstabilität → Bei stabilen Verhältnissen und guter Compliance → Ausdehnung des Kontrollintervalls auf 4 Wochen
  • Selbstmessung: Patienten anbieten, die langfristig mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden müssen (Schulung notwendig)

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK) zur therapeutischen Antikoagulation Dosierung Dosisanpassung/Kontraindikation Wichtige Interaktionen
Direkte Xa-Inhibitoren
Apixaban (z.B. Eliquis®--------)
  • Absolute Kontraindikation: GFR <15 mL/min
  • Indikation Phlebothrombose und Lungenembolie + GFR <30 mL/min: Anwendung nur unter größter Vorsicht
  • Indikation Vorhofflimmern: Dosishalbierung auf 2,5 mg p.o. 1-0-1 bei:
    • GFR 15–30 mL/min oder
    • Serumkreatinin >1,5 mg/dL (133 μmol/L) +
      • Alter >80 Jahre oder
      • Körpergewicht <60 kg
Rivaroxaban (z.B. Xarelto®--------)
  • Absolute Kontraindikation: GFR <15 mL/min
  • Relative Kontraindikation: GFR 15–30 mL/min
  • Dosisreduktion auf 15 mg p.o. 1-0-0 bei GFR 30–50 mL/min
Edoxaban (z.B. Lixiana®--------)
  • 60 mg p.o. 1-0-0 bei allen Indikationen
  • Bei Phlebothrombose bzw. Lungenembolie initiale parenterale Antikoagulation über mindestens 5 Tage
Direkte Thrombin-Inhibitoren
Dabigatran (z.B. Pradaxa®--------)
  • Kontraindikation: GFR <30 mL/min
  • Dosisreduktion auf 110 mg p.o. 1-0-1 bei:
    • GFR 30–50 mL/min, wenn das Blutungsrisiko hoch erscheint
    • Im Alter von 75–80 Jahren, wenn das individuelle Blutungsrisiko hoch bzw. das individuelle Thromboembolie-Risiko als relativ gering eingestuft wird
    • Alter >80 Jahre
    • Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von P-Glykoproteinhemmern
Laborkontrollen

Weitere Indikationseinschränkungen

DOAK sind in einer Vielzahl denkbarer Indikationen für eine Antikoagulation noch nicht ausreichend untersucht und daher nicht zugelassen.

Insbesondere bei Patienten mit guter Einstellung unter Vitamin-K-Antagonisten ist ein Wechsel auf die neuen Wirkprinzipien nicht unbedingt notwendig!

Antikoagulation bei HIT Typ II

Möglichkeiten der therapeutischen Antikoagulation bei nachgewiesener Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II

Wirkstoffe Therapieeinleitung Fortführung der Therapie
Argatroban (z.B. Argatra®--------)
  • 2μg pro kg Körpergewicht pro Minute intravenös als Perfusor
  • Dosisreduktion bei Leberinsuffizienz und kritisch Kranken
    • 0,5μg pro kg Körpergewicht pro Minute
  • Anpassung der Dosierung nach PTT
    • Ziel 1,5–3,5-fache PTT (60–100 Sekunden)
  • Maximale Therapiedauer: 14 Tage (keine klinische Erfahrung längerer Anwendungen)
Danaparoid (z.B. Orgaran®--------)
  • 2250 Anti-Xa-Einheiten i.v. als Bolus (in einer Injektionslösung sind 750 Anti-Xa-Einheiten → 3 Injektionslösungen)
  • Nach der Initialbolus und vor der Erhaltungsdosis werden zunächst 400 Einheiten in 4 Stunden, dann 300 Einheiten in 3 Stunden, in der Folge die Erhaltungsdosis gegeben
  • Erhaltungsdosis 150–200 Anti-Xa-Einheiten/h i.v. über 5–7 Tage
    • Steuerung nach Anti-Xa-Zielwerten: 0,5–0,8 Anti-Xa IE/mL
  • Im Verlauf Umstellung auf subkutane Anwendung möglich
    • 1250 Anti-Xa-Einheiten 1-0-1, ggf. auch 1-1-1
      • Anti-Xa-Ziel 0,5–0,8 IU/mL
    • Reduktion auf 750 Anti-Xa-Einheiten 1-0-1 sobald eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten als Anschlusstherapie begonnen wird
  • Maximale Therapiedauer: 14 Tage, es sei denn, es gibt langfristig keine therapeutische Alternative
Alternative (off label use)
Fondaparinux z.B. (Arixtra®--------)
Bivalirudin (z.B. Angiox®-------)

Antikoagulation während der Schwangerschaft

Problemdefinitionen

  • Schwangerschaft als zusätzlicher thrombophiler Risikofaktor
  • Teratogenität, Kontraindikationen und mangelnde Daten zur Anwendung der Antikoagulantien in der Schwangerschaft
    • Fehlende Zulassung: Aufklärung, genaue Dokumentation und Besprechung der Problematik mit der schwangeren Patientin sind unerlässlich
    • Fehlende Ideallösungen: In bestimmten Indikationen bestehen keine risikoarmen Lösungen, nur Kompromisse sind praktikabel
    • Absolut kontraindizierte Antikoagulantien in der Schwangerschaft: Direkte orale Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
  • Risiken für Mutter und Ungeborenes sind zu berücksichtigen
  • Peripartales Blutungsrisiko unter Antikoagulation

Phlebothrombose und Lungenembolie

  • Therapie der ersten Wahl
    • Niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosierung ist die 1. Wahl
      • Therapiedauer: Mindestens 3 Monate, danach in ggf. reduzierter Dosierung bis mindestens 6 Wochen nach der Geburt (Pausierung während der Geburt, s.u.)
  • Rezidivprophylaxe
    • I.d.R. ist die Anwendung prophylaktischer Dosierungen von NMH ausreichend
  • Alternative Fondaparinux: Bei Kontraindikationen für Heparine (z.B. HIT II in der Anamnese) ist die Anwendung von Fondaparinux in therapeutischer Dosierung möglich
  • Relativ kontraindiziert:
    • Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar): Eigentlich kontraindiziert! Sind nur nach strenger Risikoaufklärung und wenn andere Therapien nicht in Frage kommen einsetzbar

Vorhofflimmern mit Risikofaktoren

Mechanischer Herzklappenersatz

  • Schwierige Entscheidungsgrundlagen
  • Therapeutische Möglichkeiten
  • IMMER verschärftes Monitoring der Antikoagulation notwendig
    • Wöchentliche Laborkontrollen
      • Bei VKA Ziel-INR entsprechend den Vorgaben der Klappenprothese im unteren Zielbereich
      • Bei NMH Ziel-Anti-Xa zwischen 0,8–1,2 IU/mL

Antikoagulation und Geburt

Gegenüberstellung gebräuchlicher Antikoagulantien

Applikationsformen

HWZ Einschränkung bei Niereninsuffizienz

Monitoring

Antidot Vorteile/Nachteile

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

  • Subkutan: Zur Prophylaxe
  • Intravenös mit Perfusor: Zur Therapie
  • Ca. 2 h
  • Keine Einschränkung

  • Immer Monitoring durch PTT notwendig
  • Schneller Wirkungseintritt (in Notfallsituationen einsetzbar), gute Steuerbarkeit
  • HIT als NW
  • Siehe auch Vor- & Nachteile von UFH und NMH

Niedermolekulare Heparine (NMH)

  • Ca. 3–4 h
  • Kontraindiziert bei GFR <30 mL/min
  • Kein Monitoring notwendig
  • Keine vollständige Antagonisierung möglich
  • Seltener Nebenwirkungen als UFH (z.B. HIT)
  • Kritische Kumulation bei Niereninsuffizienz möglich
  • Siehe auch Vor- & Nachteile von UFH und NMH

Vitamin-K-Antagonisten

Phenprocoumon (z.B. Marcumar®---------)
  • Nur oral
  • Ca. 6,5 Tage
  • Keine Einschränkung
  • Immer Monitoring durch INR notwendig
  • Größte Langzeiterfahrungen vorteilhaft
  • Monitoring kann auch vorteilhaft sein
Warfarin (z.B. Coumadin®---------)
  • Ca. 30–45 h

Direkte orale Antikoagulantien

Rivaroxaban (z.B. Xarelto®--------)

  • Nur oral
  • Ca. 5–9 h
  • Kontraindiziert bei GFR <15 mL/min
  • Kein Monitoring notwendig
  • Spezifische Antagonisierung mit Andexanet alfa (bisher nur in den USA zugelassen)
  • Unspezifisch durch Gabe von PPSB antagonisierbar
  • Kritische Kumulation bei Niereninsuffizienz möglich
  • Keine Langzeiterfahrung
  • Aufgrund der kurzen HWZ kann sich ein Vergessen der Medikation schnell negativ auswirken
Apixaban (z.B. Eliquis®--------)
  • Im Mittel ca. 13 h
  • Kontraindiziert bei GFR <15 mL/min
Dabigatran (z.B. Pradaxa®--------)
  • Ca. 13–18 h
  • Kontraindiziert bei GFR <30 mL/min

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