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S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom Teil 2/3

Letzte Aktualisierung: 16.6.2020

S3-Leitlinie KRK Empfehlungsübersichtentoggle arrow icon

Definition Interdisziplinäre Tumorkonferenz

OL-KRK-Empfehlung 7.1 (konsensbasiert, 2013): Alle Patienten mit KRK sollen nach Abschluss der Primärtherapie (z.B. Operation, Chemotherapie) in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Bereits prätherapeutisch sollen Patienten in folgenden Konstellationen vorgestellt werden:
- jedes Rektumkarzinom
- jedes Kolonkarzinom im Stadium IV
- metachrone Fernmetastasen
- Lokalrezidive
- vor jeder lokal ablativen Maßnahme, z.B. RFA/LITT/SIRT
EK, Konsens

Präoperative Ausbreitungsdiagnostik

Endoskopische Diagnostik

OL-KRK-Empfehlung 7.2 (evidenzbasiert, 2008): Folgende Untersuchungen sollten obligater Bestandteil der präoperativen Ausbreitungsdiagnostik beim kolorektalen Karzinom sein:
- digital-rektale Untersuchung
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 5, starker Konsens, Evidenzgrundlage: [1][2][3]
- komplette Koloskopie mit Biopsie
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 4, starker Konsens, Evidenzgrundlage: [1][2][3]
- im Falle einer nicht passierbaren Stenose Koloskopie 3–6 Monate postoperativ
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3b, starker Konsens, Evidenzgrundlage: [1][2][3]

OL-KRK-Empfehlung 7.3 (evidenzbasiert, 2008): Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Tumors kann präoperativ zusätzlich eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen. Postoperativ soll eine komplette Koloskopie erfolgen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Starker Konsens, Quellen: [4]

OL-KRK-Empfehlung 7.4 (evidenzbasiert, 2008): Bei inkompletter Koloskopie infolge anderer Ursachen (z.B. Adhäsionen) sollte eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Starker Konsens, Quellen: [4]

Bildgebende Verfahren

OL-KRK-Empfehlung 7.5 (konsensbasiert, 2013): Als Basisuntersuchungen des präoperativen Stagings des Kolorektalen Karzinoms sollen die Ultraschalluntersuchung des Abdomens und die konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in 2 Ebenen erfolgen. Im Falle eines unklaren Befundes oder des Verdachts auf Fernmetastasen oder Infiltration von Nachbarorganen oder umgebende Strukturen soll ein Mehrzeilen-CT des Abdomens und Beckens bzw. im Falle des Verdachts auf Lungenmetastasen ein CT des Thorax durchgeführt werden.
EK, Konsens

OL-KRK-Statement 7.6 (konsensbasiert, 2013): Mit einem präoperativen Staging-CT kann unterschieden werden zwischen Tumoren, die auf die Darmwand beschränkt sind und denen, die sie überschreiten. Die Identifikation des Nodalstatus gelingt jedoch signifikant schlechter. Die besten Ergebnisse bietet das Mehrzeilen-CT (MSCT).
EK, Konsens

OL-KRK-Statement 7.7 (evidenzbasiert, 2013): Die PET/PET-CT hat keinen Stellenwert in der Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms.
Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]

OL-KRK-Empfehlung 7.8 (evidenzbasiert, 2013): Eine PET-CT kann bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms mit dem Ziel der Vermeidung einer unnötigen Laparotomie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsens, De Novo: [21][22]

OL-KRK-Empfehlung 7.9 (evidenzbasiert, 2013): Eine PET-CT soll nicht innerhalb von 4 Wochen nach Gabe einer systemischen Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt werden, da die Sensitivität deutlich reduziert ist.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [23][24][25]

Tumormarker

OL-KRK-Empfehlung 7.10 (konsensbasiert, 2013):Der CEA-Wert sollte präoperativ bestimmt werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.11 (konsensbasiert, 2013): CA 19-9 erhöht die Aussagefähigkeit bezüglich des Vorliegens eines Rezidivs im Vergleich zu einer alleinigen CEA-Wert-Bestimmung nicht.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.12 (konsensbasiert, 2013): Die Bedeutung von CA 125 zur Diagnose von Ovarialmetastasen und als Verlaufsparameter zur weiteren Behandlung einer nachgewiesenen Peritonealkarzinose ist derzeit unklar.
EK, Starker Konsens

Spezielle Diagnostik beim Rektumkarzinom

OL-KRK-Empfehlung 7.13 (konsensbasiert, 2013): Beim Rektumkarzinom sollte die starre Rektoskopie mit Höhenangabe des Tumorunterrandes obligater Bestandteil der präoperativen Diagnostik sein.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.14 (evidenzbasiert, 2013): Zum lokalen Staging eines Rektumkarzinoms sollte vorzugsweise eine MRT, im Falle eines mutmaßlichen T1-Karzinoms eine Endosonographie, durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [26][27][28][29][30][31][32][33][34]

OL-KRK-Statement 7.15 (evidenzbasiert, 2013): Für T1-Karzinome ist die CT nicht geeignet.
Oxford Level of Evidence 3, Starker Konsens, De Novo: [26][27][28][29][30][31][32][33][34]

OL-KRK-Statement 7.16 (evidenzbasiert, 2013): Die Wertigkeit aller bildgebenden Verfahren zur Beurteilung des Lymphknotenstatus ist mit erheblicher diagnostischer Unsicherheit behaftet.
Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [28][29]

OL-KRK-Empfehlung 7.17 (konsensbasiert, 2013): Die Befundbeschreibung soll eine Aussage über den Abstand zur mesorektalen Faszie beinhalten.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.18 (2008): Folgende Untersuchungen können im Einzelfall nützlich sein:
- Sphinktermanometrie
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, starker Konsens
- Gynäkologische Untersuchung
EK, starker Konsens
- Zystoskopie
EK, starker Konsens

Chirurgische Therapie mit kurativem Ziel

Intraoperatives Staging

OL-KRK-Empfehlung 7.19 (konsensbasiert, 2013): Eine intraoperative Inspektion und, bei offener Operation, die Palpation der Leber sollte in jedem Fall, d.h. auch bei unauffälligem präoperativen Staging, erfolgen. Bei suffizienter präoperativer Diagnostik rechtfertigt der diagnostische Zugewinn nicht den Aufwand einer intraoperativen Sonographie zur Suche nach weiteren Metastasen.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.20 (konsensbasiert, 2013): Sofern durch die Bildgebung keine eindeutige diagnostische Zuordnung von unklaren Leberläsionen getroffen werden kann, sollte eine histologische Sicherung erfolgen.
EK, Konsens

OL-KRK-Statement 7.21 (konsensbasiert, 2013): Die Sentinel-Node-Biopsie (Wächterlymphknoten-Exzision) hat keinen Stellenwert beim kolorektalen Karzinom.
EK, Konsens

Radikalchirurgische Therapie des Kolonkarzinoms

OL-KRK-Empfehlung 7.22 (konsensbasiert, 2013): Die chirurgische Therapie des Kolonkarzinoms sollte die komplette mesokolische Exzision beinhalten.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.23 (evidenzbasiert, 2013): Eine RFA kann durchgeführt werden, wenn nicht-resektable Lebermetastasen vorliegen oder der Allgemeinzustand des Patienten eine Resektion nicht zulässt, insbesondere nach vorangegangener Leberresektion.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3a, Starker Konsens, De Novo: [35][36][37]

OL-KRK-Empfehlung 7.24 (evidenzbasiert, 2013): Eine SIRT zur Behandlung von disseminierten Lebermetastasen bei KRK sollte nur bei Patienten, für die keine andere Therapieoption infrage kommt, und dann nur innerhalb klinischer Studien durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2a, Konsens, De Novo: [38][39]

OL-KRK-Empfehlung 7.25 (evidenzbasiert, 2013): Eine LITT zur Behandlung von Lebermetastasen bei KRK sollte nur innerhalb klinischer Studien durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Starker Konsens, De Novo: [40][41]

OL-KRK-Empfehlung 7.26 (evidenzbasiert, 2013): Die systematische Dissektion der lateralen Lymphknoten entlang der Art. iliaca interna und ihrer Äste soll ohne begründeten Metastasenverdacht nicht durchgeführt werden. Sie erhöht die perioperative Morbidität, ohne dass onkologische Vorteile belegt sind.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, De Novo: [42][43][44][45]

OL-KRK-Empfehlung 7.27 (evidenzbasiert, 2013): Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels erfolgt die Durchtrennung des Rektums mit partieller Mesorektumexzision 5 cm distal des makroskopischen Tumorrands, gemessen in vivo. Das Mesorektum sollte horizontal ohne proximalwärtige Ausdünnung durchtrennt werden (kein Coning).
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, De Novo: [46][47][48][49][50][51]

OL-KRK-Empfehlung 7.28 (evidenzbasiert, 2008): Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt die totale Mesorektumexzision (TME) bis zum Beckenboden unter Schonung des Plexus hypogastricus superior, der Nn. hypogastrici und der Plexus hypogastrici inferiores.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [52][53][54]

OL-KRK-Empfehlung 7.29 (evidenzbasiert, 2008): Bei Low-Grade-Tumoren guter oder mäßiger Differenzierung des unteren Rektumdrittels ist ein Sicherheitsabstand von 1–2 cm in situ ausreichend. Bei High-Grade-Tumoren (G3/4) ist ein größerer Sicherheitsabstand anzustreben.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, Quellen: [55][56][57][58][59]

OL-KRK-Empfehlung 7.30 (evidenzbasiert, 2013): Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie kann zur Abwendung einer ansonsten notwendigen Exstirpation auch ein aboraler Abstand von 0,5 cm akzeptiert werden. Die Tumorfreiheit des aboralen Resektionsrandes sollte durch intraoperativen Schnellschnitt gesichert werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsens, de Novo: [60][61]

OL-KRK-Empfehlung 7.31 (evidenzbasiert, 2013): Bei der Rekonstruktion nach tiefer anteriorer Resektion soll wegen der besseren funktionellen Ergebnisse in der Regel (wenn anatomisch machbar) keine gerade koloanale Anastomose angelegt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, de Novo: [62]

OL-KRK-Statement 7.32 (evidenzbasiert, 2013): Von den verschiedenen Rekonstruktions-Formen sind die Vorteile im funktionellen Ergebnis des Kolon-J-Pouches am besten belegt.
Oxford Level of Evidence 1a, mehrheitliche Zustimmung, de Novo: [62][63]

OL-KRK-Statement 7.33 (evidenzbasiert, 2013): Unter funktionellen Gesichtspunkten ist die transverse Koloplastie dem Kolon-J-Pouch unterlegen.
Oxford Level of Evidence 1b, mehrheitliche Zustimmung, de Novo: [63][64]

OL-KRK-Statement 7.34 (evidenzbasiert, 2013): Möglicherweise ist die Seit-zu-End-Anastomose dem Kolon-J-Pouch ebenbürtig.
Oxford Level of Evidence 2a, Starker Konsens, de Novo: [65]

OL-KRK-Empfehlug 7.35 (konsensbasiert, 2013): Durch die neoadjuvante Radiochemotherapie und entsprechende Remission kann u. U. trotz eines primär nicht für möglich gehaltenen Sphinktererhaltes eine schließmuskelerhaltende Rektumresektion möglich werden. Deshalb sollte diesbezüglich frühestens 6 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie eine Reevaluation stattfinden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.36 (konsensbasiert, 2013): In den seltenen Fällen, in denen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie klinisch, endoskopisch und durch bildgebende Verfahren (Endosonographie und MRT, alternativ evtl. auch CT) kein Tumor mehr nachweisbar ist, kann auf jegliche Operation verzichtet werden. Voraussetzung ist die gründliche Aufklärung über die noch unzureichende Validierung dieses Vorgehens und die Bereitschaft des Patienten, sich einer sehr engmaschigen mindestens 5-jährigen Nachsorge zu unterziehen.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.37 (evidenzbasiert, 2013): Bei tiefliegenden Tumoren mit Infiltration des Analkanals/der Sphinkteren, die nicht-sphinktererhaltend operiert werden können, sollte die abdomino-perineale Exstirpation im Sinne einer „zylindrischen“ Resektion unter Mitresektion des Levator ani erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsens, de Novo: [66][67][68]

OL-KRK-Empfehlung 7.38 (evidenzbasiert, 2013): Nach neoadjuvanter Radio-(Chemo‑)Therapie und/oder bei großen perinealen Defekten können die Wundheilungsstörungen perineal durch primäre plastische Deckung mit einem myokutanen Lappen reduziert werden.
Empfehlungsgrad O, Oxford Level of Evidence 3b, Konsens, de Novo: [69]

Stoma-Anlage

OL-KRK-Empfehlung/Statement 7.39 (konsensbasiert, 2013): Bei der radikalen Operation des Rektumkarzinoms mit TME und tiefer Anastomose soll ein temporäres Deviations-Stoma vorgeschaltet werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.40 (konsensbasiert, 2013): Als Deviationsstoma sind Kolostoma und Ileostoma gleichwertig.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.41 (konsensbasier, 2013): Die Stomaanlage soll möglichst frühzeitig vor der Operation mit dem Patienten besprochen und geplant werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.42 (konsensbasiert, 2013): Die Stomaposition soll präoperativ angezeichnet werden.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.43 (konsensbasiert, 2013): Die Ileostomie sollte prominent angelegt werden (>1 cm). Die Kolostomie sollte leicht erhaben angelegt werden.
EK, Starker Konsens

Lokale Operationsverfahren des Rektumkarzinoms

OL-KRK-Statement 7.44 (evidenzbasiert, 2008): Eine lokale chirurgische Tumorexzision beim Rektumkarzinom (Vollwandexzision) ist als alleinige therapeutische Maßnahme unter kurativer Zielsetzung onkologisch ausreichend bei pT1-Karzinomen mit einem Durchmesser bis zu 3 cm, guter oder mäßiger Differenzierung, ohne Lymphgefäßinvasion (Low-Risk-Histologie), sofern die Entfernung komplett erfolgt ist (R0).
Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [70][71][72][73]

OL-KRK-Empfehlung 7.45 (evidenzbasiert, 2008): Bei T1-High-Risk-Karzinomen (G3/4 u./o. Lymphgefäßinvasion) und bei T2-Karzinomen liegt das Auftreten von Lymphknotenmetastasen bei 10–20%, sodass die alleinige lokale Exzision nicht empfohlen werden kann. (siehe auch OL-KRK-Kapitel 6.4).
Empfehlungsgrad B,Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [74][75]

Laparoskopische Chirurgie

OL-KRK-Empfehlung 7.46 (evidenzbasiert, 2013): Die laparoskopische Resektion des Kolon- und Rektumkarzinoms kann bei entsprechender Expertise des Operateurs und geeigneter Selektion mit gleichen onkologischen Ergebnissen im Vergleich zur offenen OP-Technik durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, de Novo: [76][77][78][79][80]

OL-KRK-Empfehlung 7.47 (konsensbasiert, 2013): Die Qualität des Präparates soll durch den Pathologen dokumentiert werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.48 (konsensbasiert, 2013): Neuere Operationsverfahren (z.B. Robotik, NOTES) können wegen unzureichender Daten außerhalb von Studien nicht empfohlen werden.
EK, Starker Konsens

Sondersituationen

Chirurgische Therapie der Peritonealkarzinose

OL-KRK-Empfehlung 7.49 (evidenzbasiert, 2013): Bei Patienten mit einer isolierten und limitierten Peritonealkarzinose kann eine zytoreduktive Chirurgie gefolgt von einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) durchgeführt werden, wenn folgenden Voraussetzungen erfüllt sind: PCI (peritoneal cancer index) <20, keine extraabdominellen Metastasen, Möglichkeit der makroskopisch kompletten Entfernung oder Destruktion jeglicher Tumormanifestation, Therapie in einem spezialisierten Zentrum. Die Durchführung im Rahmen von Studien sollte bevorzugt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2a, starker Konsens, de Novo: [81][82][83][84]

Resektion von Lebermetastasen

OL-KRK-Statement 7.50 (konsensbasiert, 2013): Die simultane Resektion von Lebermetastasen beeinflusst wahrscheinlich das Langzeitüberleben im Vergleich zu einem zweizeitigen Vorgehen bei geeigneter Selektion der Patienten nicht.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.51 (konsensbasiert, 2013): Die simultane Lebermetastasenresektion kann bei entsprechender Komorbidität oder höherem Lebensalter (>70 Jahre) zu einer höheren postoperativen Letalität führen.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.52 (konsensbasiert, 2013): Bei multiplen synchronen Lebermetastasen sollte ein zweizeitiges und multimodales Vorgehen gewählt werden.
EK, Konsens

Ausgedehnte Fernmetastasierung und asymptomatischer Primärtumor

OL-KRK-Empfehlung 7.53 (evidenzbasiert, 2013): Bei Patienten im Stadium IV mit ausgedehnter Lebermetastasierung („Metastasenleber“) und asymptomatischem Primärtumor (keine Stenosesymptomatik, keine transfusionspflichtigen Blutungen) kann ohne Resektion des Primärtumors primär eine Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, starker Konsens, de Novo: [85][86]

Karzinome auf dem Boden eines hereditären kolorektalen Karzinoms ohne Polyposis (HNPCC)

OL-KRK-Empfehlung 7.54 (konsensbasiert, 2013): Eine prophylaktische Kolektomie bzw. Proktokolektomie bei HNPCC-Mutationsträgern soll nicht durchgeführt werden. Eine subtotale Kolektomie bei Karzinom sollte nicht generell durchgeführt, aber individuell mit dem Patienten besprochen werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.55 (evidenzbasiert, 2008): Die koloskopische Überwachung des Patienten nach onkologischer Resektion muss zusätzlich zur üblichen Nachsorge auch postoperativ nach dem gleichen Muster wie vor der Operation fortgesetzt werden. (siehe auch OL-KRK-Kapitel 5.2.2.1)
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2a, Starker Konsens, Quellen: [87][88][89][90][91][92]

Karzinome auf dem Boden einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)

OL-KRK-Empfehlung 7.56 (evidenzbasiert, 2008): Die Regeloperation bei FAP-Patienten ist die restaurative Proktokolektomie mit Dünndarm-Pouch und Lymphknotendissektion entsprechend der Lokalisation des Karzinoms mit den sich hieraus ergebenen Behandlungserfordernissen (z.B. radikuläre Gefäßdurchtrennung, totale mesorektale Exzision). In Abhängigkeit von einer eventuellen Sphincterinsuffizienz oder nicht-kurablen Tumorerkrankungen kann auch eine Prokto-Kolektomie oder eine limitierte Resektion durchgeführt werden. Bei einer attenuierten FAP mit diskretem Rektumbefall ist eine Ileorektostomie zu empfehlen. (siehe auch OL-KRK-Kapitel 5.2.2.2)
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [93]

Karzinome auf dem Boden einer Colitis ulcerosa

OL-KRK-Statement 7.57 (evidenzbasiert, 2008): Die Regeloperation stellt die restaurative Prokto-Kolektomie mit Dünndarm-Pouch dar, falls aus onkologischen und funktionellen Gründen sinnvoll.
Oxford Level of Evidence 3b, starker Konsens

Postoperative pathohistologische Diagnostik

OL-KRK-Empfehlung 7.58 (evidenzbasiert, 2008): Folgende Angaben durch den Pathologen sind erforderlich:
- Tumortyp nach WHO-Klassifikation
Oxford Level of Evidence 1c
- Tumorinvasionstiefe (pT-Klassifikation)
Oxford Level of Evidence 1c
- Status der regionären Lymphknoten (pN-Klassifikation)
Oxford Level of Evidence 1c
- Anzahl der untersuchten Lymphknoten
Oxford Level of Evidence 2a
- Mindestanzahl der zu untersuchenden Lymphknoten: 12
Oxford Level of Evidence 2a
- Grading
Oxford Level of Evidence 2a
- Abstand von den Resektionsrändern (beim Rektumkarzinom auch circumferentiell)
Oxford Level of Evidence 2a
- R-Klassifikation
Oxford Level of Evidence 1c
Empfehlungsgrad A, Quellen für alle Angaben: [94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108]

OL-KRK-Empfehlung 7.59 (konsensbasiert, 2008): Die Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität erfolgt fakultativ bei V.a. Vorliegen eines HNPCC.
EK

Karzinom-Graduierung in Abhängigkeit von MSI-H

OL-KRK-Empfehlung 7.60 (konsensbasiert, 2013): Schlecht differenzierte Adenokarzinome einschließlich muzinöser Adenokarzinome und undifferenzierte Karzinome sollen immunhistochemisch auf die Expression von hMLH1 und hMSH2 getestet und bei einem Ausfall von hMLH1 oder hMSH2 als niedriggradige (low grade) Karzinome graduiert werden.
EK, Konsens

Anzahl zu entfernender LK

OL-KRK-Statement 7.61 (konsensbasiert, 2013): 12 und mehr Lymphknoten sollen entfernt und untersucht werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.62 (konsensbasiert, 2013): Das Verhältnis von untersuchten zu befallenen Lymphknoten sollte angegeben werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.63 (konsensbasiert, 2013): Je größer die Zahl der entfernten und untersuchten Lymphknoten, desto besser ist die Prognose der Patienten mit KRK im UICC-Stadium II und III. Die Zahl der entfernten und untersuchten Lymphknoten kann als Surrogatmarker für Behandlungsqualität gelten. Die Größe des Lymphknotens korreliert nicht mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastase.
EK, Starker Konsens

Bedeutung des Tumorabstands zur Resektionsfläche des Mesokolons beim Kolonkarzinom

OL-KRK-Empfehlung 7.64 (konsensbasiert, 2013): Analog der Qualitätsbewertung von Resektaten beim Rektumkarzinom sollte auch beim Kolonkarzinom die Qualität des Resektates folgendermaßen kategorisiert werden:
- Grad 1 (gut): Mesokolische Schicht erhalten
- Grad 2 (moderat): Oberflächeneinrisse
- Grad 3 (schlecht): Einrisse reichen bis auf die Muscularis propria oder Tumor
Diese Bewertungen sind vom Pathologen vorzunehmen.
EK, Konsens

Bedeutung des Abstands vom zirkumferentiellen Resektionsrand (CRM-Klassifikation) beim Kolon- und Rektumkarzinom

OL-KRK-Empfehlung 7.65 (konsensbasiert, 2013): Der zirkumferentielle Sicherheitsabstand ist negativ, wenn er 1 mm oder mehr beträgt (R0 „wide“). Ein positiver zirkumferentieller Sicherheitsabstand liegt vor, wenn der zirkumferentielle Sicherheitsabstand weniger als 1 mm beträgt (R0 „close“) oder Tumorgewebe direkt an ihn heranreicht (R1). Der gemessene Abstand soll in Zahlen dokumentiert werden.
EK, Starker Konsens

Bedeutung der Angabe der Qualität des TME- Präparats

OL-KRK-Empfehlung 7.66 (konsensbasiert, 2013): Da die Qualität eines Operationsresektates unter Berücksichtigung der oben genannten Kategorien Rückschlüsse auf die Prognose bezüglich der Entwicklung eines Lokalrezidivs zulässt, soll diese obligat im pathohistologischen Befundbericht wie folgend beschrieben werden: Die Qualität des Präparates wird beurteilt an der Integrität der mesorektalen Faszie im Falle der Resektion mit 3 Kategorien:
- Grad1 (gut): Mesorektale Faszie erhalten
- Grad 2 (moderat): Intramesorektale Einrisse
- Grad 3 (schlecht): Erreichen der Muscularis propria oder Tumor
Im Falle einer Rektumexstirpation sind bei einer vollständigen Resektion der Levatormuskulatur Präparateinrisse und ein tumorpositiver zirkumferentieller Sicherheitsabstand seltener[109]. Im pathohistologischen Befundbericht ist deshalb die Beschreibung bezüglich der Radikalität im Bereich der Levatormuskulatur obligat. Hierzu sollen folgende Kategorien Verwendung finden:
- Grad 1 (gut): Levatormuskulatur mitreseziert, keine Eröffnung des Darmes oder des Tumors
- Grad 2 (moderat): Muscularis propria erhalten, keine Eröffnung des Darmes oder des Tumors
- Grad 3 (schlecht): Teile der Muscularis propria fehlen oder Eröffnung des Darmes oder des Tumors
Diese Bewertungen sind vom Pathologen vorzunehmen.
EK, Konsens

Psychoonkologische Aspekte

OL-KRK-Empfehlung 7.67 (evidenzbasiert, 2013) [110]: Psychoonkologische Behandlungsmaßnahmen sollten in das Gesamtkonzept der onkologischen Therapie integriert werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Quellen: [111][112][113][114][115][116][117][118][119][120][121][122][123][124][125][126][127][128][129][130][131][132][133][134][135][136][137][138]

OL-KRK-Empfehlung 7.68 (konsensbasiert, 2013) [110]: Alle Patienten sollten von ärztlicher Seite frühzeitig über Möglichkeiten psychoonkologischer Hilfestellungen informiert werden.
EK

Im Folgenden werden allgemeine Gesichtspunkte der Diagnose und Therapie, soweit sie Kolon- und Rektumkarzinome gemeinsam betreffen, für beide Entitäten zusammenfassend aufgezeigt; spezielle diagnostische und therapeutische Aspekte werden gesondert aufgeführt.

Die Therapie kolorektaler Karzinome sollte grundsätzlich auf der Basis einer histologischen Untersuchung geplant werden. Als Karzinome gelten Veränderungen, bei denen atypische epitheliale Formationen in der Submukosa infiltrieren (pT1 oder mehr). Nicht einbezogen sind sog. Mukosakarzinome oder sog. intraepitheliale Karzinome (pTis), bei denen keine Metastasierung erfolgt und die durch lokale Abtragungen im Gesunden ausreichend behandelt werden.

Die Grenze zwischen Kolon und Rektum wird unterschiedlich definiert. Die intraoperative Beurteilung anhand des Endes der Taeniae oder der peritonealen Umschlagsfalte ist individuell unterschiedlich und von Alter, Geschlecht und anderen Faktoren abhängig. Die präoperative Messung der Höhenangabe des Tumors mit dem flexiblen Endoskop ist unzuverlässig. Zuverlässiger sind die Höhenangaben mit dem starren Rektoskop. Die Anokutanlinie dient als distaler Messpunkt.

Nach dem internationalen Dokumentationssystem[139][140] gelten als Rektumkarzinome Tumoren, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist. Nach der UICC 2003 werden die Rektumkarzinome entsprechend ihrem Abstand von der Anokutanlinie in Karzinome des oberen Rektumdrittels (12–16 cm), des mittleren Rektumdrittels (6–<12 cm) und des unteren Rektumdrittels (<6 cm) unterteilt[141].

Demgegenüber gelten in den USA[142][143] als Kolonkarzinome Tumoren, die mehr als 12 cm und als Rektumkarzinome Tumoren, die 12 cm und weniger von der Linea anocutanea entfernt sind. Begründet wird dies mit der deutlich höheren Lokalrezidivrate bei Tumoren unterhalb von 12 cm[144].

OL-KRK-Empfehlung 7.1 (konsensbasiert, 2013): Alle Patienten mit KRK sollen nach Abschluss der Primärtherapie (z.B. Operation, Chemotherapie) in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Bereits prätherapeutisch sollen Patienten in folgenden Konstellationen vorgestellt werden:
- jedes Rektumkarzinom
- jedes Kolonkarzinom im Stadium IV
- metachrone Fernmetastasen
- Lokalrezidive
- vor jeder lokal ablativen Maßnahme, z.B. RFA/LITT/SIRT
EK, Konsens

Hintergrund

Um der Komplexität der Therapie des kolorektalen Karzinoms gerecht zu werden, ist eine Besprechung der Patienten in einer interdisziplinären Tumorkonferenz erforderlich. Mitglieder der Konferenz auf Facharztebene sollten u.a. sein: ein Gastroenterologe, ein Hämato-/Onkologe, ein Viszeralchirurg, ein Strahlentherapeut, ein Radiologe und ein Pathologe. Zur Beurteilung der primären oder sekundären Resektabilität von Lebermetastasen sollte ein erfahrener Leberchirurg hinzugezogen werden; ist dieser vor Ort nicht verfügbar, sollte eine externe konsiliarische Zweitmeinung eingeholt werden.

In bestimmten Fällen ist eine Vorstellung in der Tumorkonferenz vor Einleitung einer Therapie erforderlich. So ist z.B. bei Patienten mit Rektumkarzinom zu klären, ob eine neoadjuvante Therapie erfolgen sollte. Durch eine Vorstellung in der Tumorkonferenz und interdisziplinäre Festlegung des Therapiekonzepts konnte in einer Studie die Rate an befallenem zirkumferentiellen Rand im OP-Präparat deutlich gesenkt werden[145]. Liegen Fernmetastasen vor ist zu klären, ob ein rein palliatives Konzept einzuschlagen ist, oder ob durch eine primäre oder sekundäre Resektion von Metastasen (v.a. Lebermetastasen) eine Heilung möglich ist. Mit einer gehäuften Vorstellung von Patienten im Stadium UICC IV in der Tumorkonferenz nahm die Rate an Metastasenchirurgie zu[146].

Auch Patienten mit metachronen Fernmetastasen oder Lokalrezidiven im Verlauf sind zur Festlegung des weiteren Konzepts primär vorzustellen. Patienten, bei denen ein lokalablatives Verfahren geplant ist, sollen ebenfalls vorgestellt werden, um alternative Therapiemöglichkeiten zu besprechen.

Im Falle von Kolonkarzinomen ohne Fernmetastasen erfolgt in der Regel primär eine onkologische Resektion des Karzinoms. Hier ist eine präoperative Vorstellung nicht erforderlich.

In allen Fällen ist eine Vorstellung der Patienten nach Abschluss der Therapie erforderlich, z.B. nach Operation eines kolorektalen Karzinoms, u.a. um dann die Indikation zur Durchführung einer adjuvanten Therapie zu besprechen. Hierdurch konnte in einer Studie aus Großbritannien die Rate an adjuvanter Chemotherapie und das Überleben der Patienten signifikant gesteigert werden[147].

Aber auch Patienten mit Fernmetastasen, bei denen primär eine Chemotherapie eingeleitet wurde, sollen im Verlauf erneut in der Tumorkonferenz (unter Hinzuziehung erfahrener Leber- bzw. Lungenchirurgen) vorgestellt werden, um eine mögliche sekundäre Resektabilität der Fernmetastasen zu klären.

OL-KRK-Abbildung 3: Staging beim kolorektalen Karzinom

Untersuchung KolonCa RektumCa
Komplette Koloskopie X X
CEA X X
Abdomensonographie X X
Rö-Thorax X X
Starre Rektoskopie X
MR (CT)-Becken mit Angabe Abstand des Tumors zur mesorektalen Faszie X
Rektale Endosonographie bei lokal begrenztem Tumor X

Endoskopische Diagnostik

OL-KRK-Empfehlung 7.2 (evidenzbasiert, 2008): Folgende Untersuchungen sollten obligater Bestandteil der präoperativen Ausbreitungsdiagnostik beim kolorektalen Karzinom sein:
- digital-rektale Untersuchung
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 5, starker Konsens, Evidenzgrundlage: [1][2][3]
- komplette Koloskopie mit Biopsie
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 4, starker Konsens, Evidenzgrundlage: [1][2][3]
- im Falle einer nicht-passierbaren Stenose Koloskopie 3–6 Monate postoperativ
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3b, starker Konsens, Evidenzgrundlage: [1][2][3]

Hintergrund

Die digital-rektale Untersuchung erlaubt eine orientierende Beurteilung der Sphinkterfunktion sowie der Tiefeninfiltration bei tiefsitzenden Rektumkarzinomen und lässt damit eine gewisse Abschätzung des Sphinktererhaltes zu.

Vor der Therapie eines Patienten mit einem kolorektalen Karzinom muss eine Koloskopie mit Biopsie vorliegen. Da in bis zu 5% der kolorektalen Karzinome synchrone Tumoren zu erwarten sind, die der intraoperativen Beurteilung entgehen könnten, ist eine Koloskopie des gesamten Kolons vorzunehmen[1][2][3]. Ist aus technischen Gründen eine komplette Koloskopie nicht möglich, kann ein alternatives radiologisches Verfahren eingesetzt werden. (siehe OL-KRK-Kapitel 6.1).

Stellenwert der Virtuellen Koloskopie (bei stenosierenden Tumoren und inkompletter Koloskopie)

OL-KRK-Empfehlung 7.3 (evidenzbasiert, 2008): Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Tumors kann präoperativ zusätzlich eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen. Postoperativ soll eine komplette Koloskopie erfolgen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Starker Konsens, Quellen: [4]

OL-KRK-Empfehlung 7.4 (evidenzbasiert, 2008): Bei inkompletter Koloskopie infolge anderer Ursachen (z.B. Adhäsionen) sollte eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Starker Konsens, Quellen: [4]

Hintergrund

Die virtuelle Kolonografie stellt hierfür ein vielversprechendes Verfahren dar[4]. Ist eine komplette Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Prozesses nicht möglich, sollte eine Koloskopie ca. 3–6 Monate nach Resektion erfolgen. Ein präoperativer Kolonkontrasteinlauf ist von der Wertigkeit her eingeschränkt und bei Stenosen mit der Gefahr einer Ileusinduktion verbunden und wird daher nicht empfohlen.

Bildgebende Verfahren

Bedeutung einzelner bildgebender Verfahren (außer PET) zur Abklärung von Fernmetastasen bei der Primärbehandlung des Kolorektalen Karzinoms

OL-KRK-Empfehlung 7.5 (konsensbasiert, 2013): Als Basisuntersuchungen des präoperativen Stagings des Kolorektalen Karzinoms sollen die Ultraschalluntersuchung des Abdomens und die konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in 2 Ebenen erfolgen. Im Falle eines unklaren Befundes oder des Verdachts auf Fernmetastasen oder Infiltration von Nachbarorganen oder umgebende Strukturen soll ein Mehrzeilen-CT des Abdomens und Beckens bzw. im Falle des Verdachts auf Lungenmetastasen ein CT des Thorax durchgeführt werden.
EK, Konsens

Hintergrund

Ziel einer prätherapeutischen Bildgebung vor Therapieeinleitung ist zum einen, das Vorliegen von Fernmetastasen zu klären. So liegen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines Kolonkarzinoms bei 25% der Patienten Fernmetastasen vor: in 13% auf ein Organ beschränkt (M1a), in 12% in mehr als einem Organ oder im Peritoneum (M1b). Lebermetastasen finden sich in 19%, Lungenmetastasen in 3%, Peritonealmetastasen in 9%. Weitere Fernmetastasen in nicht-regionären Lymphknoten (2%), der Haut (2%), des Ovars (1%), der Knochen (<1%) oder anderer Lokalisationen (2%) sind selten.

Für das Rektumkarzinom beträgt die Häufigkeit von Fernmetastasen bei Erstdiagnose 18%: in 12% auf ein Organ beschränkt (M1a), in 6% in mehr als einem Organ oder im Peritoneum (M1b). Fernmetastasen in der Leber finden sich bei 15%, Lungenmetastasen in 4%. Weitere Fernmetastasen finden sich bei 3% im Peritoneum, bei 2% in nicht-regionären Lymphknoten. Fernmetastasen in Haut, Knochen, Gehirn, Ovar oder anderen Lokalisationen finden sich jeweils in weniger als 1% [Daten aus Klinischem Krebsregister der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg].

Zur Klärung von Lebermetastasen soll primär die Abdomen-Sonographie eingesetzt werden (Sensitivität 63–86%, Spezifität 98%[148][149][150]. Bei verdächtigen Befunden oder unzureichender Beurteilbarkeit der Leber in der Sonographie oder klinischem Verdacht auf das Vorliegen von Lebermetastasen ist ein Mehrzeilen-CT des Abdomens durchzuführen (Sensitivität 75–83%, Spezifität 95–98%[148][151]. Das Mehrzeilen-CT ist auch am besten geeignet für die Zuordnung der Metastasen zu den Lebervenen, den Hilusstrukturen sowie der Vena cava, die zur Beurteilung der Resektabilität von Lebermetastasen erforderlich ist (siehe OL-KRK-Kapitel 7.7.5). Das Ausmaß der Lebermetastasierung wird am besten durch die Magnetresonanztomographie erfasst (Sensitivität und Spezifität: MRT 80–88% und 93–97%, CT 74–84% und 95–96%)[148][151].

Die kontrastmittelverstärkte Sonographie der Leber ist CT und MRT annähernd gleichwertig (Sensitivität 83–86%, Spezifität 94–98%), setzt jedoch adäquate Qualitätsstandards (technische Ausrüstung und Erfahrung des Untersuchers) voraus[149][150][152].

Da das Mehrschicht-CT gleichzeitig eine Aussage zur lokalen Tumorausdehnung erlaubt (siehe unten), besteht die Tendenz, statt bzw. in Ergänzung zu einem Sono-Abdomen primär ein Abdomen–CT durchzuführen. In Studien ergab sich bei Patienten mit Kolonkarzinomen allerdings durch einen routinemäßigen Einsatz eines präoperativen Abdomen-CTs lediglich in wenigen Fällen eine Änderung des weiteren Vorgehens[153][154].

Stellenwert des präoperativen lokalen Stagings durch CT, (MRT) beim Kolonkarzinom bzgl. lokaler Ausbreitung

OL-KRK-Statement 7.6 (konsensbasiert, 2013): Mit einem präoperativen Staging-CT kann unterschieden werden zwischen Tumoren, die auf die Darmwand beschränkt sind und denen, die sie überschreiten. Die Identifikation des Nodalstatus gelingt jedoch signifikant schlechter. Die besten Ergebnisse bietet das Mehrzeilen-CT (MSCT).
EK, Konsens

Hintergrund

Eine neoadjuvante Therapie beim nicht ausgedehnt metastasierten Kolonkarzinom wird derzeit nur in Ausnahmefällen (z.B. distales Sigmakarzinom mit sehr ausgedehnter regionärer lymphogener Metastasierung oder Tiefeninfiltration bis an die absehbaren Resektionsränder heranreichend) in Erwägung gezogen. Allerdings wird zunehmend diskutiert, durch eine entsprechende präoperative Bildgebung den Therapiealgorithmus von Patienten zu optimieren, z.B Selektion für eine laparoskopische Resektion oder Zuweisung von Patienten mit absehbarer multiviszeraler Resektion an erfahrene Zentren.

Die Aussagekraft der präoperativen Ultraschalluntersuchung des Abdomens ist diesbezüglich unzureichend. Erhebungen zur Genauigkeit des Kernspintomogramms zum lokalen Staging des Kolonkarzinoms liegen nicht vor. Das moderne Mehrschicht-CT (MSCT) erreicht eine hohe Sensitivität (86%) und Spezifität (78%) bzgl. der lokalen Tumorausdehnung, aber eine deutlich geringere Sensitivität (70%) bei gleicher Spezifität (78%) bzgl. der Detektion lokaler Lymphknotenmetastasen[155].

Stellenwert der PET-CT

Bei der Primärdiagnostik des kolorektalen Karzinoms

OL-KRK-Statement 7.7 (evidenzbasiert, 2013): Die PET/PET-CT hat keinen Stellenwert in der Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms.
Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]

Hintergrund

In der Literatursuche wurden 15 prospektive und 5 retrospektive Kohortenstudien und Fallserien identifiziert. In 13 Studien waren Patienten mit Kolon- und Rektumkarzinomen eingeschlossen, in 7 Studien nur Rektumkarzinompatienten. In 14 Studien wurden alle Patienten eingeschlossen, in 2 retrospektiven Studien nur Pat. mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen, in einer Studie nur Patienten mit CEA-Erhöhung oder unklarer CT-Bildgebung. In den eingeschlossenen Studien wurde in 10 Fällen eine PET, in 6 Fällen eine PET-CT, in 4 Fällen eine PET-CT mit CT-Kolonographie durchgeführt. Verglichen wurde die PET mit CT +/- anderen Modalitäten in 14 Studien, mit einem MRT in 3 Studien; in 4 Studien wurde kein Vergleich vorgenommen. Referenz war in 18 Fällen die Histologie und der klinische Verlauf, in zwei Fällen das klinische Staging anhand der vorgenommenen Untersuchungen.

Die Sensitivität der PET für Fernmetastasen war hoch (75–100%) und in einigen Fällen den Vergleichsmethoden überlegen[5][10], in anderen Fällen nicht überlegen[6][7][8][13]. Unklar ist die Qualität der Vergleichsmethoden. In neueren Studien mit Multidetektor-Spiral-CT erscheint kein wesentlicher Unterschied nachweisbar[6][7].

Die Sensitivität für Lymphknotenmetastasen war vorwiegend niedrig (29–85%), bei 2 retrospektiven Rektumkarzinomstudien 44 und 85% und nicht besser als Vergleichsstudien (CT bzw. MRT)[5][6][7][8][9][10][11][12][13].

In den Studien führte der Einsatz der PET bzw. PET-CT in 2–27% zu einer Änderung des therapeutischen Vorgehens[6][7][10][13][14][15][16][17][18][19][20].

Insgesamt zeigen die Daten keinen eindeutigen zusätzlichen Nutzen für die PET in der primären Diagnostik des kolorektalen Karzinoms.

Vor Resektion kolorektaler Lebermetastasen

OL-KRK-Empfehlung 7.8 (evidenzbasiert, 2013): Eine PET-CT kann bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms mit dem Ziel der Vermeidung einer unnötigen Laparotomie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsens, De Novo: [21][22]

OL-KRK-Empfehlung 7.9 (evidenzbasiert, 2013): Eine PET-CT soll nicht innerhalb von 4 Wochen nach Gabe einer systemischen Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt werden, da die Sensitivität deutlich reduziert ist.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [23][24][25]

Hintergrund

Zur Frage des Nutzens einer PET/PET-CT bei der Rezidivdiagnostik und dem Rezidivstaging bei Patienten mit kolorektalem Karzinom war im August 2011 vom IQWIG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) ein Vorbericht vorgelegt worden[156]. Neben der Bewertung des patientenrelevanten Nutzens sollte eine systematische Bewertung der prognostischen und diagnostischen Güte der PET/PET-CT durchgeführt werden. Die Literaturrecherche umfasste den Zeitraum bis August 2009. Aktuellere Publikationen wurden im Text erwähnt. Den hier getroffenen Leitlinienempfehlungen liegen die Evidenzbewertungen des IQWIG-Berichts zugrunde. Der Empfehlungsgrad wurde unter zusätzlicher Einbeziehung der klinischen Bewertung des Verfahrens erarbeitet. Ferner wurden in einer neueren Literaturrecherche von August 2009 – Dezember 2011 ein RCT in Abstraktform[22], zwei systematische Reviews[151][157], eine prospektive Fallkontrollstudie[23] und eine retrospektive Fallserie[25] identifiziert, die in die Bewertung ebenfalls mit eingegangen sind (Einzelheiten siehe Evidenzbericht[158]). Die bisherige Empfehlung mit einem Grad B für die PET/PET-CT-Untersuchung vor einer Resektion von kolorektalen Lebermetastasen bei einem FONG-Score >2 der letzten Leitlinienaktualisierung 2008 wurde geändert, da die Studie, die zu dieser Empfehlung führte, bis heute nicht als Vollmanuskript publiziert ist[159].

Zur Frage des patientenrelevanten Nutzens der PET/PET-CT ist bislang eine RCT als Vollpublikation und 1 RCT in Abstraktform publiziert. Bei Patienten vor Resektion von Lebermetastasen eines KRK hat eine ergänzende PET/PET-CT keinen Einfluss auf das krankheitsfreie oder Gesamtüberleben des Patienten. Ob die ergänzende PET-CT-Untersuchung überflüssige Laparotomien als klinisch relevanten Endpunkt vermeiden kann, ist nicht vollständig geklärt. Die hier konsentierte Empfehlung stützt sich vor allem auf die voll publizierte Studie von Ruers[21], die jedoch methodische Schwächen aufweist. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen, die zur Resektion vorgesehen waren, in zwei Arme randomisiert, CT oder CT plus 18F-FDG PET. Das primäre Studienziel wurde in der Publikation angegeben als die Rate an überflüssigen Laparotomien, die durch die PET-Untersuchung eingespart werden kann. Dieser Endpunkt ist für den Patienten relevant. Die Studie fand keinen signifikanten Unterschied im Überleben im PET-Arm, jedoch eine signifikante Verringerung der Zahl „überflüssiger Laparotomien“ im PET-Arm. So war im Kontrollarm die Rate an überflüssigen Laparotomien 45%, im PET-Arm 28%. Dies entsprach einer Risikoreduktion von 38% mit sehr großem Konfidenzintervall (95% CI 4–60%, p=0.042). Die Autoren schlussfolgern, dass man mit einer zusätzlichen PET vor Lebermetastasenresektion einem von sechs Patienten die Laparotomie ersparen könnte. Die sekundären Endpunkte DFS und OS waren wie folgt: DFS: 35,5% versus 29,8% (p-Wert = 0,194); OS: 61,3% versus 65,8% (p-Wert = 0,378). Die Studie wurde von der Konsensuskonferenz im Evidenzlevel herabgestuft (siehe auch IQWIG-Bericht, Herabstufung von Ib auf II), da der bei der Studienplanung genannte primäre Studienendpunkt von dem in der Publikation angegebenen abwich (ursprünglicher Endpunkt: Rate der Patienten, die nach 9 Monaten krankheitsfrei sind).

Eine weitere, bislang auf dem ASCO-Jahresmeeting 2011 in Abstraktform vorgestellte multizentrische randomisierte Studie untersuchte ebenfalls diese Fragestellung[22]. Endpunkt dieser Studie war die Änderung im Patientenmanagement nach PET-Diagnostik (nicht durchgeführte OP wegen zusätzlicher Befunde oder Ausweitung der OP im Vergleich zur Intention ohne/vor der PET-Diagnostik) in einem 2:1 randomisierten Design bei Patienten mit KRK, die für eine Leberresektion bei Lebermetastasen geeignet erschienen. Es wurden 404 Patienten randomisiert (270 Patienten im PET/CT-Arm, 134 Patienten ohne PET). Man fand keinen Unterschied hinsichtlich der Managementänderung zwischen beiden Armen. Der Endpunkt wurde somit nicht erreicht. Allerdings hatten – soweit dies aus der Präsentation zu erheben war – ca. 70% der Patienten vor der PET-Diagnostik eine Chemotherapie erhalten, was die Sensitivität der Untersuchungstechnik deutlich reduziert (s.u.). Kritisch anzumerken gilt ferner, dass der Endpunkt „Änderung im Patientenmanagement“ im Gegensatz zu „Verringerung überflüssiger Operationen“ nicht als patientenrelevant gilt.

Eine Reihe von Untersuchungen weisen darauf hin, dass sich die Sensitivität einer PET deutlich reduziert, falls es innerhalb von 4 Wochen nach einer Chemotherapie durchgeführt wird (Evidenzlevel IIa–III). Daher wird eine PET in diesem Zeitraum nicht empfohlen, da zu viele falsch-negative Fälle auftreten. Diese Fragestellung hat der IQWIG-Bericht nicht bewertet. Eine größere Fall-Kontroll-Studie, die die Sensitivität einer PET nach Chemotherapie nicht-randomisiert prüfte, wurde 2010 publiziert[23]. Die Studie fand einen negativ prädiktiven Wert von nur 13,3% und einen positiven prädiktiven Wert von 94% mit einer Spezifität von 22,2% bei einer Accuracy von 85%, falls die PET innerhalb von vier Wochen nach Chemotherapieende durchgeführt wurde. Die Autoren schlussfolgern, dass eine diagnostische PET-Untersuchung kurz nach einer Chemotherapiegabe nicht sinnvoll sei. In einer retrospektiven Untersuchung aus Australien wurden PET-Ergebnisse von Patienten mit Lebermetastasen vor Leberresektion ausgewertet[160]. Auch diese Studie war klein und heterogen. 21 Patienten wurden präoperativ systemisch therapiert, 53 nicht. Korrekte Ergebnisse mittels PET wurden für 29% nach Chemotherapie und 53% in der Nicht-Chemotherapie-Gruppe erzielt. Unterschätzte Befunde ergaben sich zu 52% in der Chemotherapie-Gruppe, nur zu 34% in der Nicht-Chemotherapie-Gruppe. Diese Studie gibt ebenfalls Hinweise darauf, dass eine PET-Untersuchung kurz nach einer Chemotherapie nicht sinnvoll ist. Eine weitere prospektive[24] und eine retrospektive Untersuchung[25] kamen zu ähnlichen Ergebnissen.

Tumormarker

OL-KRK-Empfehlung 7.10 (konsensbasiert, 2013):Der CEA-Wert sollte präoperativ bestimmt werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.11 (konsensbasiert, 2013): CA 19-9 erhöht die Aussagefähigkeit bezüglich des Vorliegens eines Rezidivs im Vergleich zu einer alleinigen CEA-Wert-Bestimmung nicht.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.12 (konsensbasiert, 2013): Die Bedeutung von CA 125 zur Diagnose von Ovarialmetastasen und als Verlaufsparameter zur weiteren Behandlung einer nachgewiesenen Peritonealkarzinose ist derzeit unklar.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Bei etwa 30% aller kolorektaler Karzinome ist der Tumormarker CEA zum Zeitpunkt der Erstdiagnose erhöht [Daten aus Klinischem Krebsregister der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg].

Insbesondere in der Tumornachsorge ist dieser Tumormarker ein zuverlässiger Hinweis auf ein Rezidiv. Zudem ist es im Falle von Lebermetastasen ein unabhängiger Prognosefaktor.

Als weitere Tumormarker werden CA 19-9 und CA 125 diskutiert, wobei letzterer ein Marker der Peritonealkarzinose ist[161][162][163].

Der Nachweis von zirkulierender DNA und sogenannter zirkulierender Tumorzellen im peripheren Blut wie im Knochenmark hat keinerlei Konsequenz.

Spezielle Diagnostik beim Rektumkarzinom

OL-KRK-Empfehlung 7.13 (konsensbasiert, 2013): Beim Rektumkarzinom sollte die starre Rektoskopie mit Höhenangabe des Tumorunterrandes obligater Bestandteil der präoperativen Diagnostik sein.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Die starre Rektoskopie ermöglicht eine genaue Bestimmung des Abstandes des distalen Tumorrandes von der Linea dentata und ist somit für die weitere Therapieentscheidung von wesentlicher Bedeutung.

OL-KRK-Empfehlung 7.14 (evidenzbasiert, 2013): Zum lokalen Staging eines Rektumkarzinoms sollte vorzugsweise eine MRT, im Falle eines mutmaßlichen T1-Karzinoms eine Endosonographie, durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [26][27][28][29][30][31][32][33][34]

OL-KRK-Statement 7.15 (evidenzbasiert, 2013): Für T1-Karzinome ist die CT nicht geeignet.
Oxford Level of Evidence 3, Starker Konsens, De Novo: [26][27][28][29][30][31][32][33][34]

OL-KRK-Statement 7.16 (evidenzbasiert, 2013): Die Wertigkeit aller bildgebenden Verfahren zur Beurteilung des Lymphknotenstatus ist mit erheblicher diagnostischer Unsicherheit behaftet.
Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, De Novo: [28][29]

OL-KRK-Empfehlung 7.17 (konsensbasiert, 2013): Die Befundbeschreibung soll eine Aussage über den Abstand zur mesorektalen Faszie beinhalten.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Beim Rektumkarzinom kommt dem lokalen Staging eine entscheidende Bedeutung bei der weiteren Therapieplanung zu. Während bei einem Low-risk-T1-Karzinom eine lokale Abtragung ausreichend ist, ist bei High-risk-T1- sowie T2-Karzinomen eine Resektion nach onkologischen Kriterien erforderlich. Bei Nachweis einer Tumorinfiltration in das Mesorektum (T3) wird in Deutschland eine neoadjuvante Therapie, bei Nachweis einer Infiltration in Nachbarorgane (T4) in Form einer neoadjuvanten Radiochemotherapie empfohlen. Bei T3-Karzinomen liegen Daten vor, die zeigen, dass dem Ausmaß der Beteiligung des Mesorektums insbesondere der Abstand von der mesorektalen Faszie eine wichtige prognostische Bedeutung zukommt[26]. Diese Ebene stellt bei der TME die zirkumferentielle Resektionsgrenze (CRM) dar. Ist die mesorektale Faszie infiltriert bzw. reicht der Tumor bis 1 mm an die Faszie heran (CRM+), ist das Lokalrezidivrisiko deutlich erhöht[27]. Ein weiterer Prognosefaktor sind befallene Lymphknoten[26].

Bei der Literatursuche zur Wertigkeit verschiedener Verfahren im lokalen Staging von Rektumkarzinomen musste eine Reihe von Studien ausgeschlossen werden, da das Studienkollektiv auch Patienten nach erfolgter Radio- bzw. Radiochemotherapie enthielt. Für weitere Einzelheiten sei auf den Evidenzbericht verwiesen.

Die Genauigkeit der einzelnen diagnostischen Verfahren hängt von den technischen Voraussetzungen der Geräte (z.B. Multidetektor Spiral-CT vs. 1-Schicht CT) und der lokalen Expertise ab. Bei höhergradigen Stenosen oder Tumoren im proximalen Rektum ist eine Endosonographie häufig technisch nicht durchführbar.

In einer Metaanalyse, in der die Daten zur Endosonographie, zum MRT und zum CT bis 2002 analysiert wurden, wies die Endosonographie die höchste Genauigkeit bei T1-Karzinomen auf[28]. Die hohe Sensitivität und Spezifität der Endosonographie konnte in einer neueren Metaanalyse bestätigt werden[29]. Das MRT mit endorektaler Spule stellt eine mögliche Alternative zum EUS dar, ist aber mit höheren Kosten verbunden und wird von den Patienten als unangenehm empfunden und ist an sehr wenigen Standorten etabliert. Das CT ist für die Festlegung von T1-Karzinomen nicht geeignet.

Bei der Differenzierung von T2- und T3-Karzinomen wies die Endosonographie wiederum eine höhere Sensitivität im Vergleich zu MRT und CT auf bei vergleichbarer Spezifität[28]. Bei T4-Karzinomen gab es in der Metaanalyse keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Untersuchungsmodalitäten. In einzelnen neueren Kohorten wurden für das MRT und vereinzelt das Spiral-CT für Tumoren mit Infiltration des Mesorektums (>T2) höhere Sensitivitäten gezeigt[30][31][32][33][34], wobei im unteren Drittel die Genauigkeit für das CT deutlich geringer war als in den oberen zwei Dritteln[164]. Für Fragestellungen, die eine Darstellung der mesorektalen Faszie und die Beziehung des Tumors zu ihr erfordern, weist das MRT aktuell die höchste Sensitivität auf[165]. Das Spiral-CT stellt eine mögliche Alternative dar[30], in der Endosonographie lässt sich die Faszie nicht darstellen.

Bei der Beurteilung der Lymphknoten sind Sensitivität (55–73%) und Spezifität (74–78%) aller Verfahren derzeit unbefriedigend[28][29]. Dies ist u.a. dadurch bedingt, dass einerseits eine reaktive Lymphknotenvergrößerung auftritt, andererseits auch Lymphknoten von 5 mm und kleiner Metastasen enthalten können. Aus diesem Grund sollte die Indikation zu einer neoadjuvanten Therapie sehr zurückhaltend gestellt werden, wenn sie allein auf der Beschreibung suspekter Lymphknoten in der prätherapeutischen Bildgebung basiert.

Ferner ist zu bedenken, dass die Genauigkeit der einzelnen Verfahren wesentlich von der lokalen Expertise abhängt, was insbesondere auch für die Kernspintomographie gilt.

Unter Berücksichtigung insbesondere der Möglichkeit der Darstellung der mesorektalen Faszie wird von vielen Experten aktuell das MRT – mit Ausnahme von frühen Karzinomen – für das lokale Staging des Rektumkarzinoms bevorzugt.

Mit Ausnahme der Kurzzeitbestrahlung wird durch eine neoadjuvante Therapie die Genauigkeit der einzelnen diagnostischen Verfahren eingeschränkt (siehe Evidenzbericht[158]).

OL-KRK-Empfehlung 7.18 (2008): Folgende Untersuchungen können im Einzelfall nützlich sein:
- Sphinktermanometrie
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, starker Konsens
- Gynäkologische Untersuchung
EK, starker Konsens
- Zystoskopie
EK, starker Konsens

Hintergrund

Die Sphinktermanometrie hat im Allgemeinen keinen Einfluss auf den Therapieentscheid bezüglich des Sphinktererhaltes über das Ergebnis der rektal-digitalen Untersuchung und der differenzierten Anamnese hinaus. In unklaren Fällen kann sie eine Entscheidung bezüglich des Sphinktererhaltes erleichtern.

Bei Verdacht auf eine Infiltration der Blase kann eine Zystoskopie hilfreich sein, bei Verdacht auf Infiltration von Vagina, Uterus oder Adnexe sollte eine gynäkologische Untersuchung erfolgen. Entgegen der früheren Leitlinie wird ein Urinsediment bei Rektum- oder Sigmakarzinomen nicht mehr empfohlen, da die Untersuchung zu unspezifisch ist.

Intraoperatives Staging

OL-KRK-Empfehlung 7.19 (konsensbasiert, 2013): Eine intraoperative Inspektion und, bei offener Operation, die Palpation der Leber sollte in jedem Fall, d.h. auch bei unauffälligem präoperativem Staging, erfolgen. Bei suffizienter präoperativer Diagnostik rechtfertigt der diagnostische Zugewinn nicht den Aufwand einer intraoperativen Sonographie zur Suche nach weiteren Metastasen.
EK, Konsens

Hintergrund

Aufgrund der zwischenzeitlichen Qualität von Kernspintomographie und Computer-Tomographie werden bei einer Laparotomie in der Regel nur zusätzliche subseröse Lebermetastasen (<2 mm) durch die intraoperative Inspektion und Palpation entdeckt.

Allerdings liegt die Sensitivität und der positiv prädiktive Wert der intraoperativen Ultraschalluntersuchung mit Kontrastmittel sehr hoch (in einer einzigen Serie mit 24 Patienten bei je 100%)[166].

Intraoperative pathologische Diagnostik

Allgemein ist die Indikation zur Schnellschnittuntersuchung nur bei sich unmittelbar ergebenden Konsequenzen zu stellen. Häufigste Indikation ist die Verifikation von Strukturen mit Verdacht auf Fernmetastasen, z.B. am Peritoneum, in der Leber oder in nicht-regionären (z.B. paraaortalen) Lymphknoten.

Bei chirurgischen lokalen Exzisionen (Vollwandexzisionen) stellt sich die sehr wichtige Frage, ob ein zuvor bioptisch gesichertes Karzinom seitlich oder basal im Gesunden entfernt wurde.

Allerdings kann diese nicht mit hinreichender Sicherheit intraoperativ durch Schnellschnittuntersuchung geklärt werden.

Bei einem tiefsitzenden Rektumkarzinom kann nach zunächst vorgenommener tiefer anteriorer Resektion gelegentlich die Schnellschnittuntersuchung des aboralen Resektionsrandes für die Indikation zu einer Erweiterung zur Rektumexstirpation von Bedeutung sein.

Bei möglicher Segment- und tubulärer Resektion wegen großer, polypöser, insbesondere villöser Tumoren des Kolons, bei denen prätherapeutisch eine Karzinomdiagnose nicht gesichert werden konnte, ist eine Dignitätsbeurteilung im Schnellschnitt aus untersuchungstechnischen Gründen (Untersuchung multipler Gewebsblöcke!) häufig nicht möglich. Daher empfiehlt sich in diesen Situationen in der Regel die radikale Tumoroperation.

Bei Adhärenz eines Tumors an Nachbarorganen ist makroskopisch nicht sicher zu klären, ob es sich um eine Infiltration des Karzinoms in das Nachbarorgan oder nur um eine peritumoröse Entzündungsreaktion handelt. In solchen Fällen sollten Biopsien und Schnellschnittuntersuchungen strikt vermieden werden, da hierbei stets die Gefahr einer örtlichen Tumorzelldissemination besteht, was mit einer signifikanten Verringerung der Überlebenschancen einhergeht[167]. Dies begründet die En-bloc-Resektion in allen Fällen von Tumoradhärenzen zu benachbarten Organen oder sonstigen Strukturen (siehe OL-KRK-Kapitel 7.7 – Abschnitt „Multiviszerale Resektion“).

OL-KRK-Empfehlung 7.20 (konsensbasiert, 2013): Sofern durch die Bildgebung keine eindeutige diagnostische Zuordnung von unklaren Leberläsionen getroffen werden kann, sollte eine histologische Sicherung erfolgen.
EK, Konsens

Hintergrund

Bei unklaren Läsionen der Leber (siehe unten) sollte, sofern sich hieraus unmittelbarer Handlungsbedarf ergibt, eine histologische Sicherung möglichst durch eine Nadelbiopsie durch gesundes Leberparenchym hindurch erfolgen. Inzisionsbiopsien sind strikt zu vermeiden. Bei kleineren Läsionen kann auch eine vollständige Exzision im Sinne einer Exzisionsbiopsie erfolgen.

OL-KRK-Statement 7.21 (konsensbasiert, 2013): Die Sentinel-Node-Biopsie (Wächterlymphknoten-Exzision) hat keinen Stellenwert beim kolorektalen Karzinom.
EK, Konsens

Hintergrund

Bei malignen Melanomen und Mammakarzinomen wird die Sentinel-Node-Biopsie durchgeführt, um bei Patienten mit histologisch negativen Pförtnerlymphknoten eine weitergehende Dissektion mit Erhöhung der Morbiditätsrate zu vermeiden.

Mit Einführung der laparoskopischen Operationstechniken wurde diskutiert, ob auch bei kolorektalen Karzinomen eingeschränkte Resektionsverfahren durchgeführt werden können, wenn Sentinel-Node-Biopsien negative Pförtnerlymphknoten erbringen.

Außerdem wurde die Frage gestellt, ob sich bei Ultrastaging (immunhistochemische Aufarbeitung) des Pförtnerlymphknotens Änderungen im Tumorstadium ergeben könnten, mit entsprechender Notwendigkeit für eine adjuvante Therapie[168][169].

Radikalchirurgische Therapie des Kolonkarzinoms

Ausmaß der Lymphknotendissektion

Im Falle einer lymphogenen Metastasierung des Kolonkarzinoms erfolgt diese nach regelhaftem Metastasierungsmuster, nämlich zunächst longitudinal, zu beiden Seiten des Tumors in die parakolischen Lymphknoten, im Weiteren zu den intermediären Lymphknoten entlang der radiären Arterien bis hin zu den zentralen Lymphknoten am Stamm der versorgenden Arterien. Hierbei erfolgt die parakolische Metastasierung nie über eine längere Distanz von mehr als 10 cm[170][171][172].

Aus der Durchtrennung der zentralen Arterien ergibt sich das Ausmaß der Darmresektion, wobei im Falle rechtsseitiger Karzinome Lymphknotenmetastasen am terminalen Ileum nur sehr selten und dann nur bei sehr weit fortgeschrittenen Karzinomen vorkommen[173]. Deshalb ist eine Resektion des terminalen Ileums von max. 10 cm bei der Hemikolektomie rechts ausreichend.

Onkologische Grundsätze

Bei der Kolonkarzinomchirurgie korreliert die Lymphknotenausbeute auch im Falle nodal negativer Karzinome (UICC II) mit der Prognose[95][174].

Vorgehen bei Karzinomen des Coecums und des Colon ascendens

Karzinome in diesem Bereich metastasieren nach zentral über die Arteria ileocolica und die Arteria colica dextra. Entsprechend müssen beide Gefäße zentral durchtrennt werden. Allerdings liegt eine echte Arteria colica dextra mit Abgang aus der Arteria mesenterica superior nur in weniger als 15% aller Fälle vor[175]. Demnach werden bei nicht angelegtem Gefäß nach rechts ziehende Äste aus dem Hauptstamm der Arteria colica media zentral durchtrennt. Anteile des Omentum majus müssen nur bei direktem Tumorkontakt mitreseziert werden.

Vorgehen bei Karzinomen der rechten Flexur und des rechten Colon transversum

Bei der erweiterten Hemikolektomie rechts werden die Arteria ileocolica, die Arteria colica dextra (soweit vorhanden) und die Arteria colica media zentral ligiert. Entsprechend ergibt sich eine distale Resektionsgrenze im Bereich des linken Colon transversum. Da in dieser Tumorlokalisation auch eine lymphogene Metastasierung über das große Netz Richtung Magenantrum und weiter zum Pankreaskopf hin[171] stattfindet, werden neben der Skelettierung der großen Magenkurvatur und Resektion der Gastroepiploica-dextra-Arkade und damit der rechtsseitigen Omentumanteile auch die Lymphknoten über dem Pankreaskopf disseziert.

Vorgehen bei Karzinomen des mittleren Colon transversum

Diese Tumoren metastasieren einerseits über die Arteria colica media nach zentral Richtung A. mesenterica superior, andererseits über die Arteria colica sinistra Richtung Arteria mesenterica inferior. Eine Transversumresektion schließt beide Kolonflexuren mit ein, bei Metastasierung über das Omentum majus Richtung große Magenkurvatur muss korrespondierend zur Tumorlokalisation auch eine Omentumresektion unter Beachtung des Arkadenprinzips (Einbeziehung der Omentumarterie innerhalb einer Arkade zu beiden Seiten des Karzinoms von 10 cm) sowie eine Skelettierung der großen Magenkurvatur mit Entfernung dieser Lymphknoten durchgeführt werden.

Vorgehen bei Karzinomen des distalen Colon transversum und der linken Kolonflexur

Die Metastasierung verläuft hier nach rechts über die Arteria colica media, nach links über die Arteria colica sinistra. Somit wird die Arteria colica media zentral, die Arteria colica sinistra am Abgang aus der Arteria mesenterica inferior abgesetzt. Ein Vorteil einer höheren Radikalität durch zentrale Absetzung der Arteria mesenterica inferior ist nicht belegt. Eine Kontinuitätswiederherstellung kann als Ascendo-Sigmoidostomie erfolgen. Wegen der Metastasierung über das große Netz Richtung große Magenkurvatur müssen entsprechend die linksseitigen Omentumanteile unter Dissektion der Arkade an der großen Magenkurvatur mit entfernt werden. Bei fortgeschrittenen Tumoren in diesem Bereich können auch Lymphknoten am linken Pankreasunterrand befallen sein, sodass auch diese vom Isthmus bis zum Pankreasschwanz disseziert werden.

Vorgehen bei Karzinomen des Colon descendens

Bei einer Metastasierung über die Arteria colica sinistra und den Arteriae sigmoideae nach zentral ist hier eine Hemikolektomie links mit zentraler Durchtrennung der Arteria mesenterica inferior erforderlich. Die distale Resektionsgrenze liegt dabei im oberen Rektumdrittel, die proximale im Flexurbereich links. Entsprechend müssen eventuell adhärente Omentumanteile mit reseziert werden.

Vorgehen bei Karzinomen des Sigmas

Diese Tumoren metastasieren über die Arteriae sigmoideae zum Stamm der Arteria mesenterica inferior. Die proximale Kolondurchtrennung liegt dabei im Colon descendens mit zentraler Durchtrennung der Arteria mesenterica inferior; bei der distalen Darmdurchtrennung greifen auch die Richtlinien für das Rektumkarzinom im oberen Rektumdrittel, wobei hier mindestens ein Sicherheitsabstand nach distal von 5 cm zum Tumorunterrand eingehalten werden muss mit Durchtrennung des Mesorektums ohne „Coning“ (Ausdünnung proximalwärts).

Hintergrund: Bei 2–4% der Patienten liegen Lymphknotenmetastasen abgangsnah am Stamm der Arteria mesenterica inferior vor[176][177].

Komplette Mesokolische Exzision (CME)

OL-KRK-Empfehlung 7.22 (konsensbasiert, 2013): Die chirurgische Therapie des Kolonkarzinoms sollte die komplette mesokolische Exzision beinhalten.
EK, Konsens

Hintergrund

Analog zum Mesorektum existiert in gleicher Weise ein Mesokolon, welches als beidseitige Hülle die Lymphknoten an den versorgenden Arterien umfasst.

Analog zur TME beim Rektumkarzinom wird die CME bei der Operation von Kolonkarzinomen angewandt, um bei der Präparation in vorgegebenen anatomischen Schichten mit zentraler Absetzung der versorgenden Gefäße eine maximale lokale Radikalität mit maximaler Lymphknotenausbeute zu erzielen und zudem auf die Erhaltung der beiden mesokolischen Schichten („Faszien“) geachtet.

Die komplette mesokolische Exzision beim Kolonkarzinom ist geeignet, eine maximale lokale Radikalität mit hoher Lymphknotenausbeute zu erreichen.

Sie führt zu qualitativ höherwertigen Präparaten[66][178]. Höhere Komplikationsraten scheinen mit Erhöhung der Radikalität nicht verbunden zu sein[179]. Die bisherigen Daten deuten auf eine Verbesserung der Überlebensraten bei konsequenter Durchführung der CME hin[178].

Die morphometrische Untersuchung des Kolonpräparates kann zukünftig zur objektiven Bewertung von Kolonkarzinompräparaten herangezogen werden.

Lokalablative Verfahren bei Lebermetastasen

Radiofrequenzablation (RFA)

OL-KRK-Empfehlung 7.23 (evidenzbasiert, 2013): Eine RFA kann durchgeführt werden, wenn nicht-resektable Lebermetastasen vorliegen oder der Allgemeinzustand des Patienten eine Resektion nicht zulässt, insbesondere nach vorangegangener Leberresektion.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3a, Starker Konsens, De Novo: [35][36][37]

Hintergrund

Die derzeitige Evidenzlage zur Sicherheit und Effektivität der Radiofrequenzablation bei kolorektalen Lebermetastasen ist angemessen, um die Verwendung dieser Methode bei Patienten zu befürworten, bei denen entweder nicht-resektable Lebermetastasen vorliegen, deren Zustand eine Resektion nicht zulässt oder bei denen zuvor eine Leberresektion durchgeführt worden ist[35].

Die RFA kann auch primär in Kombination mit der chirurgischen Resektion durchgeführt werden.

Neuere Arbeiten legen die Vermutung nahe, dass bei solitären Lebermetastasen <3 cm mittels RFA ähnlich gute Ergebnisse wie durch die Resektion erzielt werden können[36][37]. Die bisherige Datenlage hierzu ist aber widersprüchlich und es fehlen weiterhin vergleichende kontrollierte randomisierte Studien.

Selective Internal Radiation Therapy (SIRT)

OL-KRK-Empfehlung 7.24 (evidenzbasiert, 2013): Eine SIRT zur Behandlung von disseminierten Lebermetastasen bei KRK sollte nur bei Patienten, für die keine andere Therapieoption infrage kommt, und dann nur innerhalb klinischer Studien durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2a, Konsens, De Novo: [38][39]

Hintergrund

Patienten mit fehlender oder allenfalls begrenzter extrahepatischer Metastasierung, die zudem systemtherapeutisch austherapiert sind, zeigen in einzelnen Studien mit SIRT (gleichbedeutend mit dem Begriff Radioembolisation) ein verlängertes medianes Überleben sowie ein längeres Intervall bis zum Progress von Lebermetastasen. Für eine endgültige Bewertung, insbesondere auf Überleben und Lebensqualität, liegen zu wenige Daten vor. Deshalb sollten Patienten, die für eine SIRT infrage kämen, nur innerhalb klinischer Studien behandelt werden[38][39].

Laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT)

OL-KRK-Empfehlung 7.25 (evidenzbasiert, 2013): Eine LITT zur Behandlung von Lebermetastasen bei KRK sollte nur innerhalb klinischer Studien durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Starker Konsens, De Novo: [40][41]

Hintergrund

In einzelnen Fallserien war die interstitielle Laserthermoablation eine sichere und wirksame Behandlung für Patienten mit inoperablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome[40][41]. Daten zum Effizienzvergleich mit der perkutanen Radiofrequenzablation liegen nicht vor. Für eine endgültige Bewertung, insbesondere auf Überleben und Lebensqualität, liegen zu wenige Daten vor. Deshalb sollten Patienten, die für eine LITT infrage kämen, nur innerhalb klinischer Studien behandelt werden.

Radikalchirurgische Therapie des Rektumkarzinoms

Die kurative Therapie des Rektumkarzinoms erfordert in der Regel neben der Resektion des Primärtumors im Gesunden die partielle oder totale Entfernung des Mesorektums und damit des regionären Lymphabflussgebiets (sog. radikale Resektion nach internationalem Dokumentationssystem für das kolorektale Karzinom[139][140]). Nur in streng selektionierten Fällen ist eine kurative Resektion durch lokale Maßnahmen möglich. Folgende Operationsverfahren sind bei Einhaltung der Kriterien der onkologischen Chirurgie als gleichwertig anzusehen, wobei die Indikationsstellung von der Tumorlokalisation, insbesondere der Beziehung zur Linea dentata und dem Levatorschenkel, der Tiefeninfiltration und der Sphinkterfunktion abhängig ist:

Zu beachten ist, dass auch bei der tiefen anterioren Rektumresektion sehr häufig zur Erreichung eines ausreichenden Sicherheitsabstandes nach aboral eine intersphinktäre Präparation erforderlich ist. Hiermit ist jedoch nicht das Operationsverfahren im Sinne der abdominoperanalen Präparation zu verwechseln.

Nach Möglichkeit sind kontinenzerhaltende Verfahren unter Abwägung der zu erwartenden späteren Lebensqualität zu bevorzugen. Bei schlechter Sphinkterfunktion sollte anstelle einer tiefen Resektion die Anlage einer permanenten Kolostomie bevorzugt werden, die je nach Sicherheitsabstand vom Beckenboden als Rektumexstirpation oder beckenbodenerhaltend ausgeführt wird.

Allgemeine Onkologische Grundsätze

Die operative Therapie sollte folgende Grundsätze beinhalten:

Die Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets mit Absetzung der A. mesenterica inferior zumindest distal des Abgangs der A. colica sinistra. Die abgangsnahe Unterbindung der A. mesenterica inferior hat keine prognostische Bedeutung, sie wird aber häufig aus operationstechnischen Gründen zur ausreichenden Mobilisation des linken Hemikolons zur Rekonstruktion durchgeführt[180]. Allerdings zeigen anatomische Studien, dass in vielen Fällen auch ohne zentrale Absetzung eine tiefe Anastomose möglich ist[181]. Der Wert einer Dissektion der Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica inferior proximal des Abgangs der A. colica sinistra ist nicht gesichert (Evidenzstärke 2b)[182][183][184][185].

  • Die komplette Entfernung des Mesorektums beim Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels und die partielle Mesorektumexzision beim Karzinom des oberen Rektumdrittels durch scharfe Dissektion entlang anatomischer Strukturen zwischen Fascia pelvis visceralis und parietalis (totale mesorektale ExzisionTME)[46][55]
  • Die Einhaltung eines angemessenen Sicherheitsabstandes (siehe unten)
  • In der Regel die En-Bloc-Resektion von tumoradhärenten Organen (multiviszerale Resektion) zur Vermeidung einer örtlichen Tumorzelldissemination[186]
  • Die Schonung der autonomen Beckennerven (Nn. hypogastrici, Plexus hypogastrici inferiores et superior)[52][187]

OL-KRK-Empfehlung 7.26 (evidenzbasiert, 2013): Die systematische Dissektion der lateralen Lymphknoten entlang der Art. iliaca interna und ihrer Äste soll ohne begründeten Metastasenverdacht nicht durchgeführt werden. Sie erhöht die perioperative Morbidität, ohne dass onkologische Vorteile belegt sind.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, De Novo: [42][43][44][45]

Vorgehen bei Tumoren des oberen Rektumdrittels

OL-KRK-Empfehlung 7.27 (evidenzbasiert, 2013): Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels erfolgt die Durchtrennung des Rektums mit partieller Mesorektumexzision 5 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, gemessen in vivo. Das Mesorektum sollte horizontal ohne proximalwärtige Ausdünnung durchtrennt werden (kein Coning).
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, De Novo: [46][47][48][49][50][51]

Hintergrund

Die Begründung dieses Vorgehens[50][51] liegt darin, dass bei T3- und T4-Tumoren in seltenen Fällen Satellitenknoten oder Lymphknotenmetastasen in bis zu 4 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, gemessen am histologischen Schnitt nach Fixation des nicht ausgespannten Präparats, vorkommen können.

Vorgehen bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels

OL-KRK-Empfehlung 7.28 (evidenzbasiert, 2008): Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt die totale Mesorektumexzision (TME) bis zum Beckenboden unter Schonung des Plexus hypogastricus superior, der Nn. hypogastrici und der Plexus hypogastrici inferiores.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [52][53][54]

OL-KRK-Empfehlung 7.29 (evidenzbasiert, 2008): Bei Low-Grade-Tumoren guter oder mäßiger Differenzierung des unteren Rektumdrittels ist ein Sicherheitsabstand von 1–2 cm in situ ausreichend. Bei High-Grade-Tumoren (G3/4) ist ein größerer Sicherheitsabstand anzustreben.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, Quellen: [55][56][57][58][59]

OL-KRK-Empfehlung 7.30 (evidenzbasiert, 2013): Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie kann zur Abwendung einer ansonsten notwendigen Exstirpation auch ein aboraler Abstand von 0,5 cm akzeptiert werden. Die Tumorfreiheit des aboralen Resektionsrandes sollte durch intraoperativen Schnellschnitt gesichert werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsens, de Novo: [60][61]

Hintergrund

Bei Karzinomen des unteren Drittels kann als Alternative zu der ansonsten erforderlichen Rektumexstirpation die intersphinktäre Rektumresektion (auch als abdomino-peranale Rektumresektion bezeichnet) durchgeführt werden, wenn – unter Wahrung der oben genannten Sicherheitsabstände – die puborektale Schlinge nicht infiltriert ist. Diese Operation setzt besondere Erfahrung voraus.

Rekonstruktion nach total mesorektaler Exzision

Nach totaler mesorektaler Resektion mit nachfolgender sphinkternaher Anastomose ist potenziell mit u.U. erheblichen funktionellen Störungen zu rechnen. Diese sind abhängig von der Wahl des Rekonstruktionsverfahrens. Als Möglichkeiten stehen zur Verfügung:

OL-KRK-Empfehlung 7.31 (evidenzbasiert, 2013): Bei der Rekonstruktion nach tiefer anteriorer Resektion soll wegen der besseren funktionellen Ergebnisse in der Regel (wenn anatomisch machbar) keine gerade colo-anale Anastomose angelegt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, de Novo: [62]

OL-KRK-Statement 7.32 (evidenzbasiert, 2013): Von den verschiedenen Rekonstruktions-Formen sind die Vorteile im funktionellen Ergebnis des Kolon-J-Pouches am besten belegt.
Oxford Level of Evidence 1a, mehrheitliche Zustimmung, de Novo: [62][63]

OL-KRK-Statement 7.33 (evidenzbasiert, 2013): Unter funktionellen Gesichtspunkten ist die transverse Koloplastie dem Kolon-J-Pouch unterlegen.
Oxford Level of Evidence 1b, mehrheitliche Zustimmung, de Novo: [63][64]

OL-KRK-Statement 7.34 (evidenzbasiert, 2013): Möglicherweise ist die Seit-zu-End-Anastomose dem Kolon-J-Pouch ebenbürtig.
Oxford Level of Evidence 2a, Starker Konsens, de Novo: [65]

Hintergrund

Die Nachteile einer geraden colo-analen Anastomose sind hinreichend belegt und wirken sich vor allem während der ersten beiden postoperativen Jahre in erhöhter Stuhlfrequenz sowie schlechterer Kontinenz und Lebensqualität aus[62]. Bei Anlage eines J-Pouches sollte zur Vermeidung von Entleerungsproblemen die Schenkellänge nicht über 6 cm liegen[188]. Die einzige größere prospektiv randomisierte Studie zur Frage des differentiellen Einsatzes verschiedener Rekonstruktionen[63] zeigte, dass bei 74% der Patienten die Anlage eines J-Pouches technisch machbar ist. Verglichen mit einer transversen Coloplastie war in dieser Studie der J-Pouch hinsichtlich Stuhlfrequenz und Inkontinenzscore besser. Eine Metaanalyse unter Einschluss der Fazio-Studie relativierte zwar die Aussage zur Stuhlfrequenz, berücksichtigte aber weder die Langzeitergebnisse der Fazio-Studie noch die Daten zur Inkontinenz[64]. Zur endgültigen Beurteilung des Stellenwertes der Seit-zu-End-Anastomose fehlen noch Studien mit ausreichender Fallzahl[65].

Entscheidung zum Sphinkter-Erhalt

OL-KRK-Empfehlung 7.35 (konsensbasiert, 2013): Durch die neoadjuvante Radiochemotherapie und entsprechende Remission kann u.U. trotz eines primär nicht für möglich gehaltenen Sphinktererhaltes eine schließmuskelerhaltende Rektumresektion möglich werden. Deshalb sollte diesbezüglich frühestens 6 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie eine Reevaluation stattfinden.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Eine Reduktion der Tumormasse vor allem bei tiefsitzenden Tumoren ist mit entscheidend für den Erhalt des Sphinkterapparates. Hier zeichnet sich ein Vorteil für die neoadjuvante Radiochemotherapie ab, deren Effekte aber oft verzögert erst nach mehreren Wochen fassbar werden. Dies bedeutet, dass die Entscheidung für das zu wählende Operationsverfahren erst zum Zeitpunkt der Operation nach der erfolgten neoadjuvanten Radiochemotherapie getroffen werden darf[189]. Bildgebende Verfahren sind in der Beurteilung des Response wenig hilfreich[190].

Vorgehen bei komplettem Response nach neoadjuvanter Therapie

OL-KRK-Empfehlung 7.36 (konsensbasiert, 2013): In den seltenen Fällen, in denen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie klinisch, endoskopisch und durch bildgebende Verfahren (Endosonographie und MRT, alternativ evtl. auch CT) kein Tumor mehr nachweisbar ist, kann auf jegliche Operation verzichtet werden. Voraussetzung ist die gründliche Aufklärung über die noch unzureichende Validierung dieses Vorgehens und die Bereitschaft des Patienten, sich einer sehr engmaschigen mindestens 5-jährigen Nachsorge zu unterziehen.
EK, Konsens

Hintergrund

In einer Studie aus Brasilien mit 265 Patienten mit Rektumkarzinom war bei 26,8% nach neoadjuvanter Therapie kein Tumor mehr nachweisbar. Diese Patienten wurden nicht operiert und erhielten eine Nachsorge[191]. Nach einem medianen Follow-up von 57,3 Monaten wurde bei zwei Patienten (2,8%) ein endoluminales Rezidiv und bei drei Patienten (4,8%) systemische Metastasen nachgewiesen. Die Autoren postulieren, dass bei Patienten mit komplettem Ansprechen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie eine alleinige Nachsorge ohne Operation ausreichend zu sein scheint. Es ist jedoch zu bedenken, dass es sich um keine randomisierte Studie handelt und nicht abschließend geklärt ist, ob die Ergebnisse auch außerhalb von Brasilien erreicht werden können.

Rektum-Exstirpation

OL-KRK-Empfehlung 7.37 (evidenzbasiert, 2013): Bei tiefliegenden Tumoren mit Infiltration des Analkanals/der Sphinkteren, die nicht-sphinktererhaltend operiert werden können, sollte die abdomino-perineale Exstirpation im Sinne einer „zylindrischen“ Resektion unter Mitresektion des Levator ani erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsens, de Novo: [66][67][68]

Hintergrund

Bei der Rektum-Exstirpation ist klassisch die Rate an Präparaten mit unzureichenden lateralen Sicherheitsabständen erhöht[67]. Die onkologischen Ergebnisse sind gegenüber sphinktererhaltenden Eingriffen bei vergleichbaren Tumorstadien schlechter[68]. Die extralevatorische „zylindrische“ Resektion führt zu besseren Sicherheitsabständen und muss auch ohne Beweis durch randomisierte Studien als das überlegene Verfahren angesehen werden[66].

OL-KRK-Empfehlung 7.38 (evidenzbasiert, 2013): Nach neoadjuvanter Radio-(Chemo‑)Therapie und/oder bei großen perinealen Defekten können die Wundheilungsstörungen perineal durch primäre plastische Deckung mit einem myokutanen Lappen reduziert werden.
Empfehlungsgrad O, Oxford Level of Evidence 3b, Konsens, de Novo: [69]

Hintergrund

Die Rate perinealer Wundheilungsstörungen ist insbesondere nach neoadjuvanter Bestrahlung und bei größeren Defekten hoch. Die Anwendung verschiedener plastischer Rekonstruktionsverfahren bleibt aber eine Einzelfallentscheidung, bei der die individuelle anatomische Verfügbarkeit, die in Kauf zu nehmende Sekundärmorbidität des Hebedefekts, der operative Aufwand und die verfügbare chirurgische Expertise einzubeziehen sind[69].

Stoma-Anlage

OL-KRK-Empfehlung/Statement 7.39 (konsensbasiert, 2013): Bei der radikalen Operation des Rektumkarzinoms mit TME und tiefer Anastomose soll ein temporäres Deviations-Stoma vorgeschaltet werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.40 (konsensbasiert, 2013): Als Deviationsstoma sind Kolostoma und Ileostoma gleichwertig.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Durch eine protektive Stomaanlage kann die Morbidität, insbesondere hinsichtlich klinisch relevanter Anastomoseninsuffizienzen und dringlicher Relaparotomien, gesenkt werden[192]. Auch ist langfristig bei primärem Verzicht auf ein Deviationsstoma die Rate permanenter Stomata keineswegs geringer[193]. Zur Art des protektiven Stomas gibt es Argumente für beide Varianten, auch wenn jüngere Metaanalysen eher das Ileostoma favorisieren[194][195].

OL-KRK-Empfehlung 7.41 (konsensbasiert, 2013): Die Stomaanlage soll möglichst frühzeitig vor der Operation mit dem Patienten besprochen und geplant werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.42 (konsensbasiert, 2013): Die Stomaposition soll präoperativ angezeichnet werden.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.43 (konsensbasiert, 2013): Die Ileostomie sollte prominent angelegt werden (>1 cm). Die Kolostomie sollte leicht erhaben angelegt werden.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Die präoperativen Informationen zur Stomaanlage sollten vom behandelnden Arzt und einer entsprechend ausgebildeten Pflegekraft (Stomatherapeut/in) gegeben werden. Ein Gespräch mit einem Betroffenen aus einer Selbsthilfegruppe sollte – sofern verfügbar – angeboten werden. Die Markierung des Stomas kann durch eine geschulte Pflegekraft/Stomatherapeut/in erfolgen, die Verantwortung für die korrekte Stomamarkierung und damit auch korrekte Anlage des Stomas liegt aber beim Arzt. Für eine optimale Lage ist es erforderlich, dass die Stomaposition im Liegen, Sitzen und Stehen angezeichnet wird.

Die postoperative Stomatherapie sollte sicherstellen, dass der Patient bzw. – sofern er selbst dazu nicht in der Lage ist – dessen Angehörige oder betreuende Personen selbstständig die Stomaversorgung durchführen können (Grundplattenwechsel, Stomabeutel leeren und wechseln), die Versorgung mit Stomaartikeln gewährleistet ist und im Bedarfsfall der Zugang zu einem(r) Stomatherapeuten/in gewährleistet ist. Die Irrigation sollte Kolostomieträgern angeboten werden. Durch die präoperative Stomamarkierung und Einsatz von Stomatherapeuten konnte in einzelnen Studien eine Senkung der postoperativen Stoma-Komplikationsrate gezeigt werden[196][197]. Des weiteren konnte in einer prospektiven Studie gezeigt werden, dass die präoperative Stomaberatung die postoperative Versorgung vereinfacht[198].

Lokale Operationsverfahren des Rektumkarzinoms

OL-KRK-Statement 7.44 (evidenzbasiert, 2008): Eine lokale chirurgische Tumorexzision beim Rektumkarzinom (Vollwandexzision) ist als alleinige therapeutische Maßnahme unter kurativer Zielsetzung onkologisch ausreichend bei pT1-Karzinomen mit einem Durchmesser bis zu 3 cm, guter oder mäßiger Differenzierung, ohne Lymphgefäßinvasion (Low-Risk-Histologie), sofern die Entfernung komplett erfolgt ist (R0).
Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [70][71][72][73]

Hintergrund

Auch in Low-risk-Fällen ist im Vergleich zur radikalen Operation mit einem höheren Lokalrezidiv-Risiko zu rechnen bei gleichzeitig geringerer Morbidität und Letalität und besserem funktionellem Ergebnis, sodass im Einzelfall diese Risiken gegeneinander abzuwägen sind [199][200]. Es spricht vieles dafür, dass für die lokale Exzision die Technik der transanalen endoskopischen Mikrochirurgie der offenen transanalen Exzision mittels Spreizer überlegen ist [201][202].

Hinsichtlich des Stellenwertes der sm-Klassifikation für die Einschätzung in „low-risk“ oder „high-risk“ konnte kein Konsens gefunden werden. T1-Karzinome mit tiefer submucosaler Infiltration (sm3, nach manchen Serien sogar sm2) werden von anderen Autoren und Leitlinien als Hochrisiko-Konstellation eingeschätzt, die einer radikalen Operation zugeführt werden sollte [74][203][204][205].

OL-KRK-Empfehlung 7.45 (evidenzbasiert, 2008): Bei T1-High-Risk-Karzinomen (G3/4 u./o. Lymphgefäßinvasion) und bei T2-Karzinomen liegt das Auftreten von Lymphknotenmetastasen bei 10–20%, sodass die alleinige lokale Exzision nicht empfohlen werden kann. (siehe auch OL-KRK-Kapitel 6.4).
Empfehlungsgrad B,Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [74][75]

Hintergrund

Ist die „High-risk“-Konstellation prätherapeutisch bekannt, sollte primär radikal operiert werden. Stellt sich erst nach transanaler Vollwandresektion eine Hoch-Risiko-Konstellation heraus, so ist die sekundäre radikale Nachoperation innerhalb eines Monats nicht mit einer Verschlechterung der Prognose im Vergleich zum primär radikalen Vorgehen assoziiert[74][75]. Lehnt der Patient in dieser Situation eine radikale Nachoperation ab, so kann eine adjuvante Radiochemotherapie erwogen werden.

OL-KRK-Empfehlung 7.46 (evidenzbasiert, 2013): Die laparoskopische Resektion des Kolon- und Rektumkarzinoms kann bei entsprechender Expertise des Operateurs und geeigneter Selektion mit gleichen onkologischen Ergebnissen im Vergleich zur offenen OP-Technik durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, de Novo: [76][77][78][79][80]

OL-KRK-Empfehlung 7.47 (konsensbasiert, 2013): Die Qualität des Präparates soll durch den Pathologen dokumentiert werden.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Auch wenn laparoskopische kolorektale Resektionen längere Operationszeiten bedingen, sprechen zahlreiche randomisierte Studien dafür, dass im Kurzzeitverlauf die perioperative chirurgische Morbidität niedriger ist als nach konventioneller Operation bei unveränderter Gesamt-Morbidität und -Letalität[76]. Im Langzeitverlauf konnten weder für die Rate an Narbenhernien und an adhäsionsbedingten Reoperationen noch für regionäre und systemische Tumorrezidive Unterschiede gefunden werden[77][78]. Die systematischen Reviews und Metaanalysen zeigten equivalente onkologische Langzeitergebnisse vor allem beim Kolonkarzinom, während die Datenlage zum Rektumkarzinom noch zu wünschen übrig ließ. Inzwischen wurden aber reife Langzeitergebnisse der britischen CLASICC-Studie publiziert, die trotz initial problematischer Surrogat-Parameter in der Untergruppe der Rektumkarzinome[79] die onkologische Sicherheit der laparoskopischen Chirurgie sowohl für das Kolon- als auch das Rektumkarzinom belegen konnten[80]. Für die ohne Zweifel notwendige spezielle laparoskopische Expertise sind bisher keine stringenten Kriterien validiert.

OL-KRK-Empfehlung 7.48 (konsensbasiert, 2013): Neuere Operationsverfahren (z.B. Robotik, NOTES) können wegen unzureichender Daten außerhalb von Studien nicht empfohlen werden.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Das DaVinci-Telemanipulationssystem – der einzige in der klinischen Routine etablierte „Roboter“ – ist in mehreren Serien zur laparoskopischen totalen mesorektalen Exzision verwendet worden[206][207]. Da weder kurzfristige Vorteile noch die längerfristige onkologische Gleichwertigkeit bewiesen sind, ist diese Methode bisher als experimentell anzusehen. Gleiches gilt in noch stärkerem Maße für transgastrale, transvaginale oder transanale Zugänge und Präparate-Bergungen.

Chirurgische Therapie der Peritonealkarzinose

OL-KRK-Empfehlung 7.49 (evidenzbasiert, 2013): Bei Patienten mit einer isolierten und limitierten Peritonealkarzinose kann eine zytoreduktive Chirurgie gefolgt von einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) durchgeführt werden, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind: PCI (peritoneal cancer index) <20, keine extraabdominellen Metastasen, Möglichkeit der makroskopisch kompletten Entfernung oder Destruktion jeglicher Tumormanifestation, Therapie in einem spezialisierten Zentrum. Die Durchführung im Rahmen von Studien sollte bevorzugt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2a, starker Konsens, de Novo: [81][82][83][84]

Hintergrund

Es existiert hierzu bisher nur eine einzige abgeschlossene randomisierte Studie zum Vergleich zwischen systemischer Chemotherapie und zytoreduktiver Chirurgie mit HIPEC[82]. Diese Studie konnte auch im Langzeitverlauf belegen, dass die chirurgische Therapie der Peritonealkarzinose zu signifikant besserem krankheitsspezifischem Überleben führt[83]. Ließ sich makroskopische Tumorfreiheit erzielen, lag das 5-Jahres-Überleben bei 45%. Einschränkend muss angeführt werden, dass der Kontrollarm lediglich eine 5-FU-basierte systemische Therapie erhielt. Trotz zahlreicher nicht-randomisierter Studien mit ermutigenden Ergebnissen[84] ist damit nicht eindeutig definiert, welche Patienten über eine moderne systemische Polychemotherapie hinaus von einer chirurgischen Therapie mit HIPEC profitieren.

Multiviszerale Resektion

Bei Adhärenz eines Tumors an Nachbarorganen ist makroskopisch nicht sicher zu klären, ob es sich um eine Infiltration des Karzinoms in das Nachbarorgan oder nur um eine peritumoröse Entzündungsreaktion handelt. In solchen Fällen sollten Biopsien und Schnellschnittuntersuchungen strikt vermieden werden, da hierbei stets die Gefahr einer örtlichen Tumorzelldissemination besteht, was mit einer signifikanten Verringerung der Überlebenschancen einhergeht[167]. Daher sollte eine En-bloc-Resektion der befallenen Organe durchgeführt werden (multiviszerale Resektion). Im Falle des Rektumkarzinoms können totale Beckenexenterationen notwendig werden.

Mehrfachkarzinome des Kolorektums

In diesen Fällen sollte keine regelhafte Kolektomie erfolgen, sondern das Vorgehen unter Berücksichtigung der Erfordernisse der einzelnen Karzinome erfolgen, d.h. auch u.U. die Anlage mehrerer Anastomosen.

Notfalloperationen

Bei Ileus, Tumorperforation oder Darmperforation bei stenosierendem Tumor ist das Vorgehen abhängig von der vorliegenden Situation. Nach Möglichkeit ist eine onkologische radikale Resektion entsprechend dem elektiven Vorgehen anzustreben. In geeignet erscheinenden Fällen kann bei einem Ileus die Einlage eines endoluminalen Stents diskutiert werden[208]. Ein Ileus in Verbindung mit einem Rektumkarzinom geht in der Regel mit weit fortgeschrittenen Karzinomen einher, sodass fast immer eine neoadjuvante Radio-/Chemotherapie anzustreben ist. Aus diesem Grund wird in dieser Situation häufig primär ein Transversostoma rechts angelegt. Eine tumorbedingte Blutung ist sehr selten relevant für einen Therapieentscheid.

Resektion von Lebermetastasen

OL-KRK-Statement 7.50 (konsensbasiert, 2013): Die simultane Resektion von Lebermetastasen beeinflusst wahrscheinlich das Langzeitüberleben im Vergleich zu einem zweizeitigen Vorgehen bei geeigneter Selektion der Patienten nicht.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.51 (konsensbasiert, 2013): Die simultane Lebermetastasenresektion kann bei entsprechender Komorbidität oder höherem Lebensalter (>70 Jahre) zu einer höheren postoperativen Letalität führen.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.52 (konsensbasiert, 2013): Bei multiplen synchronen Lebermetastasen sollte ein zweizeitiges und multimodales Vorgehen gewählt werden.
EK, Konsens

Hintergrund

Die Entscheidung zur Simultanresektion von Lebermetastasen in Verbindung mit Resektion des Primärtumors hat mehrere Gesichtspunkte zu bedenken:

  • Bei rechtsseitigen Kolonresektionen ist der Zugang zur Leber aufgrund der Lagerung des Patienten und der Schnittführung (abgesehen von sehr adipösen Patienten, einer großen Fettleber) in der Regel ohne Schwierigkeiten möglich. Bei linksseitigen Kolon- und Rektumoperationen und der hierfür üblicherweise gewählten Lagerung mit Erhöhung des Beckens gestaltet sich der Zugang zur Leber sehr viel schwieriger.
  • Periphere Einzelmetastasen können auch bei der Lagerung für linksseitige Resektionen ohne wesentliche Erschwernisse durchgeführt werden, vor allen Dingen formale rechtsseitige Resektionen (z.B. Hemihepatektomie re.) gestalten sich nur bei rechtsseitigen Resektionen aufgrund des damit verbundenen Zugangs akzeptabel.
  • Gerade kleine, einzelne Metastasen sind häufig von einer weitergehenden metachronen Metastasierung gefolgt, sodass es auch gerechtfertigt ist, trotz gegebener technischer Resektabilität die weitere Entwicklung bzgl. einer möglichen weitergehenden Lebermetastasierung abzuwarten und eventuell eine systemische Chemotherapie zwischenzuschalten.

Als weiteres wird von einzelnen Chirurgen das Konzept der primären Leberresektion ohne jegliche Resektion des Primärtumors oder vorgeschaltete weitere Maßnahmen wie neoadjuvante Chemotherapie bzw. neoadjuvante Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom vertreten.

Ausgedehnte Fernmetastasierung und asymptomatischer Primärtumor

OL-KRK-Empfehlung 7.53 (evidenzbasiert, 2013): Bei Patienten im Stadium IV mit ausgedehnter Lebermetastasierung („Metastasenleber“) und asymptomatischem Primärtumor (keine Stenosesymptomatik, keine transfusionspflichtigen Blutungen) kann ohne Resektion des Primärtumors primär eine Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, starker Konsens, de Novo: [85][86]

Hintergrund

Bei Patienten mit ausgedehnter irresektabler Fernmetastasierung sind in der Regel die Fernmetastasen prognosebestimmend. Besteht eine durch den Primärtumor bedingte Ileussymptomatik oder eine transfusionspflichtige Blutung, ist eine zeitnahe Resektion des Primärtumors bis auf wenige Ausnahmen unerlässlich. Bei einem asymptomatischen Primärtumor ist jedoch unklar, ob eine Resektion für den Patienten einen Vorteil hat. So wird durch die Operation der Beginn einer Chemotherapie hinausgezögert. In einer Metaanalyse von 8 retrospektiven deskriptiven Studien (Zeitraum 1985–2005) fand sich in 7 der Studien ein verlängertes Überleben für Patienten mit Resektion des Primärtumors[85]. Die Studien waren jedoch nicht randomisiert, d.h. die Gründe für eine Allokation von Patienten in die primäre OP- oder primäre Chemotherapiegruppe bleiben unklar. Auch erscheint ein medianes Überleben von 6 Monaten in einigen Chemotherapiegruppen deutlich geringer, als mit den heute zur Verfügung stehenden Chemotherapieprotokollen erreichbar. Die Gefahr, dass bei primärer Chemotherapie im Verlauf eine Operation aufgrund eines Ileus oder einer Perforation erforderlich wird, ist nach der derzeitigen Datenlage gering (etwa 7%)[86]. Die Einleitung einer Chemotherapie mit Belassen eines asymptomatischen Primärtumors bei ausgedehnter Fernmetastasierung erscheint daher gerechtfertigt. Der Stellenwert einer Resektion des Primärtumors bei ausgedehnter Fernmetastasierung wird derzeit im Rahmen einer randomisierten Studie (Synchronous-Studie, Studiennummer ISRCTN30964555) untersucht.

Karzinome auf dem Boden eines hereditären kolorektalen Karzinoms ohne Polyposis (HNPCC)

OL-KRK-Empfehlung 7.54 (konsensbasiert, 2013): Eine prophylaktische Kolektomie bzw. Proktokolektomie bei HNPCC-Mutationsträgern soll nicht durchgeführt werden. Eine subtotale Kolektomie bei Karzinom sollte nicht generell durchgeführt, aber individuell mit dem Patienten besprochen werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.55 (evidenzbasiert, 2008): Die koloskopische Überwachung des Patienten nach onkologischer Resektion muss zusätzlich zur üblichen Nachsorge auch postoperativ nach dem gleichen Muster wie vor der Operation fortgesetzt werden. (siehe auch OL-KRK-Kapitel 5.2.2.1)
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2a, Starker Konsens, Quellen: [87][88][89][90][91][92]

Hintergrund

Da durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen Karzinome bei fast allen Patienten im Stadium UICC I/II oder sogar als prämaligne Adenome entdeckt werden[87][88] und die Penetranz unvollständig ist, wird von einer prophylaktischen Kolektomie bzw. Proktokolektomie abgeraten.

Bei Nachweis eines Karzinoms werden die Patienten nach tumorchirurgischen Gesichtspunkten im Sinne einer onkologischen Resektion operiert. Das Risiko eines kolorektalen Karzinoms im verbliebenen Dickdarm und das Risiko von extrakolischen Neoplasien bleibt jedoch erhöht, sodass diese Patienten einer intensiven postoperativen Nachsorge zugeführt werden müssen. In dieser sollte die Tumornachsorge für sporadische KRK mit dem HNPCC-spezifischen Früherkennungsprogramm für KRK und extrakolische Tumoren kombiniert werden. Ob eine erweiterte prophylaktische Resektion zur Prophylaxe metachroner KRK einer engmaschigen Überwachung überlegen ist, ist derzeit unklar. Die bisherigen Daten aus retrospektiven Fallserien sind unzureichend und aufgrund nationaler Unterschiede im Bezug auf das Screening-Intervall nicht auf Deutschland übertragbar (für weitere Informationen siehe OL-KRK-Kapitel 5.2.2.1).

Karzinome auf dem Boden einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)

OL-KRK-Empfehlung 7.56 (evidenzbasiert, 2008): Die Regeloperation bei FAP-Patienten ist die restaurative Proktokolektomie mit Dünndarm-Pouch und Lymphknotendissektion entsprechend der Lokalisation des Karzinoms mit den sich hieraus ergebenen Behandlungserfordernissen (z.B. radikuläre Gefäßdurchtrennung, totale mesorektale Exzision). In Abhängigkeit von einer eventuellen Sphinkterinsuffizienz oder nicht-kurablen Tumorerkrankungen kann auch eine Proktokolektomie oder eine limitierte Resektion durchgeführt werden. Bei einer attenuierten FAP mit diskretem Rektumbefall ist eine Ileorektostomie zu empfehlen. (siehe auch OL-KRK-Kapitel 5.2.2.2)
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [93]

Karzinome auf dem Boden einer Colitis ulcerosa

OL-KRK-Statement 7.57 (evidenzbasiert, 2008): Die Regeloperation stellt die restaurative Proktokolektomie mit Dünndarm-Pouch dar, falls aus onkologischen und funktionellen Gründen sinnvoll.
Oxford Level of Evidence 3b, starker Konsens

Hintergrund

Für weitere Empfehlungen und Informationen, z.B. zu Durchführungsbedingungen bei Überwachungskoloskopien, sei auf die DGVS S3-Leitlinie Colitis ulcerosa - Diagnostik und Therapie[209] verwiesen.

OL-KRK-Empfehlung 7.58 (evidenzbasiert, 2008): Folgende Angaben durch den Pathologen sind erforderlich:
- Tumortyp nach WHO-Klassifikation
Oxford Level of Evidence 1c
- Tumorinvasionstiefe (pT-Klassifikation)
Oxford Level of Evidence 1c
- Status der regionären Lymphknoten (pN-Klassifikation)
Oxford Level of Evidence 1c
- Anzahl der untersuchten Lymphknoten
Oxford Level of Evidence 2a
- Mindestanzahl der zu untersuchenden Lymphknoten: 12
Oxford Level of Evidence 2a
- Grading
Oxford Level of Evidence 2a
- Abstand von den Resektionsrändern (beim Rektumkarzinom auch circumferentiell)
Oxford Level of Evidence 2a
- R-Klassifikation
Oxford Level of Evidence 1c
Empfehlungsgrad A, Quellen für alle Angaben: [94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108]

Hintergrund

Zunehmend wird vor allen Dingen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie das Ausmaß der eingetretenen pathohistologisch fassbaren Remission in Anlehnung an Dworak klassifiziert[108].

OL-KRK-Empfehlung 7.59 (konsensbasiert, 2008): Die Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität erfolgt fakultativ bei V.a. Vorliegen eines HNPCC.
EK

Karzinom-Graduierung in Abhängigkeit von MSI-H

OL-KRK-Empfehlung 7.60 (konsensbasiert, 2013): Schlecht differenzierte Adenokarzinome einschließlich muzinöser Adenokarzinome und undifferenzierte Karzinome sollen immunhistochemisch auf die Expression von hMLH1 und hMSH2 getestet und bei einem Ausfall von hMLH1 oder hMSH2 als niedriggradige (low grade) Karzinome graduiert werden.
EK, Konsens

Hintergrund

Kolorektale Karzinome mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) haben eine signifikant günstigere Prognose und niedrigere Fernmetastasierungsrate als kolorektale Karzinome mit Mikrosatellitenstabilität (MSS) oder niedriggradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-L)[210][211][212][213]. Auch wurde gezeigt, dass wenig differenzierte (G3) Adenokarzinome, aber auch muzinöse Adenokarzinome, die bislang als G3 graduiert wurden, bei Vorliegen von MSI-H eine signifikant günstigere Prognose haben als bei Vorliegen von MSS oder MSI-L[214][215]. Daher sollen wenig differenzierte Adenokarzinome einschließlich der muzinösen Adenokarzinome und undifferenzierte Karzinome im Dickdarm nicht als hochgradig (high grade), sondern als niedriggradig (low grade) eingestuft werden, wenn Hinweise für MSI-H bestehen.

Der immunhistochemische Nachweis eines Expressionsausfalls für hMLH1 bzw. hMSH2 hat eine vergleichbare prognostische Relevanz wie MSI-H[216] und kann aufgrund seiner Sensitivität und Spezifität als einfacher und kostengünstiger Ersatz für eine molekulare MSI-Testung zur MSI-assoziierten Prognosebewertung eingesetzt werden[217][218][219][220]. Die Immunhistochemie für hMLH1 und hMSH2 erfasst die sporadischen MSI-H-Karzinome und einen Teil der MSI-H-Karzinome bei Lynch-Syndrom. Der Zusammenhang eines kolorektalen Karzinoms mit dem Lynch-Syndrom kann hierdurch nicht zuverlässig bewertet werden und erfordert zusätzliche Analysen.

Anzahl zu entfernender LK

OL-KRK-Statement 7.61 (konsensbasiert, 2013): 12 und mehr Lymphknoten sollen entfernt und untersucht werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 7.62 (konsensbasiert, 2013): Das Verhältnis von untersuchten zu befallenen Lymphknoten sollte angegeben werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Statement 7.63 (konsensbasiert, 2013): Je größer die Zahl der entfernten und untersuchten Lymphknoten, desto besser ist die Prognose der Patienten mit KRK im UICC-Stadium II und III. Die Zahl der entfernten und untersuchten Lymphknoten kann als Surrogatmarker für Behandlungsqualität gelten. Die Größe des Lymphknotens korreliert nicht mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastase.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Die Zahl der entfernten bzw. untersuchten Lymphknoten hängt nicht nur von der Tumorbiologie, sondern auch vom Chirurgen und Pathologen ab. Die 7. Auflage der UICC-TNM-Klassifikation 2010 gibt vor, dass für die Kategorie „pN0“ eine regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung von üblicherweise zwölf und mehr Lymphknoten erfolgen sollte.

Obwohl die Studienqualität zur Zahl der Lymphknoten gering ist, gilt jedoch, dass Patienten mit einer größeren Zahl entfernter und untersuchter Lymphknoten eine verbesserte Prognose im UICC-Stadium II und III aufweisen. Der Zusammenhang ist in Kohortenstudien immer wieder gezeigt worden, so an 3.411 Patienten im Stadium II und III des sog. Intergroup-Trials[95]. Die sog. INTACC-Studie an 3.491 Patienten konnte ebenfalls zeigen, dass die Prognose mit der Zahl der entfernten/untersuchten Lymphknoten korreliert[221]. Dabei ist nicht nur die Zahl der Lymphknotenmetastasen relevant, sondern generell die der Lymphknoten. Beide Studien wiesen auch bei nodalnegativen Tumoren einen prognostischen Effekt nach, der mit der Zahl der entfernten/untersuchten Lymphknoten korrelierte[222].

Dieser Effekt wurde in zahlreichen Kohorten nachgewiesen[223][224][225][226].

Die Zahl der Lymphknoten kann als Surrogatmarker für die Behandlungs- und Diagnosequalität sowohl für die Chirurgie als auch Pathologie gelten.

Die „optimale Zahl“ der zu entfernenden/untersuchenden Lymphknoten für ein korrektes Staging wird in der Literatur kontrovers diskutiert; sicher ist allerdings, dass zwölf Lymphknoten nicht ausreichend sind. Die alleinige histopathologische Aufarbeitung der größten Lymphknoten am Präparat ist nicht ausreichend, da die Größe des Lymphknotens nicht mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastase korreliert.

In der Literatur wird angeregt, das Verhältnis von untersuchten zu befallenen Lymphknoten anzugeben[227][228][229].

Bei Patienten, die eine präoperative Radiochemotherapie aufgrund eines lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms erhalten haben, ist die Zahl der Lymphknoten geringer. Eine Analyse von 615 Patienten, die aufgrund eines primären Adenokarzinoms des Rektums operiert wurden, ergab, dass 33% weniger Lymphknoten gefunden wurden, wenn präoperativ eine neoadjuvante Therapie durchgeführt wurde[230].

Bedeutung des Tumorabstands zur Resektionsfläche des Mesokolons beim Kolonkarzinom

OL-KRK-Empfehlung 7.64 (konsensbasiert, 2013): Analog der Qualitätsbewertung von Resektaten beim Rektumkarzinom sollte auch beim Kolonkarzinom die Qualität des Resektates folgendermaßen kategorisiert werden:
- Grad 1 (gut): Mesokolische Schicht erhalten
- Grad 2 (moderat): Oberflächeneinrisse
- Grad 3 (schlecht): Einrisse reichen bis auf die Muscularis propria oder Tumor
Diese Bewertungen sind vom Pathologen vorzunehmen.
EK, Konsens

Hintergrund

Bezüglich des zirkumferentiellen Sicherheitsabstandes des Primärtumors beim Kolonkarzinom liegen keine vergleichbaren Daten wie zum Rektumkarzinom vor. Zudem besteht bei Kolonkarzinomen sehr viel häufiger die Möglichkeit, trotz ausgedehnter Tiefeninfiltration des Primärtumors die Resektion angrenzender Strukturen oder Organe zu einem ausreichenden zirkumferentiellen Sicherheitsabstand zu kommen. In Ausnahmefällen ist dies nicht möglich (z.B. beim Sigmakarzinom, welches den Iliakalgefäßen aufsitzt).

Gegebenenfalls sollte deshalb analog zum Rektumkarzinom der zirkumferentielle Sicherheitsabstand dokumentiert werden.

Zwischenzeitlich liegen jedoch Publikationen analog zum Rektumkarzinom über die Qualität der Bewertung von Kolonkarzinomresektaten vor. Ebenso wie beim Rektumkarzinom ist inzwischen belegt, dass Einrisse bis auf die Muscularis propria oder auf den Tumor zu einer schlechteren Überlebensrate führen (15% geringere 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei Muscularis propria vs. Mesokolischer Schicht), wobei der Unterschied im Falle von Lymphknotenmetastasen (UICC Stadium III) stärker ausgeprägt ist (27% höhere Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren Follow-up) als bei fehlenden Lymphknotenmetastasen[231][232].

Bedeutung des Abstands vom zirkumferentiellen Resektionsrand (CRM-Klassifikation) beim Kolon- und Rektumkarzinom

OL-KRK-Empfehlung 7.65 (konsensbasiert, 2013): Der zirkumferentielle Sicherheitsabstand ist negativ, wenn er 1 mm oder mehr beträgt (R0 „wide“). Ein positiver zirkumferentieller Sicherheitsabstand liegt vor, wenn der zirkumferentielle Sicherheitsabstand weniger als 1 mm beträgt (R0 „close“) oder Tumorgewebe direkt an ihn heranreicht (R1). Der gemessene Abstand soll in Zahlen dokumentiert werden.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Nach den offiziellen Definitionen der AJCC wird der residuale Tumor als R1 definiert, wenn ein Karzinom tatsächlich histologisch bis an den Resektionsrand (RR) heranreicht.

Vor allem Arbeiten aus den Niederlanden und Großbritannien haben jedoch gezeigt, dass auch bei einem zirkumferentiellen Sicherheitsabstand von weniger als 1 mm das Lokalrezidivrisiko beim Rektumkarzinom deutlich ansteigt (3-Jahres-Lokalrezidivraten: 6% bei CRM- und 17% bei CRM+; tumorfreies 3-Jahres-Überleben 79% bei CRM- und 50% bei CRM+[27][233].

Ob bereits ein Sicherheitsabstand von weniger als 2 mm zu einer verschlechternden Prognose führt, wird kontrovers diskutiert[234][235].

Bedeutung der Angabe der Qualität des TME- Präparats

OL-KRK-Empfehlung 7.66 (konsensbasiert, 2013): Da die Qualität eines Operationsresektates unter Berücksichtigung der oben genannten Kategorien Rückschlüsse auf die Prognose bezüglich der Entwicklung eines Lokalrezidivs zulässt, soll diese obligat im pathohistologischen Befundbericht wie folgend beschrieben werden: Die Qualität des Präparates wird beurteilt an der Integrität der mesorektalen Faszie im Falle der Resektion mit 3 Kategorien:
- Grad1 (gut): Mesorektale Faszie erhalten
- Grad 2 (moderat): Intramesorektale Einrisse
- Grad 3 (schlecht): Erreichen der Muscularis propria oder Tumor
Im Falle einer Rektumexstirpation sind bei einer vollständigen Resektion der Levatormuskulatur Präparateinrisse und ein tumorpositiver zirkumferentieller Sicherheitsabstand seltener[109]. Im pathohistologischen Befundbericht ist deshalb die Beschreibung bezüglich der Radikalität im Bereich der Levatormuskulatur obligat. Hierzu sollen folgende Kategorien Verwendung finden:
- Grad 1 (gut): Levatormuskulatur mitreseziert, keine Eröffnung des Darmes oder des Tumors
- Grad 2 (moderat): Muscularis propria erhalten, keine Eröffnung des Darmes oder des Tumors
- Grad 3 (schlecht): Teile der Muscularis propria fehlen oder Eröffnung des Darmes oder des Tumors
Diese Bewertungen sind vom Pathologen vorzunehmen.
EK, Konsens

Hintergrund

Die Qualität eines Rektumresektates hat signifikanten Einfluss auf die Lokalrezidivrate.

Bei intaktem Mesorektum betrug das tumorfreie 5-Jahres-Überleben 65% im Vergleich zu 47% bei Defekten des Mesorektums (P<0.05)[236].

Nach 3 Jahren Follow-up betrug die Lokalrezidivrate bei intakter mesorektaler Faszie 4% (3–6%), 7% (5–11%) bei intramesorektalen Einrissen und 13% (8–21%) bei Erreichen der Muscularis-Propria-Ebene[233].

Bei der Beurteilung eines Präparates nach einer Rektumexstirpation wird zwischen zylindrischer Exzision und Standardexzision unterschieden. Nach einer zylindrischen Exzision ist der zirkumferentielle Resektionsrand signifikant seltener befallen und Perforationen des Präparates sind ebenfalls signifikant seltener[109][231]. Daten zur Auswirkung auf Lokalrezidivraten und Überlebensraten liegen bislang nicht vor.

Die Beurteilung der Qualität des chirurgischen Präparates sollte anhand der oben genannten Kriterien durch den Pathologen und nicht den Chirurgen erfolgen.

OL-KRK-Empfehlung 7.67 (evidenzbasiert, 2013) [110]: Psychoonkologische Behandlungsmaßnahmen sollten in das Gesamtkonzept der onkologischen Therapie integriert werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Quellen: [111][112][113][114][115][116][117][118][119][120][121][122][123][124][125][126][127][128][129][130][131][132][133][134][135][136][137][138]

OL-KRK-Empfehlung 7.68 (konsensbasiert, 2013) [110]: Alle Patienten sollten von ärztlicher Seite frühzeitig über Möglichkeiten psychoonkologischer Hilfestellungen informiert werden.
EK

Hintergrund

Über den gesamten Verlauf einer Krebserkrankung treten behandlungsbedürftige psychische Belastungen und Störungen mit einer Häufigkeit von 20–35% (Krebspatienten aller Tumorlokalisationen und Krankheitsstadien) auf. Es überwiegen Anpassungsstörungen (F 43.12), akute Belastungsreaktionen (F 43.0) gefolgt von depressiven Störungen (Major Depression 8–20%, Dysthymie 5–15%)[113][114][115][116]. Für die Gruppe der Patienten mit kolorektalen Karzinomen liegen vergleichbare Zahlen vor[117][118]. Fortgeschrittenes Krankheitsstadium, ausgeprägte funktionelle Beeinträchtigung und hoher somatischer Beschwerdedruck sind mit höherem Risiko psychischer Störungen verbunden[119]. Die zusätzliche Anlage eines Kolostoma bedeutet in der Regel eine eingreifende Veränderung für betroffene Patienten. Die Akzeptanz fällt umso schwerer, je beeinträchtigender die Funktionseinschränkungen sind und je massiver die körperliche Entstellung empfunden wird. Das Selbstwertgefühl der Patienten kann durch ein Stoma deutlich vermindert werden, sodass körperliche, sportliche und soziale Aktivitäten wie auch die Aufnahme der beruflichen Tätigkeit als schwierig und belastend erlebt werden und zu psychischen Beeinträchtigungen führen können. Gerade die äußerlich sichtbare Körperveränderung durch ein Stoma erschwert die Anpassung und führt zu Selbstwert- und Anpassungsstörungen bis hin zu einer Depression[118][120]. Bei vielen Betroffenen werden Scham- und auch Ekelgefühle sowie Schmutz- und Geruchsängste zu einer großen psychischen Belastung, die das Bedürfnis nach Intimität gänzlich in den Hintergrund treten lassen. Insofern empfinden Stomaträger häufig ihr Sexualleben durch das Stoma negativ beeinflusst[121].

Ein beträchtlicher Prozentsatz psychischer Störungen bei Tumorpatienten wird nicht zutreffend diagnostiziert und bleibt unzureichend behandelt[115][122][123] mit nachteiligen Auswirkungen auf körperliches Befinden, Funktionsstatus, Beschwerden (Schmerzen, Übelkeit, Fatigue) und die Lebensqualität der Patienten. Deshalb sollte das psychische Befinden der Patienten regelmäßig im Krankheitsverlauf, d.h. in allen Krisenphasen und zu Zeiten mit erwartbar hoher Belastung ermittelt werden. Neuere Studien sprechen für die Wirksamkeit von Vorsorge-/Früherkennungs-basierten psychosozialen Interventionen bei Tumorpatienten[114][124][125]. Vorsorge-/Früherkennungs-Verfahren beinhalten die Beantwortung einiger einfacher gezielter Fragen durch den Patienten, entweder im persönlichen Kontakt oder mit Hilfe eines Fragebogens. Verschiedene Screening-Verfahren stehen zur Identifizierung behandlungsbedürftiger Patienten mit hoher psychischer Belastung bzw. Komorbidität zur Verfügung. Eine Übersicht mit Darstellung verschiedener Screeningverfahren findet sich bei[126], online erhältlich unter www.pso-ag.de.

Professionelle psychische Unterstützung/Mitbehandlung soll für alle Patienten und deren Angehörige verfügbar sein. Dies kann in Form eines psychoonkologischen, eines psychosomatischen oder psychiatrischen Konsil-/Liaison-Dienstes, durch psychoonkologische Fachkräfte in Organ- und onkologischen Zentren oder durch Einbeziehung niedergelassener ärztlicher oder psychologischer Psychotherapeuten mit psychoonkologischer Qualifizierung erfolgen[127][128][129]. Sie hat in enger Kooperation mit und Rückmeldung an die behandelnden Ärzte und Pflegekräfte zu erfolgen.

Alle Patienten mit kolorektalem Karzinom sollen von ihren medizinischen Behandlern (Ärzten/Pflegekräften) über die Verfügbarkeit professioneller psychischer Unterstützung bzw. Mitbehandlung informiert werden.

Die Wirksamkeit unterschiedlicher psychoedukativer und psychotherapeutischer Interventionen bei Tumorpatienten hinsichtlich Symptomreduktion (Depression, Angst, Schmerzen, Fatigue), Krankheitsverarbeitung und Verbesserung der Lebensqualität ist gesichert[112][123][130][131][132][133][134][135][136][137][138].

Weiterführend wird auf die S3-Leitlinie Psychoonkologie hingewiesen, AWMF-Registernummer: 032/051OL: http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/psychoonkologie/

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie

OL-KRK-Empfehlung 8.1 (evidenzbasiert, 2017): Alleine aus Altersgründen sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht unterlassen werden. Bei Patienten über 75 Jahre gibt es jedoch keine ausreichende Evidenz für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.2 (evidenzbasiert, 2017): Die adjuvante Chemotherapie sollte baldmöglichst postoperativ eingeleitet werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [237][238][239]

OL-KRK-Statement 8.3 (evidenzbasiert, 2017): In den randomisierten Studien wurde die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 8 Wochen eingeleitet.
Oxford Level of Evidence 1b

UICC-Stadium III

OL-KRK-Empfehlung 8.4 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten mit einem R0-resezierten Kolonkarzinom im Stadium III soll eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, Quelle: [240][241][242][243]

UICC-Stadium II

OL-KRK-Empfehlung 8.5 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [244][245][246][247][248]

UICC-Stadium II mit Risikofaktoren

OL-KRK-Empfehlung 8.6 (evidenzbasiert, 2017): Im Stadium II sollte in ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering) eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [95][249][250]

OL-KRK-Empfehlung 8.7 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten im Stadium II soll vor der Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus bestimmt werden. Weitere Parameter (z.B. CEA-Spiegel, Differenzierungsgrad, 18q-Verlust, isolierte Tumorzellen in Lymphknoten oder im Knochenmark, DNA-Ploidie und TS/p53-Expression, Lymph- und Blutgefäßinvasion, molekulargenetische Analysen) sollen nicht zur Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie benutzt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [251][252][253][254]

OL-KRK-Empfehlung 8.8 (evidenzbasiert, 2017): Bei nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II nicht erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Starker Konsens, Oxford Level of Evidence 2a

Chemotherapieprotokolle

OL-KRK-Empfehlung 8.9 (evidenzbasiert, 2017): Für die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III soll eine oxaliplatinhaltige Therapie eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [255][256][257][258]

OL-KRK-Empfehlung 8.10 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten über 70 Jahre sollte eine oxaliplatinhaltige Therapie nicht erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsens, Quellen: [259][260][261][262][263]

OL-KRK-Empfehlung 8.11 (evidenzbasiert, 2017): Bei Kontraindikationen gegen oxaliplatinhaltige Regime soll eine Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden. Dabei werden orale Fluoropyrimidine den infusionalen Schemata vorgezogen. Bolusregime sollen wegen der höheren Toxizität nicht mehr verwendet werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [264][265][266][267][268][269][270]

OL-KRK-Empfehlung 8.12 (evidenzbasiert, 2017): Monoklonale Antikörper oder Irinotecan sollen in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms nicht eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [271][272][273]

OL-KRK-Empfehlung 8.13 (evidenzbasiert, 2017): Wenn bei Patienten mit Stadium-II-Tumoren eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wird, sollten Fluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [256][259]

OL-KRK-Empfehlung 8.14 (evidenzbasiert, neu 2019):
A) In der adjuvanten Situation soll die akkumulierende (Neuro‑)Toxizität engmaschig gegen den therapeutischen Nutzen abgewogen werden.
Empfehlungsgrad A, Starker Konsens
B) Bei niedrigem Rezidivrisiko (T1-3 N1) sollte deshalb eine 3-monatige oxaliplatinhaltige Therapie nach dem CAPOX/XELOX-Schema durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Konsens
Oxford Level of Evidence 1b, Quellen: [274][275][276][277]

OL-KRK-Empfehlung 8.15 (evidenzbasiert, neu 2019): Bei Patienten mit hohem Risiko (T4- oder N2-Stadium) sollte weiterhin eine oxaliplatinbasierte Therapie (FOLFOX oder CAPOX/XELOX Schema) über 6 Monate geplant werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [274][275][276][277]

Perioperative Therapie beim Rektumkarzinom

Neoadjuvante Therapie

OL-KRK-Empfehlung 8.16 (evidenzbasiert, 2017): In UICC-Stadium I (cT1-2N0) soll eine präoperative Therapie nicht durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, Quellen: [278][279]

OL-KRK-Empfehlung 8.17 (evidenzbasiert, 2017): In den UICC-Stadien II und III (cT3/4 und/oder cN+) soll bei Tumoren des unteren und mittleren Rektumdrittels eine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Radiotherapie erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [278][280][281][282][283][284][285][286]

OL-KRK-Empfehlung 8.18 (konsensbasiert, 2017): In folgenden Ausnahmefällen kann bei Patienten mit Rektumkarzinom im UICC-Stadium II/III eine primäre Resektion erfolgen: cT1/2-Tumoren im unteren und mittleren Drittel mit bildgebend fraglichem Lymphknotenbefall, cT3a/b-Tumoren im mittleren Drittel mit in der MRT nur limitierter Infiltration ins perirektale Fettgewebe (cT3a: <1 mm, cT3b: 1–5 mm) und ohne bildgebenden Verdacht auf Lymphknotenmetastasen oder extra-murale Gefäßinvasion (EMVI‑) bei adäquater Qualitätssicherung der MRT-Diagnostik und der TME-Chirurgie.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.19 (konsensbasiert, 2017): Der im Dünnschicht-MRT gemessene radiale Abstand des Primärtumors (oder bildgebend befallener Lymphknoten) von der mesorektalen Faszie (mrCRM) soll außerhalb von Studien nicht als Entscheidungskriterium für eine primäre Operation herangezogen werden.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.20 (evidenzbasiert, 2017): Rektumkarzinome im oberen Drittel ohne Risikokonstellation für ein Lokalrezidiv sollen primär operiert und adjuvant analog zu Kolonkarzinomen behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [287][288]

OL-KRK-Empfehlung 8.21 (konsensbasiert, 2017): Bei einer Risikokonstellation im oberen Rektumdrittel (z.B. T4, mrCRM+, bildgebend eindeutiger und ausgedehnter Lymphknotenbefall) kann eine präoperative Radio-/Radiochemotherapie erfolgen.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.22 (evidenzbasiert, 2017): Die neoadjuvante Radiotherapie kann entweder als Kurzzeitbestrahlung mit 5×5 Gy gefolgt von sofortiger Operation oder als konventionell fraktionierte Radiochemotherapie (1,8–2.0 Gy bis 45–50,4 Gy) mit einem Intervall von 6–8 Wochen bis zur Operation erfolgen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [289][290][291][292][293][294]

OL-KRK-Empfehlung 8.23 (konsensbasiert, 2017): Bei T4-Tumoren, Nähe des Tumors zur mesorektalen Faszie (<1–2 mm) oder tiefliegenden Tumoren mit intendiertem Sphinktererhalt sollte eine präoperative Radiochemotherapie durchgeführt werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.24 (evidenzbasiert, 2017): Für Patienten, bei denen ein Downsizing angestrebt ist, kann auch die Kurzzeitbestrahlung mit längerem Intervall bis zu 12 Wochen zur Operation (mit und ohne neoadjuvante Chemotherapie) durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [290][295][296]

OL-KRK-Empfehlung 8.25 (evidenzbasiert, 2017): Die neoadjuvante Radiochemotherapie soll orales Capecitabin oder infusionales 5-Fluorouracil beinhalten.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [283][284][297][298][299]

OL-KRK-Empfehlung 8.26 (evidenzbasiert, 2017): Die Operation sollte 6–8 Wochen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3a, Konsens, Quellen: [300][301][302][303]

OL-KRK-Empfehlung 8.27 (evidenzbasiert, 2017): Nach Kurzzeit-Bestrahlung (5×5 Gy) sollte die Operation entweder innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Radiotherapie oder nach 4–8 Wochen erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [290][304]

OL-KRK-Empfehlung 8.28 (konsensbasiert, 2017): Die neoadjuvante Chemotherapie vor oder nach Radiochemotherapie (oder als alleinige neoadjuvante Therapie ohne Radio-/Radiochemotherapie) soll außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.29 (konsensbasiert, 2017): Die Kurzzeit-RT mit 5×5 Gy gefolgt von neoadjuvanter Chemotherapie und Operation im Intervall kann bei synchroner Metastasierung erfolgen.
EK, Konsens

Adjuvante Therapie

OL-KRK-Empfehlung 8.30 (evidenzbasiert, 2017): Im UICC-Stadium I (pT1/2N0) soll nach R0-Resektion eine adjuvante Therapie nicht erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [278]

OL-KRK-Empfehlung 8.31 (konsensbasiert, 2017): Bei histopathologisch bestätigten Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv (u.a. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzu-reichender TME-Qualität, pT4, pT3c/d, pN2, extranodale Tumorherde im Mesorektum, pT3 im unteren Rektumdrittel) sollte eine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.32 (konsensbasiert, 2017): Wird nach primärer R0-Resektion im Stadium II/III keine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt, sollte eine adjuvante Chemotherapie analog zu den Indikationskriterien und Schemata beim Kolonkarzinom erfolgen.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.33 (evidenzbasiert, 2017): Eine Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter neoadjuvanter Radiochemotherapie kann auf Grundlage der vorhandenen Datenlage beim Rektumkarzinom nicht geben werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 5, Konsens, Quellen: [305][306][307][308][309]

Indikation zur adjuvanten Behandlung bei Kolonkarzinomen

Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist die R0-Resektion des Primärtumors. Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Therapie nach qualitätsgesicherter Tumorresektion[310] ist die pathohistologische Stadienbestimmung, insbesondere die Bestimmung des pN-Status. Zur Festlegung von pN0 sollen 12 oder mehr regionäre Lymphknoten untersucht werden (UICC 2002). Immunzytologische Befunde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien oder Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen sind keine Indikation zur adjuvanten Therapie außerhalb von Studien.

Für Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium I ist eine adjuvante Therapie nicht indiziert. Patienten des UICC-Stadiums II und III sollten möglichst in kontrollierte Studien eingebracht werden, um Aufschluss über die Indikationsstellung und die optimale adjuvante Therapie zu erhalten. Bei Patienten, die außerhalb klinischer Studien behandelt werden, sind im Rahmen der Qualitätssicherung das Auftreten von Rezidiven, die Überlebensrate und Nebenwirkungen zu dokumentieren. Die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie erfordert einschlägige Erfahrung und insbesondere die Kenntnis der entsprechenden Dosisreduktionsschemata, die bei auftretender Toxizität eingehalten werden müssen.

Kontraindikationen der adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinomen

Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie

OL-KRK-Empfehlung 8.1 (evidenzbasiert, 2017): Alleine aus Altersgründen sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht unterlassen werden. Bei Patienten über 75 Jahre gibt es jedoch keine ausreichende Evidenz für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Analysen einer kanadischen Datenbank, welche Patienten (n=2.801) in Ontario aus dem Zeitraum 2002–2008 untersuchten, zeigen, dass Patienten, welche 70–79 Jahre alt waren, zu 68% und Patienten, welche >80 Jahre alt waren, immerhin noch zu 24% im Stadium III eine adjuvante Therapie erhielten[311]. In dieser retrospektiven Analyse profitierten alle Altersgruppen von einer adjuvanten Chemotherapie. Allerdings war die Gabe einer adjuvanten Therapie mit dem Charlson-Komorbiditäts-Index assoziiert, sodass nur „medical“ fitte ältere Patienten eine adjuvante Therapie erhielten.

Daten aus prospektiven randomisierten Studien zum Einfluss einer adjuvanten Chemotherapie bei älteren Patienten sind durch ihre kleinen Fallzahlen in ihrer Aussagekraft limitiert. Grund hierfür ist, dass in den meisten Studien eine Altersbeschränkung als Einschlusskriterium vorlag. So konnten in die MOSAIC-Studie keine Patienten >75 Jahre eingeschlossen werden[259]. Die NSAPB-C-07-Studie hatte zwar keine Altersbegrenzung, allerdings waren nur 396 der ursprünglich 2.409 Patienten älter als 69 Jahre. Daher muss bei der Frage nach dem Einfluss des Alters auf die Gabe einer adjuvanten Chemotherapie auf gepoolte Analysen klinischer Studien zurückgegriffen werden. Gepoolte Analysen der NSABP-C08-, XELOXA-, X-ACT- und AVANT-Studien ergaben, dass in allen Altersgruppen eine Therapie mit FOLFOX/XELOX diskutiert werden kann[312]. Die Hazard Ratio für eine adjuvante Therapie mit Oxaliplatin erreichte bei Patienten >69 Jahre 0,78 für das Gesamtüberleben, wohingegen die jüngeren Patienten mit einer HR von 0,62 einen deutlich höheren Benefit von der oxaliplatinhaltigen Therapie hatten. Allerdings wiesen ältere Patienten eine höhere Rate an unerwünschten Nebenwirkungen auf. Vergleichbare Daten konnten in der NO16968-Studie eruiert werden. In einer explorativen Analyse war der Nutzen von XELOX gegenüber dem Vergleichsarm 5-FU/FA (Bolus-Regime) auch bei Patienten >69 Jahre (n= 409 von 1.888) erhalten[255]. So war die Hazard Ratio für 7-Jahres-OS bei >69-Jährigen bei 0,91 (0,66–1,26) gegenüber 0,80 bei <70-Jährigen. Dieser reduzierte Nutzen einer adjuvanten Therapie bei Älteren war auch in einer Analyse der ACCENT-Datenbank zu sehen. Während die Gabe von Capecitabine ihre Effektivität auch bei Älteren zeigte, war die Kombination aus Fluoropyrimidin mit Oxaliplatin bei Älteren nicht effektiv[313]. Das Lebensalter eines Patienten hat somit keinen alleinigen prädiktiven Wert[314]. Bei älteren Patienten ist der Benefit einer adjuvanten Therapie allerdings kleiner bei gleichzeitig höherer Toxizität.

OL-KRK-Empfehlung 8.2 (evidenzbasiert, 2017): Die adjuvante Chemotherapie sollte baldmöglichst postoperativ eingeleitet werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [237][238][239]

OL-KRK-Statement 8.3 (evidenzbasiert, 2017): In den randomisierten Studien wurde die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 8 Wochen eingeleitet.
Oxford Level of Evidence 1b

Hintergrund

Randomisierte Studien zu dieser Fragestellung existieren nicht. In einer retrospektiven Analyse von Kohortenstudien[237]. wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Zeitpunkt des Beginns einer adjuvanten Chemotherapie und dem Überleben berechnet. Dies wurde auch in einer anderen retrospektiven Analyse von Kohortenstudien[238] und in einer retrospektiven Registeranalyse bestätigt[239].

Eine kleine retrospektive Studie (n=186) weist darauf hin, dass der Beginn einer adjuvanten Therapie später als 60 Tage nach der Operation zu einem verschlechterten Gesamtüberleben führen kann[315]. Diese wichtige Fragestellung wird auch an 1.053 Pat. mit einem Stadium-III-Kolonkarzinom untersucht (OP 2000–2005)[316]. Bei 648 Patienten (61%) wurde die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 16 Wochen nach Operation begonnen. Patienten, die adjuvante Chemotherapie später als 12 Wochen nach der Operation erhielten, wiesen ein schlechtes sozioökonomisches Niveau und mehr Komorbiditäten auf. Patienten, die die adjuvante Chemotherapie 12–16 Wochen nach der Operation erhielten, hatten eine 1,4-fach erhöhte Mortalität verglichen mit solchen Patienten, die die Behandlung innerhalb von 8 Wochen nach Operation erhielten. Patienten, die die adjuvante Chemotherapie nicht innerhalb von 16 Wochen erhielten, hatten eine mehr als zweifach erhöhte Mortalitätsrate verglichen mit solchen Patienten, die die Therapie innerhalb von 8 Wochen erhielten. Die karzinomspezifische Mortalität erhöhte sich in diesem Patientenkollektiv um 76%.

In einer weiteren retrospektiven Analyse (1997–2012) wird untersucht, ob der Zeitpunkt des Beginns einer adjuvanten Therapie (< oder > 8 Wo.) oder eine erforderliche Reoperation Einfluss auf die Prognose haben[317]. Eine erforderliche Nachoperation war ein wesentlicher Faktor für die Verschiebung einer adjuvanten Therapie (OR 2,3). Zwischen den Patienten, die keine adjuvante Therapieverzögerung, aber eine Nachoperation hatten, und den Pat., die weder eine adjuvante Therapieverzögerung noch eine Nachoperation hatten, bestand kein Unterschied im Überleben. Patienten, die eine adjuvante Therapie­verzögerung ohne Nachoperation hatten, besaßen jedoch eine signifikant schlechtere Prognose als solche Pat., die weder eine adjuvante Therapie­verzögerung noch eine Nachoperation hatten (Kolon: HR 1,16; Rektum: HR 1,17). Auch Patienten, die sowohl eine adjuvante Therapieverzögerung als auch eine Nachoperation hatten, hatten ein schlechteres Gesamtüberleben als solche Pat., die beides nicht hatten.

UICC-Stadium III

OL-KRK-Empfehlung 8.4 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten mit einem R0-resezierten Kolonkarzinom im Stadium III soll eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, Quelle: [240][241][242][243]

Hintergrund

In zahlreichen randomisierten Studien konnte ein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III durch eine adjuvante Chemotherapie nachgewiesen werden[249][318]. Metaanalysen und gepoolte Analysen (Gill et al.) bei 3.303 Patienten mit einem Stadium-II- und -III-Kolonkarzinom konnten eindeutig zeigen, dass für Patienten mit einer lymphknotenpositiven Erkrankung (Stadium III) die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie zu einer signifikanten Prognoseverbesserung im Vergleich zur alleinigen Operation führt[240][241][242][243].

UICC-Stadium II

OL-KRK-Empfehlung 8.5 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [244][245][246][247][248]

Hintergrund

Der Nutzen einer adjuvanten Therapie im UICC-Stadium II ohne Risikofaktoren liegt absolut zwischen 2 und 5% im 5-Jahresüberleben. In Studien und gepoolten Analysen von Studien bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium II fand sich kein signifikanter Überlebensvorteil durch eine postoperative adjuvante Chemotherapie[244][245][246][247]. Die gepoolte Analyse von 7 randomisierten Studien, die eine adjuvante Chemotherapie mit einer alleinigen Operation verglichen, zeigte in der univariaten Analyse nur eine signifikante Verbesserung für das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben (DFS) (72 versus 76%; p=0,049), aber nicht für das 5-Jahres-Gesamtüberleben (80 versus 81%; p=0,1127) im Stadium II, wobei sich die Einzelstudien deutlich in den Therapiemodi unterschieden und kleine Patientenzahlen einschlossen[241]. In einem Kollektiv von 43.032 Medicare-Empfängern (>66 Jahre; Stadium III 18.185 Pat., 57% erhielten eine adjuv. Chemotherapie) besaßen im Stadium II 6.234 Pat. kein (19% mit adjuv. Chemotherapie) und 18.613 Pat. mindestens ein prognostisch ungünstiges Kriterium (21% mit adjuv. Chemotherapie). Die 5-Jahres-Überlebensraten in diesen drei Gruppen betrugen 44%, 69% und 57%. Während in beiden Stadium-II-Gruppen die Chemotherapie keinen Einfluss auf das Überleben hatte, verbesserte die Chemotherapie im Stadium III das Überleben signifikant (5-JÜLR: 48,9% vs. 35,2%)[319].

Die britische QUASAR-Studie ist die für diese Fragestellung größte publizierte Einzelstudie[248]. Hier war in einem Beobachtungszeitraum von (im Median) 5,5 Jahren das relative Risiko für einen Tod jedweder Ursache in der Therapiegruppe signifikant geringer als in der Beobachtungsgruppe (HR 0,82; 95% CI 0,70–0,95, p=0,008), entsprechend einem absoluten Überlebensvorteil von ca. 3,0% (95% CI 1,0–6,0). Allerdings hat diese Studie methodische Schwächen hinsichtlich ihres heterogenen Studienkollektivs (71% Kolonkarzinome, 91% Dukes' B Stadien) und der heterogenen 5-FU-haltigen Therapieprotokolle (mit oder ohne Levamisol, Folinsäuredosierung unterschiedlich). Das relative Risiko für die isolierte Subgruppe Kolonkarzinom im Stadium II war nicht signifikant verringert, allerdings war der Effekt in allen Subgruppen konsistent gleich groß, sodass ein Überlebensvorteil in allen Prognosegruppen angenommen werden kann. Hinsichtlich der Bedeutung dieser Studie für die so definierte "Hochrisikosituation" (s.u.) kann keine Empfehlung abgeleitet werden, da lediglich für ca. 20% der Patienten Daten für die T-Kategorie und/oder eine vaskuläre Invasion vorliegen und von diesen 20% die wenigsten Patienten tatsächlich eine T4- oder V1-Situation aufwiesen.

Für den Einsatz von Oxaliplatin im Stadium II liegen keine überzeugenden Daten vor: In einer Untergruppenanalyse wurde über den Effekt einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie (FOLFOX4 versus LV5FU2) im Stadium II berichtet[256]. Für das Stadium II konnte weder eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens noch ein Überlebensvorteil für die zusätzlich mit Oxaliplatin behandelten Patienten mit einem Stadium-II-Tumor belegt werden. Aus den bisher vorliegenden randomisierten kontrollierten Studien lässt sich somit ein obligater Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium II nicht ableiten[320][321][322]. Aufgrund der positiven Ergebnisse der bislang größten Untersuchung, der QUASAR-Studie, kann jedoch – bei allen methodischen Mängeln – der Nutzen einer adjuvanten Therapie im Stadium II ohne Risikofaktoren nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine Therapie in diesem Stadium zumindest in Betracht gezogen werden[248], in jedem Fall sollten die Vorteile und Risiken einer solchen Therapie mit dem Patienten besprochen werden.

UICC-Stadium II mit Risikofaktoren

OL-KRK-Empfehlung 8.6 (evidenzbasiert, 2017): Im Stadium II sollte in ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering) eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [95][249][250]

Hintergrund

Die oben genannten Faktoren sind als prognostisch ungünstig identifiziert worden. Es erscheint daher denkbar, dass Patienten mit diesen Risikofaktoren auch im Stadium II von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren könnten. Es existieren jedoch keine prospektiven Daten zum Zusammenhang der aufgeführten Risikocharakteristika und dem Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie. Daher sollen vor Einleitung einer adjuvanten Chemotherapie auch in dieser Untergruppe mit dem Patienten in einem intensiven Gespräch die Vor- bzw. Nachteile einer adjuvanten Chemotherapie vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage erörtert und die Patientenpräferenzen angesprochen werden.

In Studien gingen gewisse Risikosituationen wie ein T4-Tumor, eine Tumorperforation und/oder Operation unter Notfallbedingungen sowie eine zu geringe Anzahl untersuchter Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose einher[323][324]. Eine retrospektive Untersuchung an 1.306 Patienten mit einem Stadium-II-Tumor zeigte in einer multivariaten Analyse, dass die Kategorie T4 mit einem schlechten krankheitsfreien Überleben assoziiert war (HR 1,75)[325]. In der Studie von Moertel (n=318) besitzt die T4-Kategorie im Stadium II keine zusätzliche prognostische Bedeutung[320], wohl aber in der Studie von Burdy (n=108)[326], in der Erlanger Analyse (n=305)[323] und in der veröffentlichten Metaanalyse von Gill[241].

Nach einer Notfalloperation resultierte mit 29,8 vs 52,4% eine signifikant niedrigere 5-Jahres-Überlebensrate (p<0,001). Dieser Unterschied zeigte sich sowohl im Stadium I/II als auch im Stadium III[327]. Das karzinomspezifische Überleben nach 5 Jahren reduzierte sich von 74,6% auf 60,9% bei Nachweis einer Anämie, auf 51,6% bei Nachweis einer Stenose und auf 46,5% bei Perforation (p<0,001)[328]. Auch die Anzahl der untersuchten Lymphknoten galt in mehreren Studien als ein unabhängiger prognostischer Faktor[95][250]. So betrug bei 222 Patienten mit einem KRK im Stadium II die 5-Jahres-Überlebensrate 49% für Patienten, bei denen 6 oder weniger als 6 Lymphknoten untersucht worden waren, verglichen mit 68% für Patienten mit 7 oder mehr untersuchten Lymphknoten[250]. Le Voyer (INT-0089, n=3.411) untersuchte Patienten im Stadium Dukes B2 oder Dukes C mit adjuvanter Therapie mit 5-FU, Folinsäure (FS) und/oder Levamisol. Sowohl bei N0, N1 als auch N2 hatte die Anzahl der entfernten Lymphknoten eine prognostische Bedeutung. Patienten mit N0-Tumoren hatten das beste Gesamtüberleben, wenn mehr als 20 Lymphknoten analysiert wurden[95]. In einer Untersuchung von 3.592 Fällen mit kolorektalem Karzinom konnte eine englische Arbeitsgruppe[329] jeweils einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit einer größeren Zahl identifizierter Lymphknoten errechnen (0–4 Lymphknoten, 5–10 Lymphknoten, >10 Lymphknoten). Dieser Effekt zeigt sich auch in jedem Tumorstadium. In der multivariaten Analyse erwies sich die Zahl untersuchter Lymphknoten als unabhängiger prognostischer Faktor. Eine Analyse der SEER-Datenbank[330] korreliert die Zahl der untersuchten bzw. entfernten Lymphknoten mit dem Langzeitüberleben. In der multivariaten Analyse zeigte sich eine Reduktion der Krebsmortalität um 20,6%, wenn mehr als 15 Lymphknoten untersucht wurden, verglichen mit Patienten, bei denen nur 1–7 Lymphknoten untersucht wurden. Dieses Ergebnis war unabhängig vom Tumorstadium und sonstigen Patienten- oder Tumorcharakteristika. Auch wenn die Studienlage hinsichtlich der genauen Anzahl der zu untersuchenden Lymphknoten nicht einheitlich ist, sollten nach Meinung von Experten 12 Lymphknoten als Mindestmaß gefordert werden, auch wenn diese Zahl nicht immer flächendeckend erreicht werden kann. In diesem Zusammenhang sei auf das Kapitel „Chirurgie“ verwiesen.

In einer Studie, in denen Patienten mit Stadium-II-Tumoren und Hochrisikocharakteristika eine kleine Untergruppe darstellten, konnte kein Benefit einer adjuvanten Chemotherapie gegenüber der alleinigen operativen Therapie gezeigt werden[249]. Im Gegensatz dazu stellten in der MOSAIC-Studie Patienten mit Stadium-II-Tumoren mit einem T4-Tumor, einer Tumorperforation, einem Ileus, einem schlecht differenzierten Tumor, einer Blutgefäßinvasion und/oder weniger als 10 untersuchten Lymphknoten eine Hochrisikopopulation dar, bei der die postoperative adjuvante FOLFOX4-Chemotherapie im Vergleich zu einer 5FU/FS-Chemotherapie zu einer nicht-signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien 10-Jahres-Überlebens um 3,7% führte. Es konnte auch keine signifikante Verbesserung des 10-Jahres-Gesamtüberlebens erreicht werden (75,4 vs 71,7%). In der FOLFOX4-Gruppe verstarben 48 von 212 Patienten versus 53 von 222 Patienten in der 5-FU/FS-Gruppe[256].

OL-KRK-Empfehlung 8.7 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten im Stadium II soll vor der Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus bestimmt werden. Weitere Parameter (z.B. CEA-Spiegel, Differenzierungsgrad, 18q-Verlust, isolierte Tumorzellen in Lymphknoten oder im Knochenmark, DNA-Ploidie und TS/p53-Expression, Lymph- und Blutgefäßinvasion, molekulargenetische Analysen) sollen nicht zur Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie benutzt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [251][252][253][254]

OL-KRK-Empfehlung 8.8 (evidenzbasiert, 2017): Bei nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II nicht erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Starker Konsens, Oxford Level of Evidence 2a

Hintergrund

Für eine Reihe der in OL-KRK-Empfehlung 8.7. genannten Prognoseparameter konnte in einigen, aber nicht in allen Studien, eine prognostische Bedeutung für das kolorektale Karzinom gezeigt werden. Es liegen jedoch keine prospektiven Studien zum Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Vorhandensein einzelner oder mehrerer dieser Faktoren vor. Der Differenzierungsgrad wird in manchen Arbeiten sowohl im Stadium III[100][331] als auch im Stadium II und III[241] als ein unabhängiger prognostischer Faktor gewertet. Hingegen zeigt eine Analyse von Hermanek, dass der Differen-zierungsgrad nur in einer Untergruppe des Stadium III (jedes T N2 M0) eine zusätzliche prognostische Bedeutung besitzt[332].

Der 18q-Alleelverlust besitzt in mehreren Studien auch im Stadium II unabhängige prognostische Bedeutung[333][334][335][336][337]. Eine Studie bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom im Stadium II (n=70) kommt jedoch zu dem Schluss, dass der 18q-Verlust keine prognostische Bedeutung besitzt[338]. Eine aktuell publizierte Metaanalyse zeigte eine klare negative prognostische Bedeutung der DNA-Aneuploidie. Patienten mit einem aneuploiden kolorektalen Karzinom hatten fünf Jahre nach Operation eine deutlich höhere Sterblichkeitsrate als solche mit diploiden Tumoren. Dies galt für alle untersuchten Subgruppen, v.a. auch für das Stadium II. Allerdings waren die Studien retrospektiv angelegt[339].

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) kann in 10–15% der sporadischen kolorektalen Karzinome nachgewiesen werden. Die Ergebnisse einer Untersuchung von 718 Patienten aus Italien zeigen, dass Patienten mit einem Mismatch-Repair-Protein (MMRP)-negativen Tumor eine bessere Langzeitprognose aufweisen als Patienten mit einem MMRP-positiven Karzinom. Dieser positive prognostische Effekt war sowohl im Stadium II als auch im Stadium III vorhanden (757). In einer ergänzenden Studie der PETACC-3-Studie (5-FU vs. FOLFIRI) wird analysiert, welchen Einfluss der Mikrosatellitenstatus auf die Prognose von Stadium-II/III-Tumoren hat (n=1.254 Pat.). Die Tumoren wurden anhand von 10 Markern eingeteilt in MSI-hoch (MSI-H) (3 oder mehr Marker instabil) oder MS-stabil (MSS). Im Stadium II hatten Pat. mit MSI-H-Tumoren ein signifikant besseres RFS und OS als solche mit MSS-Tumoren (HR 0,26 und 0,16). Im Stadium III war nur ein geringfügig verbessertes RFS zu verzeichnen (HR 0,67), aber kein signifikanter Einfluss auf das OS[340].

Zur Frage des Einflusses des MS-Status auf die Effekte einer adjuvanten Chemotherapie liegen auch nur retrospektive Analysen von prospektiven randomisierten Studien oder Registerauswertungen vor. Bei Patienten mit MMR-Protein-positiven Tumoren bewirkt die adjuvante Chemotherapie in der italienischen Studie eine Prognoseverbesserung[341]. In einer Arbeit von Sinicrope waren Mikrosatelliteninstabilität und DNA-Diploidie ebenfalls mit einer besseren Prognose assoziiert[342]. Bei 570 Patienten im Stadium II (55%) und Stadium III (45%) aus der gemeinsamen IMPACT-Analyse führte die adjuvante Chemotherapie zu einer Verbesserung des Überlebens, bei hoher Mikrosatelliteninstabilität führte die adjuvante Chemotherapie eher zu einer Verschlechterung des Überlebens[251]. Eine Untersuchung von 876 Patienten mit einem Stadium-III-Tumor konnte zeigen, dass in der Gruppe ohne adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus keine prognostische Bedeutung besaß (5-Jahres-Überlebensrate: 43 gegen 36%), während in der chemotherapeutisch behandelten Gruppe die Patienten mit MSI-positiven Tumoren ein signifikant besseres Überleben aufwiesen[343]. Eine ergänzende Analyse von 5 prospektiven Studien ergab, dass MSI-Tumoren nach alleiniger Operation ein signifikant verbessertes DFS und einen Trend zu einem verbesserten OS aufweisen. Ein DFS-Benefit durch eine 5-FU-basierte Therapie wurde in der Gruppe der MSI-Tumoren im Gegensatz zu der Gruppe mit MSS-Tumoren jedoch nicht beobachtet. Bei Patienten mit Stadium-II-MSI-Tumoren führte die adjuvante 5-FU-Therapie sogar zu einem reduzierten OS[252]. Auch in einer spanischen Studie (Stadium II/III) und in einer koreanischen Studie (Stadium II) profitierten Patienten mit MSI-Tumoren nicht von einer adjuvanten 5-FU-Therapie[253][254]. Im Gegensatz dazu führte die adjuvante Chemotherapie in einer retrospektiven australischen Studie zu einer Prognoseverbesserung auch bei MSI-Tumoren[344] Auch in der PETACC-3-Studie wurde die Prognose von Pat. mit MSI-H-Kolonkarzinomen nicht durch den Therapiearm beeinflusst, d.h. in der Gruppe der 5-FU-therapierten Patienten behielten MSI-H-Tumoren ihren prog­nostischen Vorteil im Vergleich zu MSI-L/S-Tumoren[340].

Die Daten der MOSAIC-Studie (n=2.246) (FU/LV vs. FOLFOX) wurden ergänzend analysiert bezüglich der Effekte des Mismatch Repair Status (MMR) und der BRAF-Mutation nach einem medianen Follow-up von 9,5 Jahren. Das 10-Jahres-OS betrug 79,5% in der FU/LV-Gruppe vs. 78,4% in der FOLFOX4-Gruppe im Stadium II (HR 1,00) und 59,0% vs. 67,1% im Stadium III (HR 0,80; p=0,016). Defektes MMR (dMMR) wurde bei 9,4% der Studienpopulation nachgewiesen. Unter FOLFOX4 konnte kein signifikant verbessertes Überleben in der dMMR-Gruppe (Stadium II/III) nachgewiesen werden (HR 0,41; 95% CI 0,16–1,07)[256].

Neuere Studien haben ergänzende Parameter untersucht:

  • Immunhistochemische Analyse des CDX2-Genprodukts, einem Regulator der intestinalen Entwicklung. CDX2-negative Tumoren (6,9% der KRK) wiesen in dieser retrospektiven Studie eine signifikant schlechtere Prognose auf. Auch im Stadium II zeigte sich eine deutliche Verbesserung des 5-J.-DFS bei CDX2-positiven (80–87%) vs. ‑nega­tiven Tumoren (49–51%). In der CDX2-negativen Gruppe (aus den Studien NCBI-GEO, NCI-CDP, NSABP C-07 und Stanford TMAD rekrutiert) erhöhte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II gegenüber der alleinigen Operation das DFS von 56 auf 91%, im Stadium III von 37 auf 74%[345].
  • Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA). In der Gruppe, die postoperativ keine adjuvante Chemotherapie erhalten hatte, wurde ctDNA postoperativ bei 14/178 Pat. (7,9%) entdeckt, 11 (79%) davon entwickelten ein Rezidiv nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten. Ein Rezidiv trat nur in 16/164 Pat. (9,8%) mit negativer ctDNA auf[346].
  • Lokale Entzündung (gemessen am Schnitt als intratumorale chronische Zelldichte (CIC), Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen) und systemische Entzündung (gemessen im Blut als Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR)) auf die Prognose bestimmt. Ein erhöhter CIC-Wert verbesserte das 5-J.-OS signifikant (niedrig: 69,7%; hoch: 83,7%), während ein hoher NLR-Wert das Überleben verschlechtert (niedrig: 82,5%; hoch: 60,5%)[347].

Chemotherapieprotokolle

Stadium III

Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/Folinsäure (FS)

OL-KRK-Empfehlung 8.9 (evidenzbasiert, 2017): Für die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III soll eine oxaliplatinhaltige Therapie eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [255][256][257][258]

Therapieschemata

FOLFOX4: Folinsäure (FS) (200 mg/m2 als 2-Stunden-Infusion, Tag 1 und 2) plus 5-FU (400 mg/m2 als Bolus, danach 600 mg/m2 als 22-Stunden-Infusion; Tag 1 und 2) in Kombination mit Oxaliplatin (85 mg/m2 als 2-Stunden-Infusion; Tag 1), Wiederholung Tag 15. 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen.

modifiziertes FOLFOX6-Schema: Oxaliplatin (85 mg/m2 als 2-Stunden-Infusion; Tag 1), Folinsäure (400 mg/m2 als 2-Stunden-Infusion, Tag 1) + 5-FU (400 mg/m2 i.v. Bolus, Tag 1; danach 2.400 mg/m2 kontinuierlich i.v. über 46 Stunden). 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen.

XELOX: Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1; Capecitabine 2×1.000 mg/m2/Tag, Tag 1–14, Wiederholung Tag 22. 1 Zyklus umfasst 3 Wochen, insgesamt 8 Zyklen.

Hintergrund

Durch die Kombination aus 5-FU und Folinsäure konnte in mehreren randomisierten Studien eine signifikante Senkung der Rezidivrate sowie eine Steigerung des Gesamtüberlebens gezeigt werden[242][249][318].

Die MOSAIC-Studie (2.246 Patienten) verglich eine adjuvante Chemotherapie bestehend aus 5-FU/FS (LV5FU2) mit dem FOLFOX4-Schema (LV5FU2 + Oxaliplatin 85 mg/m2) alle 2 Wochen über 12 Zyklen. In dem Gesamtkollektiv führte die FOLFOX4-Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens gegenüber der LV5FU2-Chemotherapie (73,3 versus 67,4%, p=0,003) (10-J.-Überleben)[256][257]*. Betrachtet man nur das Stadium III, ergibt sich für die FOLFOX4-Chemotherapie ein Unterschied im krankheitsfreien Überleben um 7,5 Prozentpunkte (HR 0,78; 95% CI 0,65–0,93; p=0.005)). Auch das Gesamtüberleben wird im Stadium III durch die FOLFOX4-Chemotherapie signifikant um 4,4 Prozentpunkte verbessert (p=0,029) (250 Todesfälle in der FOLFOX-Gruppe (n=672) vs. 293 Todesfälle in der 5-FU/FS-Gruppe (n=675). 4 Jahre nach der Therapie lag die Rate der peripher-sensorischen Neuropathie bei 12% (Grad I), 2,8% (Grad II) und 0,7% (Grad III)[256][257][348][349].

In die NSABP-Studie C-07 wurden 2.407 Patienten im Stadium II (28,6%) oder im Stadium III eingeschlossen und erhielten entweder das Roswell-Park-Schema mit wöchentlicher 5-FU/FS-Bolusgabe (3 Zyklen à jeweils 8 Wochen) oder das gleiche 5-FU/FS-Schema mit Oxaliplatin 85 mg/m2 in Woche 1, 3 und 5 im achtwöchentlichen Rhythmus (FLOX-Schema). In der FLOX-Gruppe wurden 20% weniger Rezidive beobachtet (p<0,04). Das krankheitsfreie Überleben nach 4 Jahren betrug 73,2% für die FLOX-Gruppe und 67,0% für die 5-FU/FS-Behandelten[258]. Bei der Auswahl ist das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil der einzelnen Protokolle zu berücksichtigen. Aufgrund der höheren kumulativen Oxaliplatindosis in der MOSAIC-Studie liegt die Rate der beobachteten Grad-3–4-Neuropathien in der NSABP-Studie niedriger (12,4 vs 8,4%). In dem Bolus-FLOX-Protokoll wurden jedoch um das Dreifache! häufiger als in dem infusionalen FOLFOX4-Protokoll Grad-3- und -4-Diarrhöen beobachtet (38 vs 10,8%!). 5 Patienten (0,4%) in der NSABP-Studie starben innerhalb der ersten 60 Tage nach Beginn der Chemotherapie aufgrund einer chemotherapieinduzierten Enteropathie[258]. Die Toxizität des FLOX-Protokolls ist im Vergleich mit dem FOLFOX4-Protokoll bei vergleichbarer Wirksamkeit nicht tolerabel. Daher sollte das FLOX-Protokoll in der adjuvanten Situation keine Anwendung finden. International wird derzeit dem modifizierten FOLFOX6-Schema, das nach einem 5-FU-Bolus an Tag 1 eine 46-stündige Dauerinfusion von 5-FU vorsieht, der Vorzug gegeben. Dies erspart dem Patienten den 5-FU-Bolus und den Pumpenwechsel an Tag 2 der FOLFOX4-Therapie.

Daten der NO16968-Studie (FU/LV vs. XELOX) zeigen nach einem Follow-up von fast 7 Jahren, dass die Addition von Oxaliplatin das 7-J.-OS von 67 auf 73% verbessert. Somit bestätigt diese Langzeitanalyse, dass auch die Kombination der oralen Prodrug Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin einen Stellenwert in der adjuvanten Chemotherapie des Stadium-III-Kolonkarzinoms hat[255]. In einer Metaanalyse mit 8.734 Patienten (NSABPC-08-, XELOXA-, X-ACT- und AVANT-Studien) unterschieden sich das DFS und das OS nicht in Abhängigkeit von dem verabreichten Fluoropyrimidin (5-FU/Leucovorin vs. Capecitabin). In einer multivariaten Analyse bestätigten sich die Ergebnisse der MOSAIC-Studie, dass die Addition von Oxaliplatin zu einem Überlebensvorteil führt[264].

OL-KRK-Empfehlung 8.10 (evidenzbasiert, 2017): Bei Patienten über 70 Jahre sollte eine oxaliplatinhaltige Therapie nicht erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsens, Quellen: [259][260][261][262][263]

Hintergrund

Obwohl 40% aller KRK-Patienten über 75 Jahre alt sind, sind in den adjuvanten Therapiestudien nur zwischen 1–5% der randomisierten Pat. ≥75 Jahre. Ob die adjuvante Chemotherapie einen positiven Effekt bei Pat. ≥75 Jahre hat, wurde anhand von 5.489 Pat. aus 4 Datenregistern mit einem UICC-Stadium-III-KRK analysiert. Der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie in diesem Alterskollektiv führte zu einem verbesserten postoperativen Überleben. Die Kombination aus 5-FU mit Oxaliplatin führte nur zu einem verbesserten Überlebenstrend (HR 0,84; CI 0,69–1,04; p=NS), entsprechend einer absoluten Verbesserung des Überlebens von 5 Prozentpunkten nach 3 Jahren. Eine ergänzende Analyse der Datenregister zeigt, dass unter Oxaliplatin bei älteren Pat. mehr Nebenwirkungen beobachtet werden[260].

Retrospektive Analysen der MOSAIC-Studie[259] untersuchten die Wertigkeit der Erweiterung der adjuvanten Therapie um Oxaliplatin auf die Endpunkte DFS (krankheitsfreies Überleben), TTR (Zeit bis zum Rezidiv) und OS (Gesamtüberleben) bei älteren Patienten. Einschränkend muss gesagt werden, dass in der MOSAIC-Studie Patienten >75 Jahre nicht eingeschlossen werden durften, sodass die Subgruppe der >69-Jährigen in der MOSAIC-Studie nur 315 Patienten von insgesamt 2.246 Patienten umfasste. In dieser Subgruppenanalyse zeigte sich kein Vorteil für die Gabe von Oxaliplatin. Die HR für das OS lag mit 1,10 (95% CI 0,73–1,56) sogar auf der Seite für die alleinige 5-FU/FS-Gabe. Für das DFS und TTR lag die HR bei 0,93 (95% CI 0,64–1,35) bzw. 0,72 (95% CI 0,47–1,11). Allerdings wurde das Signifikanzniveau nicht erreicht, was durch die kleine Fallzahl bedingt sein kann.

Eine ähnliche Analyse der amerikanischen NSABP-C-07-Studie[261] zeigte bei Patienten >69 Jahre in Bezug auf das DSF keinen Vorteil für die FLOX (5-FU-Bolusregime plus Oxaliplatin) -Therapie gegenüber der alleinigen FU/FS-Gabe (HR 1,03; 95% CI 0,77–1,36; p=0,87)). Dies galt auch für das Gesamtüberleben (HR 1,18; 95% CI 0,86–1,62; p=0,30). Dabei war die Oxaliplatin-Alters-Interaktion auf das OS mit einem p-Wert von 0,0391 signifikant. 396 der ursprünglich 2.409 Patienten waren älter als 69 Jahre. Diese Daten werden von kleineren retrospektiven Analysen unterstützt. Eine Arbeitsgruppe aus Dänemark konnte retrospektiv 191 Patienten >69 Jahre identifizieren, welche in einem Zentrum adjuvant mit einem Fluoropyrimidin (FP) oder mit FP plus Oxaliplatin behandelt wurden[262]. Auch hier war die Gabe von Oxaliplatin mit einem kürzeren DFS (HR 0,58, p=0,016) und kürzerem OS (HR 0,49; p=0,003) bei höherer Toxizität (HR=3,69; p=0,001) vergesellschaftet. Eine kanadische Auswertung konnte zeigen, dass bei 90 Patienten, welche >65 Jahre alt waren, der Vorteil der adjuvanten Gabe von Oxaliplatin mit dem Alter abnimmt[263].

Die NO16968-Studie (FU/FS vs. XELOX)[255] konnte in der Subgruppenanalyse keinen negativen Effekt des Alters auf das DFS oder OS nachweisen. Inwieweit dies mit Capecitabine als Kombinationspartner zusammenhängt, ist allerdings unklar.

Eine gepoolte Analyse, welche die Frage nach Oxaliplatin bei älteren Patienten untersuchte[312], konnte nach Adjustierung für Komorbiditäten keinen negativen Effekt des Alters auf die Gabe von Oxaliplatin feststellen. Bei der Analyse von 904 Patienten aus den Studien NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, und AVANT, welche entweder eine Fluoropyrimidin (FP) -Monotherapie oder FP plus Oxaliplatin erhielten, war der Interaktionstest für Alter und Oxaliplatin im Hinblick auf das OS und das DFS negativ.

Zusammenfassend sollte in der adjuvanten Therapie die Gabe von Oxaliplatin nur in gut begründeten Ausnahmesituationen, z.B. bei Patienten ohne Komorbiditäten, erfolgen.

Monotherapie mit Fluoropyrimidinen

OL-KRK-Empfehlung 8.11 (evidenzbasiert, 2017): Bei Kontraindikationen gegen oxaliplatinhaltige Regime soll eine Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden. Dabei werden orale Fluoropyrimidine den infusionalen Schemata vorgezogen. Bolusregime sollen wegen der höheren Toxizität nicht mehr verwendet werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [264][265][266][267][268][269][270]

Orale 5-FU Prodrug: Capecitabin 2×1250 mg/m2Körperoberfläche p.o. Tag 1–14, alle 3 Wochen. 1 Zyklus umfasst 3 Wochen, insgesamt 8 Zyklen

Hintergrund

1.987 Patienten mit einen Stadium-III-Kolonkarzinom wurden entweder in das Mayo-Clinic-Schema (983 Patienten) randomisiert oder erhielten Capecitabin als Monotherapie (1.004 Patienten) jeweils über eine Zeit von 24 Wochen (X-ACT-Studie). Das primäre Studienziel mit dem Nachweis, dass Capecitabin im krankheitsfreien Überleben mindestens gleichwertig zum Mayo-Schema ist, wurde erreicht. Die Analyse zeigte einen Trend zugunsten eines überlegenen krankheitsfreien Überlebens mit Capecitabin (HR 0,87; 95% CI 075–1,00; p=0,05). Auch das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant mit einem Trend zur Überlegenheit von Capecitabin (81,3% vs 75,6%; p=0,05)[265]. In einer Metaanalyse mit 8.734 Patienten (NSABPC-08-, XELOXA-, X-ACT- und AVANT-Studien) unterschieden sich das DFS und das OS nicht in Abhängigkeit von dem verabreichten Fluoropyrimidin (5-FU/Leucovorin vs. Capecitabin)[264].

Auch wenn in einer randomisierten Studie UFT + Folinsäure versus 5-FU/FS[350] kein Unterschied im Gesamtüberleben und im krankheitsfreien Überleben bestand und in einer japanischen Metaanalyse von drei Studien sogar ein signifikanter Vorteil für Gesamtüberleben und DFS erreicht werden konnte [351], wird UFT aktuell nicht empfohlen, da es keine Zulassung zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms in Deutschland besitzt.

Infusionales 5-FU/Folinsäure:

  • LV5FU2
    z.B. Folinsäure (FS) (200 mg/m2 als 2-Stunden-Infusion, Tag 1 und 2) plus 5-FU (400 mg/m2 als Bolus, danach 600 mg/m2 als 22-Stunden-Infusion; Tag 1 und 2) 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen
  • 5-FU/Folinsäure-Schema
    z.B. Folinsäure (FS) (500 mg/m2 als 1–2-Stunden-Infusion) plus 5-FU (2.600 mg/m2 als 24-Stunden-Infusion) 1× pro Woche über 6 Wochen (Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36). Erneuter Beginn der Therapie in Woche 9 (Tag 50).
  • Insgesamt 2 Zyklen.
  • venöse 5-FU-Dauerinfusion (PVI)
    z.B. 5-FU als Dauerinfusion über insgesamt 12 Wochen (300 mg/m2/Tag)
Hintergrund

Im Vergleich zu den Bolusschemata zeigen mehrere Therapiestudien mit unterschiedlicher infusionaler Applikationsform keinen Unterschied zu der Bolusgabe von 5-FU/FS bezüglich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Das deutlich bessere Toxizitätsprofil spricht jedoch eindeutig für die infusionale Applikation[266][267][268][269]. Ein Vergleich von 12 Wochen Therapie mit der « protracted venous infusion » (PVI) von 5-FU (300 mg/m2 pro Tag) gegen ein sechsmonatiges MAYO-Schema zeigte keinen signifikanten Unterschied im rezidivfreien Überleben (RFS) und im Gesamtüberleben bei geringerer Toxizität von PVI 5-FU[270]. Der Beginn der adjuvanten Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums von 8 Wochen nach Operation zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil[352]. Die optimale Dauer der Chemotherapie beträgt 6 Monate[268][353][354].

OL-KRK-Empfehlung 8.12 (evidenzbasiert, 2017): Monoklonale Antikörper oder Irinotecan sollen in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms nicht eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [271][272][273]

Hintergrund

Eine adjuvante Therapie mit einem irinotecanhaltigen Protokoll ist auf Basis der vorliegenden Daten aus Phase-III-Studien nicht zu empfehlen[271][272][273].

Mehrere Studien haben den Stellenwert der monoklonalen Antikörper in der adjuvanten Situation untersucht. In der N0147-Studie wurden Pat. (N=1863) mit KRAS-Wildtyp-Tumoren entweder mit mFOLFOX6 oder mit mFOLFOX6 + Cetuximab adjuvant behandelt (12 Zyklen alle 2 Wo.). Nach einem Follow-up von 28 Monaten konnte kein positiver Effekt durch die zusätzliche Cetuximab-Therapie belegt werden: Weder das DFS (74,6 vs. 71,5%) noch das Gesamtüberleben (87,3 vs. 85,6%) unterschieden sich. In der Cetuximab-Gruppe wurde eine signifikant erhöhte Toxizität beobachtet. In der Subgruppe der über 70-Jährigen führte die Addition von Cetuximab zu einem deutlich verschlechterten DFS (86,2 vs. 72,5%)[355]. Auch in der PETACC-08-Studie führte die Addition von Cetuximab zur FOLFOX4-Chemotherapie nicht zu einer Verbesserung der onkologischen Ergebnisse[356].

In der NASABP-Studie C-08 wurde das modifizierte FOLFOX6-Schema (12 Zyklen alle 2 Wochen) mit FOLFOX6 + Bevacizumab verglichen. Bevacizumab wurde für insgesamt 1 Jahr gegeben. In die Studie wurden Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II oder III (75%) aufgenommen. Der Anteil der über 70-jährigen Patienten lag bei nur 15,1%. Nach einem medianen Follow-up von 5 Jahren zeigte sich in dieser Studie keine signifikante Verbesserung des DFS nach zusätzlichem Einsatz des Antikörpers (75,1 vs. 77,9%), auch nicht bei getrennter Auswertung für das Stadium II und Stadium III. Das Gesamtüberleben in beiden Gruppen war vergleichbar[357]. In der AVANT-Studie (n=3.451) wurde ein ähnliches Therapiedesign wie in der NSABP-C-08-Studie eingesetzt. Der primäre Endpunkt war das DFS. Als zusätzlicher 3. Therapiearm wurde in dieser Studie XELOX plus Bevacizumab getestet. In den Bevacizumab-behandelten Gruppen traten mehr schwerwie­gende Nebenwirkungen auf als in der alleinigen FOLFOX-Gruppe (25,5% vs. 20%). Innerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Therapie verstarben 2 Patienten in der FOLFOX-Gruppe, 4 Patienten in der FOLFOX4-plus-Bevacizumab-Gruppe und 6 Patienten in der XELOX-plus-Bevacizumab-Gruppe. Das DFS wurde durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab nicht verbessert. Im Gesamtüberleben wurde sogar ein negativer Einfluss der Bevacizumab-Therapie beobachtet (HR für Bevacizumab-FOLFOX4 vs. FOLFOX4 1,27 (p=0,02), Bevacizumab-XELOX vs. FOLFOX4 1,15 (p=0,21))[358]. In der großen QUASAR-2-Studie (Kerr) wurden zwei Therapiegruppen miteinander verglichen nach kurativer Therapie eines Stadium-II- (mit Hochrisikocharakteristika) oder -III-Kolonkarzinoms (Capecitabine versus Capecitabine plus Bevacizumab). Nach einem medianen Follow-up von 4,92 J. bestand kein Unterschied im 3-J.-DFS (75,4 vs. 78,4%)[359].

Die Intensivierung der postoperativen Chemotherapie mithilfe einer Antikörpertherapie bringt im Vergleich zur alleinigen Kombinationschemotherapie keine Verbesserung des Überlebens. Monoklonale Antikörper haben somit keinen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms.

Stadium II

OL-KRK-Empfehlung 8.13 (evidenzbasiert, 2017): Wenn bei Patienten mit Stadium-II-Tumoren eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wird, sollten Fluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [256][259]

Hintergrund

Es gibt bisher keine Hinweise dafür, dass die Addition von Oxaliplatin zu einer höheren Effektivität der adjuvanten Therapie im Stadium II führt (siehe OL-KRK-Kapitel 8.1.4). Zur Frage der Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie mit dem FOLFOX4-Schema im Stadium II und bei älteren Pat. (70–75 J., N=315) wurden Subgruppenanalysen der MOSAIC-Studie durchgeführt. In die MOSAIC-Studie wurden 2.246 Patienten nach kurativer Resektion eines Kolonkarzinoms im Stadium II (N=899) oder III aufgenommen und postoperativ entweder mit LV5FU2 oder FOLFOX4 für 12 Zyklen adjuvant behandelt. Hochrisiko-Stadium II war definiert als: T4-Tumor, Tumorperforation, Ileus, schlechter Differenzierungsgrad, Veneninvasion oder weniger als 10 Lymphknoten untersucht. Für das gesamte Stadium-II-Kollektiv brachte die zusätzliche Oxaliplatingabe keine Verbesserung des DFS oder des Überlebens. Dies galt auch für die Subgruppe der Hochrisikotumoren und die Gruppe der älteren Patienten[259]. Dies wurde auch in der Langzeitanalyse der MOSAIC-Studie für das Hochrisiko-Stadium II bestätigt: Die Addition von Oxaliplatin führt nicht zu einer prognostischen Verbesserung gegenüber einer LV5FU2-Chemotherapie[256].

Für das orale 5-FU-Prodrug Capecitabine liegen keine randomisierten Untersuchungen für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II vor. Im Stadium II liegt eine höhere Medikamenten-Noncompliance vor als im Stadium III[360].

Dauer der adjuvanten Therapie

OL-KRK-Empfehlung 8.14 (evidenzbasiert, neu 2019):
A) In der adjuvanten Situation soll die akkumulierende (Neuro‑)Toxizität engmaschig gegen den therapeutischen Nutzen abgewogen werden.
Empfehlungsgrad A, Starker Konsens
B) Bei niedrigem Rezidivrisiko (T1–3 N1) sollte deshalb eine 3-monatige oxaliplatinhaltige Therapie nach dem CAPOX/XELOX-Schema durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Konsens
Oxford Level of Evidence 1b, Quellen: [274][275][276][277]

OL-KRK-Empfehlung 8.15 (evidenzbasiert, neu 2019): Bei Patienten mit hohem Risiko (T4- oder N2-Stadium) sollte weiterhin eine oxaliplatinbasierte Therapie (FOLFOX- oder CAPOX/XELOX-Schema) über 6 Monate geplant werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [274][275][276][277]

Hintergrund

Zur Dauer der adjuvanten Chemotherapie wurde auf dem ASCO-Kongress 2017 die prospektive, planmäßig gepoolte Analyse von 6 randomisierten Phase-III-Studien (SCOT, TOSCA, Alliance/SWOG 80702, IDEA France, ACHIEVE, HORG; n=12.834 Pat., medianes Follow-up 39 Mo.) der IDEA („International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy“) vorgestellt[361]. Diese Studie ist jetzt voll publiziert[274]. Diese Studie war darauf ausgelegt, die Nicht-Unterlegenheit einer 3-monatigen vs. 6-monatigen adjuvanten FOLFOX/CAPOX-Chemotherapie zu zeigen. Die Nicht-Unterlegenheit wurde angenommen, wenn das 95%-Konfidenzintervall (CI) der Hazard Ratio (HR) unter 1,12 lag. 40% der Pat. erhielten CAPOX. Es muss betont werden, dass keine Randomisation zwischen einer CAPOX- oder FOLFOX-Therapie stattfand. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben (3.-J.-DFS). Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor.

Eine Grad-3/4-Neurotoxizität trat signifikant seltener nach 3 als nach 6 Monaten auf (FOLFOX: 3% vs. 16%; CAPOX: 3% vs. 9%). Die 3-J.-DFS-Rate betrug 74,6% (3 Mo.) vs. 75,5% (6 Mo.) im Gesamtkollektiv (HR 1,07; 95% CI 1,00–1,15), sodass der primäre Endpunkt des Nachweises der Nicht-Unterlegenheit, welcher ein oberes Konfidenzintervall (95% CI) von (maximal) 1,12 als „nicht unterlegen“ definiert hatte, verfehlt wurde.

Die 3 Mo.- vs. 6 Mo.-DFS-HRs lagen bei 1,16 (1,06–1,26) für FOLFOX und bei 0,95 (0,85–1,06) für CAPOX. Somit ergibt sich eine Unterlegenheit einer dreimonatigen FOLFOX-Therapie, während sich für das CAPOX-Schema eine Nicht-Unterlegenheit einer dreimonatigen CAPOX-Therapie im Vergleich zu einer sechsmonatigen CAPOX-Therapie ergab.

Die 3 Mo.- vs. 6 Mo.-DFS-HRs lagen bei 1,01 (0,90–1,12) in der T1-3N1-Subgruppe und bei 1,12 (1,03–1,23) für die T4- oder N2-Subgruppen. Die Nicht-Unterlegenheit wurde somit nicht für die Gesamtstudie, aber für die Subgruppe im Stadium T1–3 N1 unter 3 Monate CAPOX-Therapie gezeigt. Das 3-J.-DFS (%) zwischen 3 und 6 Monaten Therapie lag in den verschiedenen Untergruppen bei:

N1: 79,7 vs. 80,8%

N2: 61,6 vs. 61,8%

T1-3: 79,0 vs. 79,3%

T4: 58,1 vs. 61,4%

T1-3N1: 83,1 vs. 83,3%

T4 oder N2: 62,7 vs. 64,4%

Die Daten in der N2-Untergruppe unterscheiden sich somit nicht, sodass hier ggf. auch eine Therapieverkürzung diskutiert werden kann.

Der Hauptkritikpunkt an den IDEA-Daten liegt in der Heterogenität der 6 Einzelstudien und der Tatsache, dass Ergebnisse nur für Subgruppen signifikant waren. In der französischen Unterstudie[275] bestand eine Überlegenheit des 6-Monate-Regimes, allerdings wurden nur 10% der Patienten mit CAPOX behandelt. Auch in der TOSCA-Studie[276] schnitten 6 Monate Chemotherapie besser als 3 Monate ab (Power noch 72% anstatt 80%). In die SCOT-Studie[277] wurden auch Rektumkarzinome und Hochrisiko-Stadium-II-Kolonkarzinome aufgenommen. Wie schwierig die Entscheidungsfindung auch unter den Autoren der IDEA-Studie sein kann, zeigt die ausgiebige Diskussion der Ergebnisse in der Arbeit von Sobrero et al. 2018[362]. Eine einheitliche Entscheidung zu einer Therapieverkürzung bei einer N2-Kategorie war hier nicht vorhanden.

Auf dem ASCO-Kongress 2017 wurden auch die Daten einer großen Registerstudie aus Korea (n=61.315; Stadium II: 20.525; Stadium III: 25.170) vorgestellt[363]. Hier erwies sich im Gegensatz zu der IDEA-Studie die adjuvante Chemotherapie <3 Mo. beim Kolonkarzinom als signifikant schlechter, es wurde zusätzlich auch noch der härtere Endpunkt OS statt DFS angegeben (HR FOLFOX/CAPOX 2,15; HR FL/CAP 3,72).

Neoadjuvante Therapie

Stadium I

OL-KRK-Empfehlung 8.16 (evidenzbasiert, 2017): In UICC-Stadium I (cT1-2N0) soll eine präoperative Therapie nicht durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Starker Konsens, Quellen: [278][279]

Hintergrund

Rektumkarzinome im UICC-Stadium I (T1/2N0) haben nach alleiniger radikaler Operation mit adäquater totaler mesorektaler Exzision (TME) für Tumoren im unteren/mittleren Drittel sowie partieller mesorektaler Exzision (PME) für Tumoren im oberen Rektumdrittel niedrige Lokalrezidiv- und Fernmetastasenraten (3% Lokalrezidive bzw. weniger als 10% Fernmetastasen nach 10 Jahren[278]. In den modernen, randomisierten Studien zur Rolle der neoadjuvanten Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms (cT3/4 und/oder cN+) war dieses frühe Tumorstadium daher nicht eingeschlossen[280][281][305][306][364].

Randomisierte Studien zur präoperativen Kurzzeit-Vorbestrahlung mit 5×5 Gy versus alleiniger Operation hatten das Tumorstadium I gleichwohl eingeschlossen. Langzeitergebnisse der schwedischen Studie zeigten zwar einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der lokalen Kontrolle für die zusätzlichen Bestrahlung auch für das UICC-Stadium I (4,5% versus 14% nach 13 Jahren, p=0,009), allerdings war in dieser Studie das Konzept der TME noch nicht umgesetzt und die Lokalrezidivraten im alleinigen Operationsarm unakzeptabel hoch[287]. Die jüngere holländische „TME-Studie“ zeigte für das UICC-Stadium I ebenfalls eine numerisch signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate im Arm mit präoperativer Kurzzeit-Radiotherapie (<1% mit versus 3% nach 10 Jahren ohne präoperative Radiotherapie, p=0,027)[278], die Lokalrezidivraten in diesem Stadium waren aber in beiden Armen gering. Diese niedrige Lokalrezidivrate im Stadium I wurde auch in der jüngsten Britischen Studie zur Kurzzeit-Radiotherapie (MRC-CR07) bestätigt (1,9% nach 3 Jahren mit Vorbestrahlung versus 2,8% bei sofortiger Operation, n.s.)[279].

Für Patienten mit tiefsitzenden T1N0-high-risk- (G3/4, L1, V1, Durchmesser größer 3 cm, sm3) oder T2N0-Tumoren, die eine Exstirpation ablehnen, ist die Radio(chemo‑) therapie, gefolgt von lokaler Exzision/transanaler endoskopischer Mikrochirurgie oder einer wait-and-see-Strategie bei klinisch kompletter Remission eine Behandlungsoption[365][366][367][368][369]. Dies ist jedoch ein noch nicht gesichertes Vorgehen und bedarf weiterer prospektiver Studien.

Stadium II/III

OL-KRK-Empfehlung 8.17 (evidenzbasiert, 2017): In den UICC-Stadien II und III (cT3/4 und/oder cN+) soll bei Tumoren des unteren und mittleren Rektumdrittels eine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Radiotherapie erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [278][280][281][282][283][284][285][286]

OL-KRK-Empfehlung 8.18 (konsensbasiert, 2017): In folgenden Ausnahmefällen kann bei Patienten mit Rektumkarzinom im UICC-Stadium II/III eine primäre Resektion erfolgen: cT1/2-Tumoren im unteren und mittleren Drittel mit bildgebend fraglichen Lymphknotenbefall, cT3a/b-Tumoren im mittleren Drittel mit in der MRT nur limitierter Infiltration ins perirektale Fettgewebe (cT3a: <1 mm, cT3b: 1–5 mm) und ohne bildgebenden Verdacht auf Lymphknotenmetastasen oder extra-murale Gefäßinvasion (EMVI‑) bei adäquater Qualitätssicherung der MRT-Diagnostik und der TME-Chirurgie.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Ein Tumor gilt als Rektumkarzinom, wenn seine aborale Grenze weniger als 16 cm von der Anokutanlinie, gemessen mit einem starren Rektoskop, entfernt ist[370]. Die Definition der Rektum-Drittel auf Grundlage der Entfernung des Tumorunterpols zur Anokutanlinie wurde in den Studien zur neoadjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms nicht einheitlich gehandhabt. Neben der Definition ≤6 cm für das untere Drittel, 6 bis ≤12 cm für das mittlere Drittel und 12 bis ≤16 cm für das obere Drittel[281][371][372] wurden als Grenzen auch 0–5 cm, >5–10 cm und >10–15 cm verwandt[278][279].

Die deutsche Studie zur adjuvanten und neoadjuvanten Radiochemotherapie (50,4 Gy in 28 Fraktionen, 5-Fluorouracil 1.000 mg/m2/Tag 1–5 in der 1. und 5. RT-Woche) des Rektumkarzinoms (bis 16 cm ab Anokutanlinie) im UICC-Stadium II und III (CAO/ARO/AIO-94) wies eine signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate im neoadjuvanten Arm auf (6% versus 13% im postoperativen Arm nach 5 Jahren, p=0,006[280][281]. Die Rate postoperativer Komplikationen war nach präoperativer Radiochemotherapie im Vergleich zur sofortigen Operation nicht erhöht, die akute und chronische Toxizität im präoperativen Radiochemotherapie-Arm insgesamt signifikant niedriger. Bei tiefsitzenden Tumoren, die der Chirurg vor Randomisation als exstirpationspflichtig eingeschätzt hatte, konnte die Rate sphinktererhaltender Operationsverfahren durch die Vorbehandlung im Vergleich zur sofortigen Operation verdoppelt werden (19% bei sofortiger Operation, 39% nach neoadjuvanter Radiochemotherapie, p=0,004). Diese Studie etablierte 2004 die neoadjuvante Radiochemotherapie als einen neuen Standard für das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom im UICC-Stadium II und III. Metaanalysen bestätigten eine verbesserte lokale Kontrolle durch die präoperative Radiotherapie (mit einer biologisch-äquivalenten Dosis, BED, >30 Gy) im Vergleich zur alleinigen Operation oder der postoperativen Bestrahlung[285][286]. Bei konventionell fraktionierter präoperativer Radiotherapie (1,8–2 Gy Einzeldosis bis 45–50,4 Gy Gesamtdosis) erwies sich die simultane Kombination mit einer 5-Fluorouracil-haltigen Chemotherapie in zwei randomisierten Studien hinsichtlich der lokalen Kontrolle als signifikant überlegen (HR = 0,54, 95% CI 0,41–0,72)[305][306][364][373]. Dies wurde in Metaanalysen bestätigt[282][283][284].

Die verbesserte lokale Kontrolle hat sich allerdings in keiner dieser Studien/Metaanalysen in ein verbessertes krankheitsfreies Überleben oder Gesamtüberleben übertragen. Langzeitergebnisse insbesondere der schwedischen und holländischen Studie zur Kurzzeit-Vorbestrahlung zeigten für einige Items eine signifikant verschlechterte krankheitsbezogene Lebensqualität nach Vorbestrahlung mit 5×5 Gy im Vergleich zur alleinigen Operation (z.B. Häufigkeit Stuhlgang bei Patienten ohne Stoma gemäß EORTC QLQ-CR-29: mittlerer Punkte-Score nach alleiniger Operation 19,4 versus 26,3 nach 5×5 Gy + OP, p=0,006[374]) und eine Verschlechterung funktioneller Ergebnisse (Sexualfunktion: Erektionsstörungen 30% nach alleiniger Operation versus 50% nach 5×5 Gy + Operation: - Stuhlinkontinenz mit Gebrauch von Vorlagen: 37% nach alleiniger Operation vs 56% nach 5×5 Gy + Operation nach 14 Jahren Nachbeobachtungszeit[375][376][377]) - bei allerdings auch veralteter Bestrahlungstechnik und Bestrahlungsvolumina.

Daher sollen Kriterien für einen möglichen Verzicht auf die präoperative Radio-/Radiochemotherapie im UICC-Stadium II und III formuliert werden:

Als Problem jeder neoadjuvanten Therapie muss das potentielle „Overstaging“ und die daraus resultierende „Überbehandlung“ von Patienten gewertet werden, bei denen fälschlicherweise ein lymphknotenpositiver Tumor (cN+) diagnostiziert wurde. Die Schwierigkeit in der bildgebenden Diagnostik für cN+ ist u.a. durch das Auftreten reaktiv vergrößerter Lymphknoten sowie häufiger Mikrometastasen in normal großen Lymphknoten begründet. Da somit die Sensitivität und Spezifität der Beurteilung des Lymphknotenbefalls für alle Staging-Methoden limitiert ist (MRT/endorektaler Ultraschall/Becken-CT: Sensitivität 77%, 57%, 79%, Spezifität 76%, 80%, 76%[378], wird bei cT1/2-Tumoren mit bildgebend fraglichen cN+ (formal also UICC-Stadium III) die primäre Operation als sinnvolle Option erachtet.

Als weiteres Selektionskriterium für eine primäre Operation kann bei den wandüberschreitenden cT3-Tumoren im mittleren Drittel das Ausmaß der Infiltration ins perirektale Fettgewebe herangezogen werden. Bei in der Dünnschicht-MRT bestimmter radialer Tumorinfiltration unter 5 mm (cT3a/b) und ausreichendem Abstand zur mesorektalen Faszie ist bei adäquater TME ein dem Stadium I vergleichbares Lokalrezidivrisiko anzunehmen[379], sodass in dieser Konstellation auf eine neoadjuvante Radio(chemo)therapie verzichtet werden kann, wenn keine zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. tiefliegender Tumor, eindeutiger Lymphknotenbefall, EMVI) vorliegen und eine nachvollziehbar hohe Qualität der MRT sowie der TME-Chirurgie am Zentrum gegeben ist[380].

OL-KRK-Empfehlung 8.19 (konsensbasiert, 2017): Der im Dünnschicht-MRT gemessene radiale Abstand des Primärtumors (oder bildgebend befallener Lymphknoten) von der mesorektalen Faszie (mrCRM) soll außerhalb von Studien nicht als Entscheidungskriterium für eine primäre Operation herangezogen werden.
EK, Konsens

Hintergrund

Als Selektionskriterium für eine primäre Operation ohne neoadjuvante Therapie wird von einigen Studiengruppen der in der MRT gemessene radiale Abstand des Tumors (oder tumorbefallener Lymphknoten) zur mesorektalen Faszie (= späterer zirkumferentieller Resektionsrand, CRM), untersucht[372][381]. Beträgt dieser mehr als 1 mm (mrCRM‑), wird eine pathologisch bestätigte CRM-negative Resektion (pCRM >1 mm) bei adäquater TME in über 90–95% der Fälle auch ohne Vorbehandlung erreicht. Die Mercury Study Group berichtet über einen negativ-prädiktiven Wert der MRT bezüglich des zirkumferentiellen Resektionsrandes bei primärer Operation von 94% (pCRM- bei 192 von 205 Patienten mit mrCRM‑). Die absolute Anzahl von Lokalrezidiven betrug bei einem medianen Follow-up von 62 Monaten in der Gruppe der 205 ausschließlich operierten Patienten mit negativen mrCRM 7% (14/205)[381].

Sowohl der durch die Dünnschicht-MRT bestimmte mrCRM also auch der histopathologisch bestimmte pCRM haben unzweifelhaft hohe prognostische Bedeutung für die lokale Kontrolle sowie das krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben[27][381]. Allerdings belegen Subgruppenanalysen großer, randomisierter Studien, dass die präoperative Radiotherapie gerade bei Erreichen einer pCRM-negativen Resektion zu einer weiteren signifikanten Verbesserung der Lokalrezidivrate führte[233][278]. Eine multivariate Untersuchung im Rahmen der britischen MRC-CR07-Studie zu Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv identifizierte den Lymphknotenstatus, die Vorbestrahlung mit 5×5 Gy, die Lagebeziehung des Tumors zum anterioren Quadranten sowie die chirurgische TME-Qualität als unabhängige Prognosefaktoren, während der pCRM nur in der univariaten Analyse als signifikanter Faktor bestätigt wurde[233]. Eine ausschließlich auf das Selektionskriterium mrCRM bezogene Indikationsstellung zur neoadjuvanten Radio-/Radiochemotherapie versus primärer Operation bedarf daher weiterer qualitätsgesicherter, prospektiver Studien.

Die OCUM-Studiengruppe untersucht eine risikobasierte Indikationsstellung zur präoperativen Radiochemotherapie, die im Rahmen dieser nicht-randomisierten, prospektiven Beobachtungsstudie für Tumore >/= 6 cm ab Anokutanlinie unabhängig von der T- und N-Kategorie nur bei mrCRM+-Konstellation durchgeführt wird, während Patienten im unteren Drittel (<6 cm) ab einer T3-Kategorie neoadjuvant behandelt werden. Von 642 bislang eingeschlossenen Patienten wurden 389 (61%) primär operiert, die Rate an pCRM- betrug für diese Patienten 98%[372]. Allerdings waren in der primär operierten Gruppe insgesamt 192 Patienten (49%) mit frühen cT1-2-Tumoren und bei 96 Patienten (25%) lag der Tumor im oberen Rektumdrittel. Langzeitergebnisse zur lokalen Kontrolle und Überlebensdaten liegen noch nicht vor.

OL-KRK-Empfehlung 8.20 (evidenzbasiert, 2017): Rektumkarzinome im oberen Drittel ohne Risikokonstellation für ein Lokalrezidiv sollen primär operiert und adjuvant analog zu Kolonkarzinomen behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [287][288]

OL-KRK-Empfehlung 8.21 (konsensbasiert, 2017): Bei einer Risikokonstellation im oberen Rektumdrittel (z.B. T4, mrCRM+, bildgebend eindeutiger und ausgedehnter Lymphknotenbefall) kann eine präoperative Radio-/ Radiochemotherapie erfolgen.
EK, Konsens

Hintergrund

Folgende Argumente sprechen dafür, das obere Rektumdrittel (variabel definiert als >10–15 cm, bzw. >12–16 cm ab Anokutanlinie, gemessen mit einem starren Rektoskop) wie ein Kolonkarzinom zu behandeln: Die Daten der amerikanischen Adjuvanzstudien, die ursprünglich die postoperative Radiochemotherapie bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms etabliert hatten, bezogen sich ausschließlich auf Rektumtumoren mit einem Abstand des distalen Tumorpols von der Anokutanlinie bis 12 cm[382][383]. In den moderneren Studien zur neoadjuvanten Radiotherapie/Radiochemotherapie waren zwar Tumoren im oberen Drittel inkludiert, in der schwedischen und holländischen Studie zur Kurzzeit-Vorbestrahlung versus alleiniger Operation konnte bei Tumoren im oberen Rektumdrittel (hier definiert als >10–15 cm ab Anokutanlinie) keine signifikante Verbesserung der Lokalrezidivrate durch die zusätzliche Radiotherapie nachgewiesen werden (8% versus 12% bei alleiniger Operation nach 10 Jahren, p=0,3, in der schwedischen Studie; 3.7% versus 6.2% nach 5 Jahren, p=0,12, in der holländischen Studie)[287][288]. In der britischen MRC-CR07-Studie betrug allerdings die 3-Jahres-Lokalrezidivrate bei Tumoren >10–15 cm ab Anokutanlinie nach Vorbestrahlung 1,2% versus 6,2% nach primärer Operation (HR = 0,19; 95% CI 0,07–0,47)[279]. Insgesamt nimmt die Rate an Lokalrezidiven mit zunehmendem Abstand zur Anokutanlinie in allen Studien ab, sodass es gerechtfertigt ist, auf eine generelle Vorbestrahlung für Tumoren im oberen Rektumdrittel zu verzichten bzw. diese nur selektiv bei Vorliegen von Faktoren für ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko oder eine R1-Resektion (z.B. cT4, mrCRM+, cN2) zu indizieren.

OL-KRK-Empfehlung 8.22 (evidenzbasiert, 2017): Die neoadjuvante Radiotherapie kann entweder als Kurzzeitbestrahlung mit 5×5 Gy gefolgt von sofortiger Operation oder als konventionell fraktionierte Radiochemotherapie (1,8–2.0 Gy bis 45–50,4 Gy) mit einem Intervall von 6–8 Wochen bis zur Operation erfolgen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [289][290][291][292][293][294]

OL-KRK-Empfehlung 8.23 (konsensbasiert, 2017): Bei T4-Tumoren, Nähe des Tumors zur mesorektalen Faszie (<1–2 mm) oder tiefliegenden Tumoren mit intendiertem Sphinktererhalt sollte eine präoperative Radiochemotherapie durchgeführt werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.24 (evidenzbasiert, 2017): Für Patienten, bei denen ein Downsizing angestrebt ist, kann auch die Kurzzeitbestrahlung mit längerem Intervall bis zu 12 Wochen zur Operation (mit und ohne neoadjuvante Chemotherapie) durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsens, Quellen: [290][295][296]

Hintergrund

Die präoperative Kurzzeitbestrahlung mit 5×5 Gy an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, unmittelbar gefolgt von der Operation, wurde in zwei randomisierten Studien mit der präoperativen, konventionell fraktionierten, 5-Fluorouracil-basierten Radiochemotherapie (45 bis 50,4 Gy in 25–28 Fraktionen), gefolgt von der Operation nach 4–8 Wochen, verglichen. Eine polnische Studie zeigte nach neoadjuvanter Radiochemotherapie ein signifikant besseres Downsizing und Downstaging (pCR-Rate 16% versus 1%, p<0,001) sowie eine signifikant niedrigere Rate an CRM+-Resektionen (4% versus 16% nach 5×5 Gy, p=0,02) bei allerdings erhöhter Akuttoxizität im Vergleich zur Kurzzeitbestrahlung (18% Grad 3–4 Toxizität versus 3% nach 5×5 Gy, p<0,001). Die Rate an sphinktererhaltenden Operationsverfahren (primärer Endpunkt: 58% versus 61% nach 5×5 Gy), die lokale (16% Lokalrezidive nach 4 Jahren versus 11% nach 5×5 Gy) und systemische Tumorkontrolle (34,6% Metastasen nach 4 Jahren versus 31,4% nach 5×5 Gy) sowie die Spättoxizität (Grad 3–4 7% versus 10% nach 5×5 Gy) waren in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich[291][292][293]. Die australische Trans-Tasman-Studie bestätigte diese Ergebnisse. Auch hier war der primäre Endpunkt, die Rate lokoregionärer Rezidive, in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich (3-Jahres-Ergebnisse: 7,5% nach 5×5 Gy versus 4,4% nach Radiochemotherapie, p=0,24)[289]. Die postoperativen Komplikationen waren in beiden Armen vergleichbar (53,2% nach 5×5 Gy versus 50,4% nach Radiochemotherapie), die Akuttoxizität während der Radiochemotherapie höher (z.B. Grad 3–4 Diarrhoe 1,3% versus 14,2%, p<0,001)[384]. Innerhalb der ersten 12 Monate konnten auf Grundlage der EORTC-Fragebögen QLQ-C30 und OLC-C38 keine signifikanten Unterschiede in der krankheitsbezogenen Lebensqualität zwischen beiden Therapiearmen erhoben werden[294].

Prinzipiell können also beide Fraktionierungsschemata für die präoperative Radiotherapie verwendet werden. In Konstellationen, die eine Tumorschrumpfung vor Operationen anstreben lassen (z.B. T4-Tumore, Nähe des Tumors zur mesorektalen Faszie, tiefliegende Tumoren mit intendiertem Sphinktererhalt), sollte der konventionell fraktionierten Radiochemotherapie mit Intervall bis zur Operation der Vorzug vor der Kurzzeitbestrahlung mit unmittelbar darauf erfolgender Operation gegeben werden.

Neuere Studien belegen allerdings, dass mit verlängertem Intervall zwischen Kurzzeit-Radiotherapie und Operation ebenfalls eine deutliche Tumorregression eintritt. In der randomisierten Stockholm-III-Studie erfolgte die Operation entweder unmittelbar nach der Applikation von 5×5 Gy oder nach 4–8 Wochen: Die Rate an ypT0-Tumoren betrug bei sofortiger Operation 2,1% und nach verlängertem Intervall 11,8%[290][295]. Eine polnische Phase-III-Studie verglich die konventionell-fraktionierte 5-Fluorouracil-basierte Radiochemotherapie (teilweise unter Inklusion von Oxaliplatin) mit einer Kurzzeit-Radiotherapie gefolgt von 3 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX-4 und Operation in Woche 12 bei Patienten mit klinisch fixierten T3- oder T4-Tumoren. Der primäre Endpunkt, die R0-Resektionsrate, war in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich (71% versus 77%, p=0,07), ebenso die lokale Kontrolle und das krankheitsfreie Überleben. Die Akuttoxizität über alle Grade (1–4) war im Arm mit Kurzzeit-RT und neoadjuvanter Chemotherapie signifikant niedriger (75% versus 83%, p=0,006), höhergradige Grad-3–4-Toxizität (Diarrhoe, Neutropenie) trat in Summe in beiden Armen allerdings gleich häufig auf (23% versus 21%[296]. Eine weitere randomisierte Phase-III-Studie (RAPIDO) testete bei MRT-definierten Hochrisikopatienten (T4, mrCRM+, N2, EMVI+) die Kurzzeit-Radiotherapie mit 5×5 Gy, gefolgt von 6 Zyklen CAPOX und Operation in Woche 22–24 versus einer konventionellen Radiochemotherapie mit Capecitabine und Operation in Woche 14–16[385]. Die Rekrutierung dieser Studie ist seit Juni 2016 abgeschlossen, Ergebnisse liegen noch nicht vor.

OL-KRK-Empfehlung 8.25 (evidenzbasiert, 2017): Die neoadjuvante Radiochemotherapie soll orales Capecitabin oder infusionales 5-Fluorouracil beinhalten.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [283][284][297][298][299]

Hintergrund

Bei konventionell-fraktionierter präoperativer Radiotherapie (1,8–2 Gy Einzeldosis bis 45–50,4 Gy Gesamtdosis) erwies sich die simultane Kombination mit einer 5-Fluorouracil-haltigen Chemotherapie in zwei randomisierten Studien (EORTC 22921, FFCD 9203) hinsichtlich der lokalen Kontrolle, nicht jedoch des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens, als signifikant überlegen im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie[305][306][364]. Dies wurde in Metaanalysen bestätigt[283][284]. Im Rahmen der EORTC-22921- und FFCD-9203-Studie erhielten die Patienten in den präoperativen Kombinationsarmen 5-Fluorouracil als Bolusinfusion in einer Dosierung von 350 mg/m2/Tag und Folinsäure in einer Dosierung von 20 mg/m2/Tag über jeweils 5 Tage in der 1. und 5. Bestrahlungswoche. In der deutschen CAO/ARO/AIO-94-Studie wurde 5-Fluorouracil ohne Modulation mit Folinsäure in der 1. und 5. Bestrahlungswoche in einer Dosierung von 1000 mg/m2/Tag als 120-stündige Dauerinfusion appliziert[280].

Zwei folgende prospektiv-randomisierte Studien untersuchten den Ersatz von infusionalem 5-Fluorouracil durch orales Capecitabin[297][298][299] (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport[386]). Die deutsche Phase-III-Studie begann 2002 als adjuvante Studie und wurde nach Publikation der CAO/ARO/AIO-94-Studie im Jahre 2004 um ein neoadjuvantes Stratum erweitert. Im adjuvanten Stratum wurden nach Resektion zunächst zwei Zyklen Capecitabin in einer Dosierung von 2.500 mg/m2/Tag über 14 Tage (Wiederholung Tag 22), gefolgt von einer Radiochemotherapie (1,8 Gy bis 50,4 Gy) mit Capecitabin 1.650 mg/m2/Tag während der gesamten Radiotherapie und weitere drei Zyklen Capecitabin verabreicht. Patienten im 5-Fluorouracil-Arm erhielten nach Operation zwei Zyklen Bolus 5-FU (500 mg/m2/Tag 1–5, Wiederholung Tag 29), gefolgt von der Radiotherapie mit infusionalem 5-FU in einer Dosierung von 225 mg/m2/Tag während der gesamten Radiotherapie und zwei weitere Zyklen Bolus 5-FU. Im neoadjuvanten Stratum wurde die Radiochemotherapie mit Capecitabin, gefolgt von der Operation und fünf adjuvanten Zyklen Capecitabin in denselben Dosen wie in dem adjuvanten Stratum durchgeführt. Die neoadjuvante Kohorte im infusionalen 5-FU-Arm erhielt eine präoperative Radiochemotherapie analog der CAO/ARO/AIO-94-Studie (1.000 mg/m2/Tag als 120-stündige Dauerinfusion in der 1. und 5. Woche). In Anschluss an die Operation wurden 4 Zyklen Bolus-5-FU (500 mg/m2/Tag 1–5, Wiederholung Tag 29) verabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (Nicht-Unterlegenheitsgrenze 12.5%). Bei 392 auswertbaren Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten betrug das 5-Jahres-Überleben im Capecitabin-Arm 76% und im 5-Fluorouracil-Arm 67% (p=0,0004 für Nicht-Unterlegenheit). Im neoadjuvanten Stratum (n=161 Patienten) fanden sich in der Capecitabin-Gruppe Hinweise auf eine bessere Antitumorwirkung: Pathologische Komplettremissionen (pCR) fanden sich häufiger im Capecitabin-Arm (14% versus 5%, p=0,09) und mehr Patienten wiesen bei Resektion nodal-negative Tumoren auf (71% versus 57%, p=0,08)[297]. Die Resultate der amerikanischen NSABP-R04-Studie, die in einem 2×2-faktoriellen Design neben der Frage der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit infusionalem 5-Fluorouracil (225 mg/m2/Tag während der RT) versus Capecitabin (1.650 mg/m2/Tag während der RT) auch den Einsatz von Oxaliplatin untersuchte (siehe unten), bestätigte die Deutsche Studie, soweit es chirurgische Resultate, pCR-Raten und die Verträglichkeit der Therapie betrifft[298]. Auch die Rate an lokoregionären Rezidiven nach 3 Jahren (4,0% vs. 3,9%) sowie das krankheitsfreie Überleben (66,4% vs. 67,7%) und Gesamtüberleben (79,9% vs. 80,8%) nach 5 Jahren waren in den Armen mit infusionalem 5-FU und Capecitabinen nahezu identisch[299].

Die neoadjuvante 5-Fluorouracil- oder Capecitabin-basierte Radiochemotherapie unter Einschluss von Oxaliplatin zeigte in einer Vielzahl von Phase-II-Studien pCR-Raten bis zu 30% (Übersicht: [387]). Der Stellenwert dieser Kombinationsbehandlungen wurde daraufhin in insgesamt sieben randomisierten Phase-III-Studien geprüft[298][299][371][388][389][390][391][392][393][394] (OL-KRK-Tabelle 1). Diese Studien unterschieden sich wesentlich in der Applikationsweise und Dosierung von 5-Fluorouracil/Capecitabin und Oxaliplatin während der simultanen Radiochemotherapie. Fünf der Studien untersuchten den Stellenwert von Oxaliplatin lediglich während der neoadjuvanten Radiochemotherapie, bei zwei schloss die Randomisierung auch die adjuvante Chemotherapie mit oder ohne Oxaliplatin ein[371][392]. Die Studien unterschieden sich ebenfalls hinsichtlich des gewählten primären Endpunktes (pCR-Rate[390], lokale Kontrolle[299], krankheitsfreies Überleben[264][371][394]), Gesamtüberleben[389][393] sowie der darauf beruhenden Fallzahl-Kalkulationen und in ihren Nachbeobachtungszeiten. In der deutschen CAO/ARO/AIO-04-[371] sowie der chinesischen FOWARC-Studie[394] konnte eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate als sekundärer Endpunkt nach neoadjuvanter Radiochemotherapie mit Inklusion von Oxaliplatin festgestellt werden, während in den fünf weiteren Einzelstudien kein signifikanter Unterschied der pCR-Raten bestand. Eine Metaanalyse mit Inklusion der ACCORD-12-, STAR-01-, NSAPB-R-04- und CAO/ARO/AIO-04-Studie beschrieb eine signifikant erhöhte pCR-Rate (HR 1,20; 95% CI 1,01–1,42; p=0,04), allerdings auch eine signifikant erhöhte Akuttoxizität Grad 3–4 (HR 2,29; 95% CI 1,31–4,00, p=0,004) nach neoadjuvanter Radiochemotherapie mit Oxaliplatin[395].

In der deutschen CAO/ARO/AIO-04-Studie konnte ein signifikant verbessertes krankheitsfreies Überleben (als primärer Endpunkt) nachgewiesen werden; eine Metaanalyse unter Einschluss von 4 Studien mit Angaben zum krankheitsfreien Überleben beschrieb einen marginal signifikanten Effekt auf diesen Endpunkt (HR 0,89; 95% CI 0,78–1,00, p=0,05)[396]. In fünf der sieben Einzelstudien konnte allerdings keine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens durch Inklusion von Oxaliplatin gezeigt werden, Langzeitergebnisse zur FOWARC-Studie stehen diesbezüglich noch aus. Insgesamt ist somit ein Vorteil des Einsatzes von Oxaliplatin nicht gesichert.

OL-KRK-Empfehlung 8.26 (evidenzbasiert, 2017): Die Operation sollte 6–8 Wochen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3a, Konsens, Quellen: [300][301][302][303]

OL-KRK-Empfehlung 8.27 (evidenzbasiert, 2017): Nach Kurzzeit-Bestrahlung (5×5 Gy) sollte die Operation entweder innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Radiotherapie oder nach 4–8 Wochen erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Starker Konsens, Quellen: [290][304]

Hintergrund

In den prospektiven Studien zur Etablierung der präoperativen Radiochemotherapie erfolgte die Operation in Abständen von 3–10 Wochen (Median: 5,4 Wochen; EORTC 22921, FFCD 9203[305][364]) bzw. 6 Wochen (CAO/ARO/AIO-94 und CAO/ARO/AIO-04[280][371]) nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie. Die kürzlich publizierte GRECCAR-6-Studie randomisierte 265 Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie (45–50 Gy, infusionales 5-FU oder Capecitabin) in zwei Arme mit Operation nach 7 Wochen versus 11 Wochen[300] (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport[386]). Der primäre Endpunkt dieser Studie, die pCR-Rate, war nicht signifikant unterschiedlich (15% nach 7 Wochen vs. 17,4% nach 11 Wochen, p=0,6), allerdings traten nach Operation in Woche 11 mehr postoperative Komplikationen (32% vs. 44,5%, p=0,04) auf und die TME-Qualität war schlechter (komplette TME 90% vs 78,7%, p=0,02). Langzeitergebnisse zu onkologischen Endpunkten liegen für diese Phase-III-Studie noch nicht vor. Zwei Metaanalysen und ein systematischer Review auf Grundlage nicht-randomisierter Daten mit Sekundäranalysen von prospektiven Studien oder Beobachtungsstudien geben Hinweise, dass ein Intervall länger als die üblichen 6–8 Wochen nach Radiochemotherapie mit einer erhöhten pCR-Rate bei nicht erhöhter Komplikationsrate einherzugehen scheint[301][302][303] (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport[386]). Unterschiede in der Lokalrezidivrate, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben wurden nicht beobachtet. Eine höhergradige Evidenz zur Verlängerung des Intervalls zwischen Abschluss der Radiochemotherapie und der Operation über die standardmäßigen 6–8 Wochen hinaus liegt somit nicht vor.

In den prospektiven Studien zur Etablierung der Kurzzeit-Radiotherapie mit 5×5 Gy sollte die Operation innerhalb einer Woche nach Abschluss der Radiotherapie erfolgen. Eine Sekundäranalyse der holländischen TME-Studie zeigte, dass insbesondere ältere Patienten (≥75 Jahre) ein schlechteres Überleben hatten, wenn sie mehr als 3 Tage (d.h. OP am Tag 4–7) nach Abschluss der Radiotherapie operiert worden waren[304]; als Gesamtbehandlungszeit (Beginn RT bis OP) wird von dieser Gruppe daher ein Intervall von maximal 10 Tagen empfohlen.

In der randomisierten Stockholm-III-Studie erfolgte die Operation entweder unmittelbar nach der Applikation von 5×5 Gy oder nach 4–8 Wochen: die Rate an ypT0-Tumoren betrug bei sofortiger Operation 2,1% und nach verlängertem Intervall 11,8%, die Raten an pCRM+-Resektionen und an abdominoperinealen Exstirpationen unterschieden sich jedoch nicht[290]. Die postoperativen Komplikationen waren nach 5×5 Gy und längerem Intervall niedriger als bei sofortiger Operation, die Langzeitergebnisse zu onkologischen Endpunkten (Lokalrezidive, Fernmetastasen) zeigten keine Unterschiede[397] (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport[386]). Eine weitere randomisierte, monozentrische Studie aus Polen mit insgesamt 154 Patienten ergab ebenfalls ein signifikant verbessertes Tumor-Downstaging nach verlängertem Intervall (4–5 Wochen nach 5×5 Gy) bei allerdings identischer R0-Resektionsrate, Rate an schließmuskelerhaltenden Operationen und nicht signifikant unterschiedlichem Gesamtüberleben (primärer Endpunkt)[398]. Ein systematisches Review von Bujko et al. erlaubt aufgrund der Heterogenität der eingeschlossenen Studien keine klare Aussage[399]. Insgesamt ist bei alleiniger präoperativer Radiotherapie mit 5×5 Gy und Operation eine Gesamtbehandlungszeit von 10 Tagen anzustreben, ein verlängertes Intervall zur Operation von 4–8 Wochen kann aber nach Publikation der Stockholm-III-Studie ebenfalls angeboten werden und eignet sich insbesondere bei Patienten mit notwendigem Downsizing, die sich nicht für eine Chemotherapie eignen oder diese ablehnen, als Alternative zur konventionell-fraktionierten Radiochemotherapie. Zur Addition einer neoadjuvanten Chemotherapie nach 5×5 Gy und verlängertem Intervall bis zur Operation siehe OL-KRK-Empfehlung 8.24 mit Hintergrundtext.

Für Patienten, die nach neoadjuvanter Therapie und vor geplanter Operation auf Grundlage der rektal-digitalen Untersuchung, der Rektoskopie und der Dünnschicht-MRT des Beckens eine klinisch komplette Remission aufweisen, wird zunehmend eine „wait-and-see“-Strategie unter Verzicht auf die radikale Operation diskutiert. Dieses Behandlungskonzept wird derzeit in prospektiven Studien untersucht und stellt noch kein gesichertes Vorgehen dar. Lehnt die Patientin/der Patient die Operation (zumeist im Sinne einer Exstirpation) trotz Aufklärung zu dieser ungesicherten Datenlage ab, ist eine engmaschige Nachsorge unter Einsatz der rektal-digitalen Untersuchung, der Rektoskopie und der Dünnschicht-MRT im 3-monatigen Intervall während der ersten beiden Jahren zu empfehlen, um ein lokales Wiederauftreten des Tumors („re-growth“) möglichst frühzeitig erkennen und behandeln zu können.

Hintergrund zur Durchführung eines MRT nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie: Bei unzureichender Datenlage wurde diese Frage innerhalb der Arbeitsgruppe nicht diskutiert. Es soll eine individuelle Entscheidung vor Ort getroffen werden.

OL-KRK-Empfehlung 8.28 (konsensbasiert, 2017): Die neoadjuvante Chemotherapie vor oder nach Radiochemotherapie (oder als alleinige neoadjuvante Therapie ohne Radio-/Radiochemotherapie) soll außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.
EK, Starker Konsens

OL-KRK-Empfehlung 8.29 (konsensbasiert, 2017): Die Kurzzeit-RT mit 5×5 Gy gefolgt von neoadjuvanter Chemotherapie und Operation im Intervall kann bei synchroner Metastasierung erfolgen.
EK, Konsens

Hintergrund

Bislang haben nur wenige Studien eine neoadjuvante Chemotherapie vor oder nach Radiochemotherapie, oder als alleinige Therapie ohne RT/RCT, getestet. Eine kleine, randomisierte Phase-II-Studie aus Spanien (n=108) verglich 4 Zyklen einer Induktions-Chemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin, gefolgt von einer Radiochemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin und Operation, mit der „klassischen“ Sequenz: Radiochemotherapie, Operation, adjuvante Chemotherapie bei ansonsten identischen Substanzen und Dosierungen (OL-KRK-Tabelle 3)[400][401]. Der primäre Endpunkt, die pCR-Rate, sowie onkologische Langzeitendpunkte waren nicht unterschiedlich (wofür diese randomisierte Phase-II-Studie aber auch nicht ausreichend gepowert war), jedoch war die Verträglichkeit und Durchführbarkeit der Induktions-Chemotherapie im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie signifikant verbessert. Phase-III-Studien zur dieser Fragestellung liegen nicht vor.

Eine prospektive Kohortenstudie des „Timing of Rectal Cancer Response to Chemoradiation Consortium” in den USA untersuchte nach neoadjuvanter Radiochemotherapie mit infusionalem 5-Fluorouracil die Applikation von null, zwei, vier, und sechs Zyklen einer Chemotherapie mit FOLFOX, gefolgt von Operation 6, 11, 15, und 19 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport[386]). Die pCR-Rate nahm in den Kohorten sukzessiv zu (18%, 25%, 30%, 38%), ohne dass erhöhte chirurgische Komplikationen auftraten[402]. Zwei randomisierte Phase-II-Studien rekrutieren derzeit (Stand 04/2017) Patienten mit der Fragestellung, welche Sequenz (neoadjuvante Chemotherapie vor oder nach Radiochemotherapie) hinsichtlich Wirksamkeit, Durchführbarkeit und Toxizität überlegen ist[403] und CAO/ARO/AIO-12. Ergebnisse werden 2018 erwartet.

Die alleinige neoadjuvante Chemotherapie ohne Radio-/Radiochemotherapie zeigte in Phase-II-Studien[404][405] sowie in der randomisierten FORWARC-Studie[394] R0-Resektions-, Downstaging- und pCR-Raten. Eine randomisierte Phase-III-Studie (PROSPECT) in den USA untersucht eine alleinige neoadjuvante Chemotherapie (6 Zyklen FOLFOX) versus der Standard-Radiochemotherapie mit 5-FU/Capecitabin bei selektionierten Patienten (cT1/2N1; cT3N0/N1 mit mrCRM-, Schließmuskelerhalt möglich). Daten dazu werden 2018/2019 erwartet.

Zur neoadjuvanten Chemotherapie nach 5×5 Gy bei Rektumprimärtumor ohne synchrone Fernmetastasierung siehe Hintergrundtext zu OL-KRK-Empfehlung 8.17. Im Falle eines Rektumprimärtumors mit synchroner, (potentiell) operabler Metastasierung kann die Radiotherapie mit 5×5 Gy, frühzeitig gefolgt von einer wirksamen Systemtherapie und Operation von Primärtumor/Metastasen im Verlauf eine sinnvolle Option sein[406].

Adjuvante Therapie

Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms bei primärer Operation (ohne Vorbehandlung)

OL-KRK-Empfehlung 8.30 (evidenzbasiert, 2017): Im UICC-Stadium I (pT1/2N0) soll nach R0-Resektion eine adjuvante Therapie nicht erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Starker Konsens, Quellen: [278]

Hintergrund

In allen randomisierten Studien zur adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms waren Patienten mit Stadium UICC I nach R0-Resektion wegen niedriger Lokalrezidiv- und Fernmetastasenraten (3% bzw. weniger als 10% nach 10 Jahren[278]) ausgeschlossen.

OL-KRK-Empfehlung 8.31 (konsensbasiert, 2017): Bei histopathologisch bestätigten Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv (u.a. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzu-reichende TME-Qualität, pT4, pT3c/d, pN2, extranodale Tumorherde im Mesorektum, pT3 im unteren Rektumdrittel) sollte eine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden.
EK, Konsens

Hintergrund

In Phase-III-Studien aus den siebziger und achtziger Jahren des 20. Jahrhunderts zur adjuvanten, multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II und III (pT3-4 und/oder pN+, bis 12 cm ab Anokutanlinie) konnte durch Hinzunahme einer 5-Fluorouracil-basierten simultanen und adjuvanten Chemotherapie zu einer postoperativen Bestrahlung sowohl die Lokalrezidivrate gesenkt (absolute Differenz: 10–15%) als auch das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Operation oder zur unimodalen Adjuvanztherapie (absolute Differenz: 5–15%) verbessert werden (Übersicht: [407]). Die chirurgischen Prinzipien der totalen mesorektalen Exzision waren in diesen veralteten Studien aber nicht umgesetzt und die Lokalrezidivraten nach alleiniger Operation hoch. Eine gepoolte Subgruppen-Analyse von fünf dieser frühen nordamerikanischen Studien legte außerdem nahe, dass insbesondere Patienten mit pT1-2N1- sowie pT3N0-Tumoren nach R0-Resektion von der zusätzlichen Bestrahlung nicht profitieren[408].

Zum Stellenwert der adjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten im UICC-Stadium II und III liegen seit Etablierung der neoadjuvanten Radio-/Radiochemotherapie keine modernen Studien mit qualitätsgesicherter TME-Chirurgie vor. Da die postoperative Radiochemotherapie weniger effektiv sowie deutlich nebenwirkungsreicher ist als die präoperative (siehe Hintergrundtext zu OL-KRK-Empfehlung 8.18[280]), ist das Nutzen-/Risikoverhältnis der postoperativen Radiochemotherapie bei strikter Anwendung der Prinzipien der TME nicht ausreichend geklärt[409]. Eine generelle Empfehlung zur postoperativen Radiochemotherapie für alle Patienten mit Tumoren im UICC-Stadium II und III kann somit nicht erfolgen. Diese sollte Patienten mit histopathologisch bestätigten Risikofaktoren für ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko (u.a. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzureichende TME-Qualität, pT4, pT3c/d, pN2, extranodale Tumorherde im Mesorektum, pT3 im unteren Rektumdrittel) vorbehalten bleiben.

OL-KRK-Empfehlung 8.32 (konsensbasiert, 2017): Wird nach primärer R0-Resektion im Stadium II/III keine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt, sollte eine adjuvante Chemotherapie analog zu den Indikationskriterien und Schemata beim Kolonkarzinom erfolgen.
EK, Starker Konsens

Hintergrund

Ein systematischer Review zur postoperativen Chemotherapie versus Beobachtung nach kurativer Resektion eines Rektumkarzinoms (mit Einschluss von 21 randomisierten Studien zwischen 1975 und 2011 und insgesamt 9.785 Patienten) bestätigte eine signifikante Reduzierung der Todesrate (HR=0,83, 95% CI 0,76–0,91) und der Rezidivrate (HR=0,75; 95% CI 0,68–0,83) nach 5-Fluorouracil-basierter adjuvanter Chemotherapie[410]. Die hierbei eingeschlossenen Studien sind jedoch sehr inhomogen, inkludieren auch solche mit präoperativer und postoperativer Radiotherapie und erlauben keine differentiellen Aussagen nach UICC-Stadien.

Die randomisierte QUASAR-Studie zur adjuvanten Chemotherapie (5-FU + Folinsäure oder Levamisol) versus Beobachtung für Patienten mit kolorektalem Karzinom und unsicherer Indikation für eine Chemotherapie (zumeist Stadium II) zeigte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren für die Subgruppe der Patienten mit Rektumkarzinom (n=948) eine signifikant reduzierte Rezidivrate (HR=0,68, 95% CI 0,52–0,88) und ein verbessertes Gesamtüberleben (HR=0,77, 95% CI 0,54–1,00)[248], allerdings hatten 203 dieser Patienten auch eine präoperative und 264 Patienten eine zusätzliche postoperative Radiotherapie erhalten. QoL-Untersuchungen in Bezug auf typische chemotherapieassoziierte Nebenwirkungen (Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit) zeigten für alle Kategorien eine signifikante Verschlechterung im Therapie- versus Observationsarm, waren aber auf die Zeit der Chemotherapie limitiert. Zwei randomisierte japanische Studien zeigten einen signifikanten Vorteil einer postoperativen Chemotherapie (mit Uracil-Tegafur für 1 Jahr) versus Beobachtung hinsichtlich des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens für Patienten mit Rektumkarzinom im UICC-Stadium III nach TME und selektiver, extendierter lateraler Lymphknotenresektion[411][412].

Die Evidenz für eine adjuvante Chemotherapie ist für Patienten mit Rektumkarzinom (ohne Vorbehandlung und ohne Indikation zur postoperativen Radiochemotherapie) somit ungleich geringer als für das Kolonkarzinom. Obgleich Phase-III-Studien unter Einsatz moderner adjuvanter Kombinations-Chemotherapien als alleinige adjuvante Therapie nach primärer Resektion eines Rektumkarzinoms ohne Vorbehandlung nicht vorliegen, wurde als Expertenkonsens formuliert, in einer solchen Konstellation analog der Indikationskriterien und Schemata des Kolonkarzinoms zu verfahren.

Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms nach präoperativer Radio-/Radiochemotherapie

OL-KRK-Empfehlung 8.33 (evidenzbasiert, 2017): Eine Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter neoadjuvanter Radiochemotherapie kann auf Grundlage der vorhandenen Datenlage beim Rektumkarzinom nicht geben werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 5, Konsens, Quellen: [305][306][307][308][309]

Hintergrund

Zur Frage der adjuvanten Chemotherapie versus Beobachtung nach erfolgter präoperativer Radiotherapie bzw. 5-Fluorouracil-basierter Radiochemotherapie wurden vier randomisierte Phase-III-Studien durchgeführt (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport[386]). In keiner dieser Studien konnte eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens durch die adjuvante 5-Fluorouracil-basierte Chemotherapie nachgewiesen werden[305][306][307][308][309].

Die vier Phase-III-Studien unterscheiden sich deutlich in der Wahl und Applikationsweise der neoadjuvanten Radio-/Radiochemotherapie und adjuvanten 5-Fluorouracil-basierten Therapie und verwenden teils veraltete und suboptimale 5-FU-Bolus-Regime. Nur die CHRONICLE-Studie inkludierte Oxaliplatin in die adjuvante Chemotherapie, wurde wegen schlechter Rekrutierung aber vorzeitig abgebrochen[308]. Auffallend ist in allen Studien insbesondere die schlechte Compliance bezüglich der adjuvanten Chemotherapie und die hohe Rate an Patienten (27–28%), die nach Operation keine adjuvante Behandlung erhalten konnten. Dies gilt insbesondere für Studien, bei denen die Randomisierung vor neoadjuvanter Behandlung und Operation erfolgte[306][307]. Zwei der vier Studien mussten wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig geschlossen werden und sind somit für die primären Endpunkte „underpowered“[308][309].

Eine auf diesen vier randomisierten Studien beruhende Metaanalyse auf Grundlage individueller Patientendaten fand für die Subgruppe der Patienten mit ypTNM-II- oder -III-Tumoren nach R0-Resektion (n=1.196) ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien Überleben (HR 0,91; 95% CI 0,77–1,07, p=0,23) oder Gesamtüberleben (HR 0,97, 95% CI 0,81–1,17, p=0,775) für Patienten mit oder ohne adjuvante Chemotherapie. Subgruppen-Analysen lassen allenfalls für Patienten mit Rektumtumoren im oberen Drittel (hier: 10–15 cm ab Anokutanlinie) einen Benefit der adjuvanten Chemotherapie vermuten[413]. Patienten mit ypTNM-Stadium 0–I nach neoadjuvanter Therapie waren aus dieser Metaanalyse allerdings ausgeschlossen, da sie in zwei der vier Einzelstudien nicht inkludiert waren. Problematisch ist des Weiteren, dass Patienten mit alleiniger neoadjuvanter, konventionell-fraktionierter Radiotherapie nicht ausgeschlossen wurden, obwohl diese Therapie keinen neoadjuvanten Standard darstellt und die Hazard Ratios für das krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben in dieser Patientengruppe besonders zuungunsten der adjuvanten Chemotherapie ausfallen, die Ergebnisse der gepoolten Analyse also verschlechtern.

Weitere Metaanalysen zur Rolle der adjuvanten Chemotherapie nach neoadjuvanter Radio-/Radiochemotherapie mit Inklusion überwiegend nicht-randomisierter, retrospektiver Serien ließen einen Benefit der adjuvanten Chemotherapie für die Subgruppe von Patienten mit Downstaging[414], bzw. mit ypN0 (weniger für Patienten mit ypT0N0 oder ypN+) vermuten[415]. Die Evidenz dieser retrospektiven Daten und Metaanalysen ist allerdings als niedrig zu bewerten und das Risiko für Verzerrungen hoch. Die 10-Jahres-Daten der randomisierten EORTC 22921 bestätigten deren initiale Beobachtung jedenfalls nicht, dass insbesondere Patienten mit Downstaging (ypT0-2) nach neoadjuvanter Therapie von der adjuvanten Chemotherapie profitieren[306].

Eine randomisierte Phase-II-Studie aus Südkorea (ADORE) fand ein signifikant verbessertes krankheitsfreies Überleben für Patienten im ypTNM-Stadium II/III nach neoadjuvanter 5-Fluorouracil-basierter Radiochemotherapie für die adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX versus 5-FU/Folinsäure-Bolus-Regime[416]. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass dies insbesondere für das ypTNM-Stadium III galt. Das mediane Alter der Studienpatienten lag bei (nur) 54 Jahren, die Compliance der adjuvanten Chemotherapie war exzeptionell hoch und es gab keinen alleinigen Beobachtungsarm. Zwei randomisierte Phase-III-Studien (CAO/ARO/AIO-04, PETACC-6) inkludierten Oxaliplatin sowohl in die neoadjuvante Radiochemotherapie als auch die adjuvante Chemotherapie versus 5-Fluorouracil-Monotherapien. Die CAO/ARO/AIO-04-Studie konnte eine signifikante Verbesserung des DFS im Oxaliplatin-Arm nachweisen, allerdings bleibt unklar, ob dies der neoadjuvanten, adjuvanten Inklusion oder beiden zuzuschreiben ist[371]. Die PETACC-6-Studie zeigte keinen Benefit für die Inklusion von Oxaliplatin[392].

Auf Grundlage der beschriebenen Phase-III-Daten und Metaanalysen kann somit keine eindeutige Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter präoperativer Radio-/Radiochemotherapie gemacht werden und auch keine Subgruppe identifiziert werden, die davon präferentiell profitiert. Dies trifft auch auf die präoperative Kurzzeit-Radiotherapie mit unmittelbar gefolgter Operation zu, denn in den Phase-III-Studien zur Etablierung der Vorbestrahlung mit 5×5 Gy versus alleiniger Operation erfolgte generell keine adjuvante Chemotherapie, und die einzige Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie nach 5×5 Gy (SKRIPT) war „underpowered“ und negativ. Methodisch sind diese Studien allerdings aufgrund der teils suboptimalen 5-FU-Bolus-Gabe, der reduzierten Compliance sowie der teils vorzeitigen Studienabbrüche limitiert.

Als Argument für eine adjuvante Chemotherapie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie kann gelten, dass die Großzahl der Studien zur multimodalen Behandlung des Rektumkarzinoms die adjuvante Chemotherapie als obligaten Bestandteil inkludierten und somit gut etablierte Behandlungsmodalitäten darstellen[280][297][371]. Entscheiden sich Patient und Arzt nach ausführlicher Erörterung des Für und Wider für eine adjuvante Chemotherapie, legen die Daten nahe, auf Bolus-5-FU in der Adjuvans zugunsten von Capecitabin oder infusionalem 5-FU zu verzichten (vergleiche dazu Stellungnahme der Arbeitsgruppe Kolon-/Rektumkarzinom der AIO; http://www.aio-portal.de). Eine zusätzliche Oxaliplatingabe post- oder perioperativ sollte anhand des individuellen Falls im Tumorboard und gemeinsam mit den Patienten besprochen und festgelegt werden.

Der folgende Teil der S3-Leitlinie enthält 2017 aktualisierte Empfehlungen zur Tumortherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK), die vor allem Erkenntnisse aus Studien der Jahre 2003–2016 widerspiegeln. Auf die primär resektablen Metastasen wird ebenso eingegangen wie auf die besondere Situation einer sekundären Resektabilität in einem primär palliativen Therapiekonzept. Der Verfügbarkeit chemotherapeutischer und biologischer Substanzen wird in einer kommentierten Auflistung möglicher Kombinationen in Abhängigkeit vom Therapieziel sowie tumor- und patientenbezogener Kriterien Rechnung getragen. Die Einteilung der Patienten in Subgruppen soll die Entscheidungsfindung erleichtern. Die Entscheidung über das therapeutische Vorgehen bei Nachweis einer Metastasierung beginnt mit der Beurteilung des Allgemeinzustandes (siehe Abbildung 4 Therapiealgorithmus in der Behandlung des mKRK).

OL-KRK-Abbildung 4: Therapiealgorithmus in der Behandlung des mKRK

Patienten in gutem Allgemeinzustand können einer intensiven Behandlung, d.h. einer Operation oder Chemotherapie, zugeführt werden. Bei resektablen Tumormanifestationen und günstiger Risikokonstellation soll primär die Metastasenresektion angestrebt werden (siehe OL-KRK-Kapitel 9.7 –Abschnitt „Technisch primär resektable Erkrankung“). Diejenigen Patienten, für die primär keine chirurgische Interventionsmöglichkeit besteht, sollten eine möglichst effektive systemische Chemotherapie erhalten. Als primäres Therapieziel wird die maximale Tumorreduktion angestrebt. Die Wahl des Chemotherapieregimes hängt entscheidend von dem molekularpathologischen Profil des Tumors ab. Bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren kommt als weitere Entscheidungsgrundlage die Lokalisation des Primärtumors hinzu.

Die therapeutische Strategie in der Behandlung der metastasierten Erkrankung sollte im Rahmen einer Tumorkonferenz interdisziplinär festgelegt werden. Die Patienten sind ihren individuellen Erfordernissen entsprechend ausführlich über die Therapieoptionen aufzuklären und in die Entscheidung miteinzubeziehen. Neben der Tumortherapie, die im Folgenden dargestellt wird, sind die Sicherstellung einer adäquaten Schmerztherapie und Ernährung, eine bedarfsgerechte psychosoziale und psychoonkologische Versorgung sowie supportive Therapiemaßnahmen integrale Bestandteile des palliativen Therapiekonzepts (siehe themenspezifische Leitlinien unter http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ und http://www.awmf-leitlinien.de).

Palliativmedizin ist definiert als ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.

Bezüglich palliativmedizinischer Aspekte unabhängig der zugrundeliegenden Diagnose wird auf die S3-Leitlinie Palliativmedizin des Leitlinienprogramms Onkologie verwiesen (http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/). Weitere Quellen, Stand 04/2017: S3-Leitlinie Klinische Ernährung in der Onkologie, AWMF-Registernummer: 073/006; S3-Leitlinie Supportivtherapie, AWMF-Registernummer: 032/054OL: http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/).

In Hinblick auf die Ziele der Tumortherapie kommt der krankheits- und therapiebezogenen Lebensqualität ein zunehmend größerer Stellenwert zu. Als sehr gut messbarer Parameter wird sie immer häufiger als ein sekundärer Endpunkt klinischer Studien erhoben. Dem Wunsch der Patienten nach Informationen über alle relevanten verfügbaren Maßnahmen (tumorspezifische, supportive, psychosoziale, psychoonkologische Therapieoptionen) und Hilfsangebote (z.B. Krebsberatungsstellen, Selbsthilfegruppen) ist nachzukommen. Auch komplementäre/unkonventionelle Behandlungsmethoden sollten offen mit den Patienten besprochen werden, auch um ungünstige Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika zu vermeiden.

Behandlungsstrategie

OL-KRK-Empfehlung 9.1 (konsensbasiert, 2017): Grundsätzlich sollen die Patienten im Laufe ihrer Erkrankung Zugang zu allen Therapiemodalitäten, vorzugsweise in zertifizierten Zentren, haben.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 9.2 (konsensbasiert, 2017): Besteht die Indikation zu einer medikamentösen Tumortherapie, so soll diese zum Zeitpunkt des Nachweises der Metastasen unabhängig von metastasenbezogenen Symptomen eingeleitet werden. Bei der Indikationsstellung sind mögliche Kontraindikationen zu berücksichtigen. Alter per se stellt keine Kontraindikation dar.
EK, Konsens

OL-KRK-Empfehlung 9.3 (konsensbasiert, 2017): Um die Wahl der optimalen Erstlinientherapie zu ermöglichen, kann ein Entscheidungsalgorithmus angeboten werden, der die Patienten definierten Behandlungsgruppen zuordnet. Es können drei Entscheidungsebenen voneinander unterschieden werden:
- Allgemeinzustand (Tolerabilität einer intensiven Therapie)
- Krankheitsausdehnung inklusive Lokalisation (therapeutische Optionen beinhalten Fragen nach Resektabilität oder lokoregionäre Intervention)
- Molekularbiologie des Tumors (Definition der optimalen gezielten Therapie)
EK, Starker Konsens

Initiale molekularbiologische Diagnostik vor Therapieeinleitung

(ALL) RAS- und BRAF-Diagnostik vor Beginn der Erstlinientherapie

OL-KRK-Empfehlung 9.4 (evidenzbasiert, 2017): Die Bestimmung von (ALL) RAS- und BRAF-Mutationen soll möglichst noch vor Einleitung der Erstlinientherapie erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Starker Konsens, Quelle: [417]

OL-KRK-Empfehlung 9.5 (evidenzbasiert, 2017): Die Bestimmungen des RAS-Mutationsstatus können entweder am Primärtumorgewebe oder an Metastasen erfolgen. Falls die Bestimmung des RAS-Mutationsstatus aus dem Gewebe nicht möglich ist, kann in Betracht gezogen werden, den RAS-Mutationsstatus aus der im Blut zirkulierenden Tumor-DNA zu ermitteln.