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Retinoblastom

Abstract

Das Retinoblastom ist eine seltene Tumorerkrankung des Kindesalters. Man unterscheidet zwischen dem sporadischen Retinoblastom und dem hereditären Retinoblastom mit Keimbahnmutation. In beiden Fällen liegen der Erkrankung zwei Mutationsereignisse mit dem Funktionsverlust eines Tumorsuppressors zugrunde, wodurch im Auge Retinoblasten zum Tumor proliferieren. Symptomatisch wird das Retinoblastom meist vor dem 3. Lebensjahr durch eine Leukokorie, die häufig den Eltern auffällt. Andere Symptome sind neu aufgetretenes Schielen, Visusverlust, Augenrötung und ein Exophthalmus. Zur Diagnosestellung werden neben der Ophthalmoskopie auch die Orbitasonographie, ein MRT des Kopfes sowie die genetische Diagnostik herangezogen. Die Therapie umfasst je nach Ausdehnung des Malignoms eine lokale Tumorabtragung, systemische Chemotherapie und/oder Enukleation des betroffenen Auges. Bei adäquater Therapie ist die Letalität der Erkrankung gering. Aufgrund des erhöhten Risikos für Zweitmalignome ist allerdings eine lebenslange Nachsorge notwendig.

Epidemiologie

  • Inzidenz: Häufigster primärer intraokulärer maligner Tumor im Kindesalter, insgesamt aber selten, etwa ein Fall auf 15.000–20.000 Lebendgeburten, durchschnittlich 40 Fälle pro Jahr in Deutschland
  • Alter: Manifestation meist (90 %) vor dem 3. Lebensjahr
  • Geschlecht: = [1]

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

  • Genetik
  • Formen
    • Hereditäres Retinoblastom (40%)
      1. Keimbahnmutation („first hit“, de novo oder – seltener – von Elternteil vererbt) → ein konstitutionelles mutiertes Allel in allen somatischen Zellen (inklusive retinaler Zellen)
      2. Mutationsereignis („second hit“) in retinaler Zelle → zwei mutierte Allele → Zelle mit Funktionsverlust von RB1 → Proliferation zum Retinoblastom
    • Sporadisches Retinoblastom (60%)
      • 1. Mutationsereignis („first hit“) → ein mutiertes Allel in retinaler Zelle
      • 2. Mutationsereignis („second hit“) → zwei mutierte Allele in retinaler Zelle → Zelle mit Funktionsverlust von RB1 → Proliferation zum Retinoblastom
      • Meist unilaterale und solitäre Retinoblastome
      • Keine Vererbung defekter Allele
    • Mosaik (selten) [3]
      • 1. Mutationsereignis während der frühen Embryonalzeit (postzygotisch, „first hit“) → Teil der Zellen mit einem mutierten Allel
      • 2. Mutationsereignis in betroffener Zelle („second hit“) → zwei mutierte Allele
      • Sind Keimzellen betroffen, kann die Mutation vererbt werden

Pathophysiologie

  • Mutationsereignisse (s.o.) → Funktionsverlust des Tumorsuppressors Retinoblastom-Protein Rb → Störung der Zellzyklusregulation (Übergang von der G1- in die S-Phase) → Bildung eines Retinoms (benigne) → Bildung eines Retinoblastoms (maligne) durch unbekannte Einflussfaktoren am hinteren Augenpol
  • Tumorausbreitung

Symptome/Klinik

Tumorausbreitung

  • Unilaterales Retinoblastom: 60% der Fälle
  • Bilaterales Retinoblastom: 40% der Fälle
  • Selten: Trilaterales Retinoblastom

Symptome

  • Häufig lange symptomlos
  • Leukokorie („Katzenauge“), häufigstes Erstsymptom (bis zu 80%)
  • Strabismus
  • Visusverschlechterung
  • Glaukom
  • Schmerzhaftes, gerötetes Auge
  • Exophthalmus
  • Gelegentlich kognitive und motorische Entwicklungsstörungen [2]

In etwa 40% der Fälle treten Retinoblastome in beiden Augen auf!

Stadien

Einteilung

International Classification System for Intraocular Retinoblastoma (ICRB)

Definition
Gruppe A
  • Kleine intraretinale Tumoren außerhalb von Fovea und Papille
    • Durchmesser <3 mm (größter Durchmesser)
    • Entfernung von Fovea mind. 3 mm
    • Entfernung von Papille mind. 1,5 mm
Gruppe B
Gruppe C
  • Abgrenzbare Tumoren mit minimaler subretinaler oder intravitrealer Aussaat
    • Umschriebene Tumoren; aktuell vorhandene oder regressive exsudative Netzhautablösung ohne subretinale Tumoraussaat (bis zu einem Viertel der Netzhautfläche)
    • Lokale subretinale Aussaat weniger als 3 mm (2 PD) vom Tumor entfernt
    • Umschriebene minimale Glaskörperaussaat in unmittelbarer Tumornähe
Gruppe D
  • Diffuse Tumorausbreitung mit fortgeschrittener subretinaler oder intravitrealer Aussaat
    • Ophthalmoskopisch nicht abgrenzbare und/oder große Tumoren
    • Subtotale oder totale exsudative Netzhautablösung
    • Diffuse subretinale Tumoraussaat mit pseudomultifokalem Wachstum
    • Diffuse und/oder massive Glaskörperaussaat
Gruppe E
  • Ausgedehntes Retinoblastom, mind. einer der folgenden Befunde:

International Retinoblastoma Staging System (IRSS)

Stadium Definition
0
  • Konservativ behandelter Patient, keine Enukleation
I
  • Enukleation erfolgt, histologisch komplette Resektion
II
  • Enukleation erfolgt, histologisch inkomplette Resektion
III
  • Regionale Tumorausbreitung
IV

TNM-Klassifikation des Retinoblastoms [4]

pTNM Ausdehnung
T1

Tumoren kleiner als ⅔ des Augenvolumens, keine Glaskörperaussaat oder subretinale Absiedlungen

  • T1a: Kein Tumor größer als 3 mm in maximaler Ausdehnung oder näher als 1,5 mm an Papille oder Fovea
  • T1b
    • Mind. ein Tumor größer als 3 mm in maximaler Ausdehnung oder näher als 1,5 mm an Papille oder Fovea
    • Keine Netzhautablösung oder subretinale Flüssigkeit weiter als 5 mm von Tumorbasis entfernt
  • T1c
    • Mind. ein Tumor größer als 3 mm in maximaler Ausdehnung oder näher als 1,5 mm an Papille oder Fovea
    • Netzhautablösung oder subretinale Flüssigkeit mehr als 5 mm von Tumorbasis entfernt.
T2

Tumoren kleiner als ⅔ des Augenvolumens, Netzhautablösung möglich

  • T2a: Fokale Tumorzellabsiedlung(en) in Glaskörper und/oder subretinal (kleine Zellaggregate, keine Zellklumpen oder „snowballs“ aus Tumorzellen)
  • T2b: Massive Tumorzellabsiedlung(en) in Glaskörper und/oder subretinal (diffuse Zellklumpen oder „snowballs“ aus Tumorzellen)
T3

Schwere intraokuläre Manifestation

  • T3a: Tumorvolumen füllt mehr als zwei Drittel des Auges
  • T3b: Mind. eine Komplikation, etwa tumorassoziiertes Glaukom, anteriore Ausdehnung, Hyphaema, Glaskörperblutung
T4

Extraokuläre Manifestation mit:

N1 Regionale Lymphknotenbeteiligung (präaurikulär, zervikal, submandibulär)
N2 Entfernte Lymphknotenbeteiligung
M1 Fernmetastasen: einzelne bzw. mehrere Metastase(n) außerhalb des ZNS (M1a bzw. M1b), prächiasmatische bzw. postchiasmatische ZNS-Metastase(n) (M1c bzw. M1d), Meningeosis (M1e)

Diagnostik

Ophthalmoskopie

  • Mit therapeutischer Mydriasis und bei Kleinkindern in Narkose
  • Grau-weißer, vaskularisierter Netzhauttumor
  • Endophytisches (in den Glaskörper) oder exophytisches (subretinal) Wachstum
  • Netzhautablösung möglich

Bildgebende Verfahren

Genetische Diagnostik und Diagnostik bei Verwandten

  • Humangenetische Beratung
  • Genetische Untersuchung
    • Ausschluss eines hereditären Retinoblastoms ist klinisch nicht möglich, erfordert i.d.R. Bestimmung der ursächlichen Mutation
    • Mutationsanalyse
      • Bei isoliert unilateralem Retinoblastom
        • 1. Schritt: Mutationsanalyse der Tumor-DNA
        • 2. Schritt: Ausschluss der im Tumor identifizierten Mutationen in der DNA von Blutzellen und damit Ausschluss eines hereditären Retinoblastoms
      • Bei familiärem Retinoblastom oder isoliert bilateralem Retinoblastom
        • Mutationsanalyse in Blutprobe des Indexpatienten und dessen Eltern
        • Ggf. Mutationsanalyse in Tumor-DNA notwendig (bei isoliert bilateralem Retinoblastom)
      • Bei Mutationsmosaiken i.d.R. weitere Untersuchungen (next generation sequencing)
  • Ophthalmoskopie und genetische Diagnostik bei Eltern und Geschwistern
    • Bei bekannter familiärer Belastung: Vorsorgeuntersuchungen ab den ersten Lebenswochen

Weitere Diagnostik

  • Weitere Bildgebung zur Metastasensuche
  • Liquordiagnostik
  • Knochenmarkspunktion
  • Kontraindiziert: Biopsie oder Vorderkammerpunktion (Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen) [5]

Differentialdiagnosen

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Therapieziele

  • Überleben
  • Erhalt der Sehkraft
  • Reduktion des Risikos von Zweitmalignomen

Therapeutisches Vorgehen

  • Die Therapie des Retinoblastoms ist spezialisierten Zentren vorbehalten
  • Multimodaler Therapieansatz

Intraokuläres Retinoblastom (IRSS 0)

  • Fokale Therapien (Tumoren bis 4 mm Dicke ohne Glaskörperaussaat)
    • Lasertherapie (bis <2 mm Dicke, posteriore Befunde)
    • Kryotherapie (bis <2 mm Dicke, periphere Befunde)
    • Thermochemotherapie (bis <4 mm Dicke)
      • Lokale Erwärmung nach vorheriger systemischer Applikation von Carboplatin
    • Brachytherapie (bis <4 mm Dicke, nicht in Papillennähe)
      • Anwendung von Ruthenium-106- oder Iod-125-Seeds, die episkleral aufgebracht werden
  • Chemoreduktion mit fokaler Therapie
  • Perkutane Bestrahlung
    • Indikation: Rezidive, ggf. auch bei Glaskörperaussaat
    • Risiko für Zweitmalignome erhöht

Fortgeschrittenes Retinoblastom (IRSS I–IV)

In Ländern mit weniger entwickelten Gesundheitssystemen stehen fokale Therapien oft nicht zur Verfügung, weshalb dort die Enukleation häufig bereits bei umschriebenen intraokularen Befunden erfolgt.

Nachsorge

Prognose

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.