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Thalassämie

Abstract

Thalassämien bezeichnen eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, die sich durch eine reduzierte oder fehlende Synthese bestimmter Globinketten definieren. Je nach betroffenen Globin-Genen werden insb. α- und β-Thalassämien unterschieden. Je nach Genotyp variiert die Klinik zwischen asymptomatischen, schwerwiegenden und auch letalen Verläufen. Leitsymptom ist die mikrozytäre hypochrome Anämie. Durch eine gesteigerte Erythropoese kommt es unbehandelt zu einer extramedullären Blutbildung, einer Hepatosplenomegalie und Wachstumsstörungen.

Bei den α-Thalassämien werden die Minorform (kaum Symptome), die HbH-Krankheit (milde bis moderate Symptome) und das Hb-Barts-Hydrops-fetalis-Syndrom (schwere Symptomatik, i.d.R. perinatales Versterben) unterschieden. Je nach klinischem Bild erfolgt die Therapie wie bei den β-Thalassämien.

Bei den β-Thalassämien wird die Minorform (kaum Symptome) von der homozygoten Majorform unterschieden. Letztere zeigt sich unbehandelt bereits im Kindesalter mit schweren Verläufen. Die Therapie erfolgt symptomatisch durch Transfusionen, wobei durch die Gabe von Eisenchelatbildnern (z.B. Deferoxamin) versucht wird, die lebenslimitierenden Folgekomplikationen der sekundären Eisenüberladung abzuschwächen. Eine kausale Therapie ist durch eine Stammzelltransplantation oder experimentell durch eine Gentherapie möglich.

Definition

Wichtigste Formen

Weitere Thalassämie-Formen

Bei Thalassämien liegt eine quantitative Störung der Globinketten-Synthese vor, während bei Hämoglobinopathien pathologisch veränderte Globinketten produziert werden!

Epidemiologie

  • Global [1][2]
    • Schätzungen für den Bevölkerungsanteil von Trägern einer Thalassämie-Genvariante reichen von ca. 5% bis ca. 25%
    • Ca. 60.000 schwer betroffene Neugeborene pro Jahr weltweit
  • Deutschland [3]
    • Ca. 300.000 Träger einer der Thalassämie-Genvarianten
    • Betroffen sind hauptsächlich Menschen mit Abstammung aus Ländern mit hoher Thalassämie-Prävalenz
  • Geographische Verbreitung [4][5]
    • Endemisch in den Malaria-Gebieten Südostasiens, Indiens, des Mittleren Ostens und Afrikas
    • β-Thalassämie: Zusätzlich auch gehäuft im Mittelmeerraum
    • Zunehmende Verbreitung auch in nicht-endemischen Regionen (durch globale Migrationsbewegungen) [4]

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Allgemein

α-Thalassämien [5][4]

Die α-Ketten werden durch zwei Genloci codiert, sodass insg. vier Globin-Gene vorliegen. Der Ausprägungsgrad der α-Thalassämie reicht je nach Anzahl der betroffenen Gene von leicht (eine Kopie betroffen) bis sehr schwer (alle vier Kopien betroffen).

β-Thalassämien [5]

Die β-Ketten des Hämoglobins werden durch einen Genlocus codiert, sodass insg. 2 Globin-Gene vorliegen.

Klassifikation

Neben der Unterteilung der Thalassämie-Formen in Minor-, Intermedia- oder Majorform (siehe: Thalassämie - Ätiologie) erfolgt oft eine therapiezentrierte Unterteilung:

Pathophysiologie

Physiologische Grundlagen

Pathologische Vorgänge bei Thalassämien

Veränderte Anteile der Hämoglobintypen [2]

Durch Mutationen der Globin-codierenden Gene kommt es zu einer unzureichenden oder fehlerhaften Bildung einer Globin-Fraktion. Kompensatorisch wird die Bildung der übrigen Globine gesteigert und es resultieren veränderte Anteile der Hämoglobintypen.

Beim Erwachsenen liegt normalerweise hauptsächlich HbA12β2) vor. Bei der Thalassämie ändern sich die Anteile der Hämoglobintypen!

Entstehung einer mikrozytären Anämie [2]

Die übermäßig gebildeten Globinketten präzipitieren in der Zellmembran der Erythrozyten (bzw. ihrer Vorläuferzellen) und verändern deren Haltbarkeit.

Pathophysiologische Reaktionen auf die Anämie

Symptome/Klinik

Allgemein

Klinik der α-Thalassämien [4][9][2][10]

Klinik der β-Thalassämien [2]

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung [5]

  • Anamnese: Fokus auf
    • Familienanamnese: Bekannte Fälle von Thalassämie-Erkrankung oder -Trägerstatus?
    • Abstammung aus Land mit hoher Thalassämie-Prävalenz?
    • Hinweise auf Thalassämie-Symptomatik
      • Vorbekannte mikrozytäre Anämie?
      • Anamnestische Hinweise einer Anämie?
      • Geschichte von Wachstums- und/oder Entwicklungsverzögerung?
  • Körperliche Untersuchung: Fokus auf
    • Symptome einer Anämie
    • Folgeerscheinungen
      • Wachstums- und Entwicklungsstörungen
      • Hepatosplenomegalie
      • Knochendeformierungen
    • Siehe auch: Klinik der Thalassämien

Labordiagnostik

Hämatologische Basisdiagnostik [5][8][12][10][13]

Hämoglobinanalyse [16][10][17][13]

  • Ziel: Qualitative und quantitative Bestimmung der Hämoglobin-Zusammensetzung
  • Limitationen: Minima- und Minorformen der α-Thalassämien sind durch Hämoglobinanalysen nicht sicher diagnostizierbar → DNA-Analyse zur Diagnosesicherung!
  • Methoden: Kombination verschiedener Analyseverfahren, insb. High Performance Liquid Chromatography und Hb-Elektrophorese
Physiologisch Pathologische Veränderungen
Hämoglobin Erwachsene Säuglinge

β-Thalassaemia major

HbH-Krankheit (α-Thalassaemia intermedia)

Hb-Barts-Hydrops-fetalis (α-Thalassaemia major)
HbA12β2) >95% ∼20% 0% ↓↓ ↓↓
HbA2 (α2δ2) ∼2,5% <0,5% normal bis ↓↓ 0%
HbF (α2γ2) <0,5% ∼80% ↑↑↑ - -
Pathologische Hämoglobine: HbH (β4) und Hb Barts (γ4) 0% 0% 0%

β4↑↑↑

γ4 bei Neugeborenen

β4

γ4↑↑↑

DNA-Analyse [10][17][13]

Weitere

  • Monitoring von Organschäden, u.a.
    • Leber
      • Bestimmung der Eisenkonzentration mittels MRT , Leberbiopsie oder Leber-Suszeptometrie (SQUID-Biomagnetometer)
      • Bestimmung von Leberfunktionsparametern
    • Herz
    • Siehe hierzu auch: Aufnahmestatus und Verlaufsdiagnostik bei β-Thalassämie major und intermedia
  • Bildgebung
    • Stellenwert: Kein routinemäßiger Bestandteil der Diagnostik, aber ggf. auffällige Zufallsbefunde
    • Röntgen-Diagnostik: Erythropoetische Hyperplasie mit Erweiterung der Markräume
      • Im Schädel/Gesicht charakteristisches Bild des sog. Bürstenschädels
  • Ggf. genetische Beratung und Pränataldiagnostik

Aufnahmestatus und Verlaufsdiagnostik bei β-Thalassaemia major und intermedia [18][5]

Die folgenden Empfehlungen sind insb. für β-Thalassaemia major und intermedia formuliert. Seltene Fälle von überlebenden Patienten mit Hb-Barts-Hydrops-fetalis oder mit schwerer HbH-Krankheit, die eine regelmäßige Transfusions- und Chelattherapie erhalten, bedürfen aber einem ebenso engmaschigen Monitoring.

Nach Diagnosestellung sind eine Reihe regelmäßiger Untersuchungen angezeigt. Die Untersuchungen sollten gemeinsam mit der individuellen Therapieplanung in einem Thalassämie-Expertenzentrum erfolgen.

  • Ziele
    • Erheben des Ausgangsstatus bei Diagnosestellung
    • Früherkennung von im Verlauf auftretenden Komplikationen
    • Identifikation des richtigen Zeitpunktes zum Start einer Transfusionstherapie
    • Kontrolle des Therapieerfolgs und Monitoring von Nebenwirkungen
Empfohlene Untersuchung
Labor

Kindliche Entwicklung

Bildgebung

Chelatbildnertoxizität

  • Siehe: Monitoring von Chelatbildnertoxizität

Differentialdiagnosen

Die Differentialdiagnostik der Thalassämie umfasst andere Ursachen einer hypochromen mikrozytären Anämie, insb.

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Bei den minor- und minima-Formen ist i.d.R. keine Therapie nötig. Bei den übrigen Formen sind je nach klinischer Situation regelmäßige Erythrozyten-Transfusionen und ggf. der Einsatz von Eisenchelatbildnern indiziert.

Therapie der α-Thalassämien [5][18][8]

Therapie der β-Thalassaemia intermedia [5][18][17][8]

Bei gutem klinischem Zustand ist zunächst meist keine spezifische Therapie notwendig. Wichtig ist, eine Verschlechterung der Situation durch engmaschige Kontrollen früh zu erkennen, um Therapiemaßnahmen einzuleiten und Entwicklungsverzögerungen oder andere Komplikationen zu verhindern. Siehe zu Monitoring-Untersuchungen: Aufnahmestatus und Verlaufsdiagnostik bei β-Thalassaemia major und intermedia

  • Transfusionstherapie: Initial i.d.R. nicht notwendig, ggf. bei Verschlechterung im Krankheitsverlauf
    • Indikation: Relevante klinische Symptome, insb.
      • Wachstums- oder Entwicklungsverzögerungen
      • Extramedulläre Blutbildung
      • Endokrine Störungen
      • Kardiale Komplikationen
      • Thromboembolien [19]
      • Symptomatische Anämie
      • Psychologische Faktoren
  • Chelattherapie
    • Indikation: Selten notwendig, nur bei Eisenüberladung (gemessen an Lebereisenkonzentration, nicht über das Serumferritin!)
    • Substanzauswahl: Deferoxamin Mittel 1. Wahl, alternativ Deferasirox
    • Therapie-Monitoring: Über Lebereisengehalt

Therapie der β-Thalassaemia major

Symptomatische Therapieoptionen [5][17][8][2][7]

Die symptomatische Behandlung der Thalassaemia major beinhaltet eine regelmäßige Erythrozyten-Transfusionstherapie in Kombination mit einer Chelattherapie zur Verhinderung einer Eisenüberladung des Organismus.

Transfusion von Erythrozytenkonzentraten

Chelattherapie bei Thalassämie [18]

  • Therapiebeginn: Serumferritin-Konzentrationen >1000 μg/L und/oder erhöhter Eisengehalt der Leber
  • Ziel: Vermeidung und Therapie einer sekundären Eisenüberladung
  • Anwendung: Gabe von Eisenchelatbildnern als Einzel- oder Kombinationstherapie, bspw.
    • Deferasirox (DSX oder DFX)
      • Orale Gabe möglich
      • Zulassung ab 6 Jahren, bei Kontraindikationen gegen Deferoxamin auch ab 2 Jahren
      • Nebenwirkungen (Auszug): Gastrointestinale Beschwerden, Exantheme, seltene Fälle von Nierenversagen, Transaminasenerhöhung, Linsentrübung, Hörstörungen, Blutbildveränderungen
    • Deferoxamin (DFO)
      • Mittel 1. Wahl für Kinder <6 Jahren
      • Parenterale Gabe notwendig
      • Nebenwirkungen (Auszug): Lokalreaktion der Injektionsstelle, Agranulozytose, gastrointestinale Beschwerden, Myalgien und Arthralgien, Innenohrschwerhörigkeit und Tinnitus, selten Visusverlust, Leber- und Nierenfunktionsstörungen
    • Deferipron (DFP)
      • Als Monotherapeutikum nur Mittel der 2. Wahl bei Kontraindikation für Deferasirox und Deferoxamin, sonst Gabe in Kombitherapie
      • Nebenwirkungen (Auszug): Gastrointestinale Beschwerden, Arthralgien, Transaminasenerhöhung, Agranulozytose
  • Monitoring der Chelatbildnertoxizität: Durchführung regelmäßiger Kontrolluntersuchungen zur Früherkennung schwerer Nebenwirkungen

Die Verfügbarkeit oraler Chelatbildnern, die steigende Sicherheit von Blutprodukten sowie ein enges Monitoring von Therapienebenwirkungen und krankheitsbedingten Folgekomplikationen hat in den letzten Jahren wesentlich zur Verbesserung von Morbidität, Mortalität und Lebensqualität von Thalassämiepatienten beigetragen! [20][17]

Lebensstil- und Ernährungsempfehlungen [17]

  • Ernährung: Ausgewogene Ernährung ohne spezielle Restriktionen empfohlen
    • Meiden von Nahrungsmitteln mit extrem hohem Eisengehalt (aber keine speziell eisenarme Diät empfohlen)
    • Ausreichende Calciumaufnahme (aber keine regelhafte Calcium-Supplementation empfohlen)
  • Lebensstil
    • Alkoholabstinenz
    • Körperliche Aktivität

Kurative Therapieoptionen [5][17][7]

Allogene Stammzelltransplantation [21][22]

  • Stellenwert: Therapie der Wahl bei vorhandenem HLA-identischem Spender (i.d.R. Geschwisterkind), limitiert durch begrenzte Verfügbarkeit passender Spender
  • Limitationen
    • Begrenzte Verfügbarkeit passender Spender
    • Fehlende medizinische Infrastruktur oder Kostendeckung (insb. in Ländern des globalen Südens)
    • Transplantationsrisiken, u.a. GvHD und reduzierte Fertilität durch Chemotoxizität der myeloablativen Therapie
    • Bereits eingetretene Organkomplikationen sind meist nicht oder nur begrenzt reversibel
  • Zeitpunkt: Möglichst ≤14. Lebensjahr und vor dem Auftreten von Komplikationen
  • Prognose: Abhängig insb. von präoperativem Zustand des Patienten sowie Expertise des Transplantationszentrums
    • ∼90% krankheitsfreies Überleben bei Transplantation im Kindesalter und mit Geschwister-Spender
    • Niedriger bei Erwachsenen oder nicht-geschwisterlichem Spender

Gentherapie bei Thalassämien (Zynteglo) [23][24][25][26]

Zur kurativen Therapie werden die Stammzellen des Patienten durch gesunde Stammzellen ersetzt. Das Genom der übrigen Körperzellen bleibt aber unverändert. Somit sind auch geheilte Patienten weiter Mutationsträger und können die Erkrankung an ihre Kinder weitergeben! [26]

Komplikationen

Insb. bei der β-Thalassaemia major, teilweise aber auch bei heterozygoten Formen mit moderater Klinik kommt es im Verlauf der Erkrankung durch die Eisenüberladung zu Organschäden an Herz und endokrinen Organen. Zum Monitoring typischer Komplikationen siehe auch: Verlaufsdiagnostik bei β-Thalassaemia major und intermedia

Transfusionsassoziierte Komplikationen

Chelatbildnertoxizität

In Abhängigkeit des verwendeten Wirkstoffs birgt die Chelattherapie das Risiko unterschiedlicher schwerer Nebenwirkungen. Daher sind zur Früherkennung je nach Substanz bestimmte Monitoring-Untersuchungen empfohlen. Siehe hierzu: Monitoring der Chelatbildnertoxizität

Osteopenie-Osteoporose-Syndrom [5]

  • Ätiologie: Multifaktoriell, insb.
    • Durch unzureichende Transfusionstherapie angeheizte Erythropoese mit Ausdehnung des blutbildenden Knochenmarks
    • Schädigung von Osteoblasten durch Eisen bei unzureichender Chelattherapie
    • Hormonell bedingt durch Hypogonadismus und Hypoparathyreoidismus
  • Therapie
    • Körperliche Aktivität und Nikotinkarenz
    • Optimierung von Transfusions- und Chelattherapie
    • Behandlung von Hormonmangelzuständen
    • Gabe von Bisphosphonaten
    • Substitution von Calcium und Vitamin D

Splenomegalie, ggf. mit Hypersplenie-Syndrom

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

  • Abhängig von vorliegender Form sowie von der Verfügbarkeit einer optimalen medizinischen Betreuung, d.h. insb. auch von der nationalen Gesundheitsversorgung
  • α-Thalassämie [10]
  • β-Thalassämie [17]
    • Minorformen: I.d.R. normale Lebenserwartung
    • β-Thalassaemia intermedia und major: Je nach Phänotyp, unter optimaler Therapie kann auch bei der Majorform eine normale Entwicklung inkl. der Möglichkeit zur Elternschaft und eine fast normale Lebenserwartung erreicht werden

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2020

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2020, DIMDI.