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Phenprocoumon und neue orale Antikoagulantien (OAK)

Abstract

In der Prophylaxe und Therapie embolischer Ereignisse werden die konventionellen Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin sowie die „neuen“ oralen Antikoagulantien Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban eingesetzt. Die Vitamin-K-Antagonisten wirken durch eine relativ unselektive Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber, die i.d.R. mehrere Tage anhält. Dies hat einerseits den Nachteil der schlechten Steuerbarkeit, weswegen regelmäßige Kontrollen sowie ggf. ein Umstellen auf Heparine vor Operationen (Bridging) notwendig ist. Zudem wird die Phenprocoumon-Wirkung durch zahlreiche Interaktionen (diverse Nahrungsmittel, Medikamenteninteraktionen über Konkurrenz im CYP-System und Eiweißbindung im Plasma) beeinflusst. Andererseits bedeutet die lange Wirkung, dass bei einer verzögerten oder vergessenen Einnahme das Thromboembolierisiko nicht direkt ansteigt.

Die „neuen“ oralen Antikoagulantien wirken selektiv und greifen über eine Thrombin-Hemmung (Dabigatran) oder Faktor-Xa-Hemmung (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) in die Gerinnungskaskade ein. Aufgrund kürzerer Halbwertszeit und weniger Interaktionen sind sie im Vergleich deutlich besser steuerbar. Sie bedürfen deswegen i.d.R. keiner regelmäßigen Kontrolle der Gerinnungsparameter. Jedoch gibt es noch keine etablierten Überwachungsmöglichkeiten (um z.B. eine Überdosierung zu erkennen), da die gängigen Gerinnungstests (aPTT, Faktor-Xa-Aktivität) bei Therapie mit den neuen Substanzen „verfälscht“ werden bzw. keinen Aufschluss über den tatsächlichen Gerinnungsstatus geben.

Bei allen Substanzen gilt es, die dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos in der Risiko-Nutzen-Relation zu bedenken. Denn insbesondere in Kombination mit weiteren Substanzen, die die Hämostase beeinträchtigen (z.B. ASS, Clopidogrel, Ticagrelor), kann es zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen.

Wirkstoffe und Dosierungshinweise

Phenprocoumon

Wirkstoff Phenprocoumon (z.B. Marcumar®---------, Falithrom®----------, Marcuphen®----------, Marcoumar®----------)
Applikation
  • p.o.
Standarddosierung
  • Therapievorschlag Eindosierung: 3-2-2
    • Tag 1: 3 Tabletten als Einmaldosis (1 Tablette enthält 3mg)
    • Tag 2–3: Jeweils 2 Tabletten als Einzeldosis
  • Weiterbehandlung
    • INR: Kontrollen täglich ab Tag 3 → Wenn INR >2 → Absetzen der parenteralen Antikoagulation und Reduktion der INR-Kontrollfrequenz
    • Erhaltungsdosis: Individuell im Bereich von 0,25–1,5 Tabletten/Tag (nach INR-Steuerung)
  • Siehe auch: Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
  • Praktisch keine Anpassung erforderlich
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit
  • Gravidität: Kontraindikation
  • Stillzeit: Nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung (und Vitamin-K-Substitution für den Säugling) eingeschränkt verwendbar

Warfarin

Wirkstoff Warfarin (z.B. Coumadin®---------)
Applikation
  • p.o.
Standarddosierung
  • Therapievorschlag Eindosierung: 1-1-½
    • Tag 1 und 2: Je 1 Tablette als Einzeldosis (1 Tablette enthält 5 mg)
    • Tag 3: ½ Tablette als Einzeldosis (2,5 mg)
  • Weiterbehandlung
    • INR: Kontrollen täglich ab Tag 3 → Wenn INR >2 → Absetzen der parenteralen Antikoagulation
    • Erhaltungsdosis: Individuell im Bereich von ½–2 Tabletten täglich (INR-Steuerung)
  • Siehe auch: Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (bspw. bei Lactase-Mangel)
  • Gefahr einer Blutung größer als der erwartete klinische Nutzen
  • Schwangerschaft
DANI
  • Praktisch keine Anpassung erforderlich
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit

Apixaban

Wirkstoff Apixaban (z.B. Eliquis®--------)
Applikation
  • p.o.
Indikationen und Standarddosierungen
Zu beachten

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
  • Schwangerschaft
  • Aktive Blutungen
  • Schwere Leberinsuffizienz (Child C)
DANI
  • Ab GFR 15–30 mL/min: Dosishalbierung auf 2,5 mg p.o. 1-0-1
  • Ab GFR <15 mL/min: Kontraindikation
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz (Child C): Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit
  • Gravidität: Kontraindikation
  • Stillzeit: Kontraindikation

Rivaroxaban

Wirkstoff Rivaroxaban (z.B. Xarelto®--------)
Applikation
  • p.o.
Indikationen und Standarddosierungen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
  • Ab GFR 30–50 mL/min: Dosisreduktion auf 15 mg p.o. 1-0-0
  • Ab GFR 15–30 mL/min: Relative Kontraindikation
  • Ab GFR <15 mL/min: Absolute Kontraindikation
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz (Child C): Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit
  • Gravidität: Kontraindikation
  • Stillzeit: Kontraindikation
Aktuelle Studienlage

Edoxaban

Wirkstoff Edoxaban (z.B. Lixiana®--------)
Applikation
  • p.o.
Standarddosierungen
  • Edoxaban 60 mg p.o. 1-0-0
    • Bei Körpergewicht <60 kg: 30 mg p.o. 1-0-0
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
  • Ab GFR 15–50 mL/min: Dosishalbierung auf 30 mg p.o. 1-0-0
  • Ab GFR <15 mL/min: Kontraindikation
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz (Child C): Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit
  • Gravidität: Kontraindikation
  • Stillzeit: Kontraindikation

Dabigatran

Wirkstoff Dabigatran (z.B. Pradaxa®--------)
Applikation
  • p.o.
Standarddosierungen
  • Dabigatran 150 mg p.o. 1-0-1
    • Alter >75(80) Jahre: 110 mg p.o. 1-0-1
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
  • Ab GFR 30–50 mL/min: Dosisreduktion auf 110 mg p.o. 1-0-1
  • Ab GFR <30 mL/min: Kontraindikation
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz (Child C): Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit
  • Gravidität: Kontraindikation
  • Stillzeit: Kontraindikation

Keine Gewähr für Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität der bereitgestellten Inhalte. Die Angaben erfolgen nach sorgfältigster redaktioneller Recherche. Insbesondere aktuelle Warnhinweise und veränderte Empfehlungen müssen beachtet werden. Soweit nicht anders genannt, beziehen sich die genannten Empfehlungen auf Erwachsene.

Übersicht

Überblick über die gebräuchlichen oralen Antikoagulantien

Wirkstoffe Wirkmechanismus Wichtige Fakten
Vorteile Nachteile
Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine)

Phenprocoumon

Warfarin

  • Unselektiver kompetitiver Antagonist von Vitamin K → Synthesehemmung von II, VII, IX und X
„Neue“ orale Antikoagulantien bzw. direkte orale Antikoagulantien (DOAK)
Orale direkte Thrombin-Inhibitoren

Dabigatran

  • Selektiver Thrombin-Antagonismus
  • Gute Steuerbarkeit (ähnlich wie Heparine) bei oraler Applikation
    • I.d.R. keine regelmäßige Kontrolle der Gerinnungsparameter notwendig → u.a. verbesserte Patienten-Compliance (kein Blutabnehmen mehr!)
  • Geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen [1]
  • Weitere Indikation: Auch zur akuten Therapie einer Lungenembolie und tiefen Beinvenenthrombose als Alternative zu Heparinen zugelassen
Orale direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

  • Selektive direkte Hemmung von Faktor Xa
Generelle Hinweise für eine orale Antikoagulation
Indikationen aller oralen Antikoagulantien
Wichtigste Nebenwirkung aller oralen Antikoagulantien!
Gemeinsame Kontraindikationen

Nebenwirkung

Cumarine

  • Dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos (insb. in Kombination mit weiteren Substanzen, die die Hämostase beeinträchtigen, z.B. ASS, Clopidogrel, Ticagrelor)
    • Gegenmaßnahmen bei Blutungen
      • Bei kleinen Wunden können zwar verstärkte Blutungen auftreten, mit einer Abheilung ist aber auch ohne antagonisierende Maßnahmen zu rechnen
      • Bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen → Absetzen der Cumarine, Gabe von Vitamin K und Prothrombinkonzentrat (PPSB)
  • Thromboembolie-Neigung zu Beginn einer Therapie: Sowohl die Synthese gerinnungsfördernder als auch gerinnungshemmender Faktoren ist Vitamin-K-abhängig. Dies ist für den Beginn einer antikoagulatorischen Phenprocoumontherapie von Bedeutung, da die gerinnungshemmenden Faktoren Protein S und Protein C eine kürzere Halbwertszeit (6–10 Stunden) aufweisen als die Gerinnungsfaktoren II, IX und X (2–4 Tage). Dies bedingt zunächst eine erhöhte Gerinnungsneigung, die im schlimmsten Fall zu ausgeprägten Cumarin-Nekrosen (infolge Mikroembolien) führen kann.

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren und direkte Thrombin-Inhibitoren

  • Dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos (insb. in Kombination mit weiteren Substanzen, die die Hämostase beeinträchtigen, z.B. ASS, Clopidogrel, Ticagrelor)
    • Gegenmaßnahmen bei Blutungen:
      • Spezifisches Antidot für Dabigatran: Idarucizumab
      • Spezifisches Antidot für Apixaban und Rivaroxaban: Andexanet alfa
      • Zusätzlich sollten je nach Ausmaß der Blutung folgende Maßnahmen erwogen werden:
        • Absetzen der Antikoagulation, Aktivkohle-Gabe (bei kurz zurückliegender Einnahme)
        • Senkung des Blutdrucks
        • Gabe von PPSB
        • Interventionelle Maßnahmen zum Stillen der Blutungen

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Indikation

Cumarine

Phenprocoumon

Warfarin

Orale direkte Thrombin-Inhibitoren

Dabigatran

Orale direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Medikamentenauswahl, Dosierung und Praxishinweise siehe: Therapeutische Antikoagulation - klinische Anwendung

Kontraindikation

Generelle Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation

  • Leberfunktionsstörungen mit eingeschränkter Lebersyntheseleistung, Koagulopathien
  • Akute, klinisch relevante Blutungen
  • Verdacht auf oder erhöhte Gefahr für Gefäßläsionen oder klinische Situationen, die mit einem Risiko für eine schwere Blutung einhergehen
  • Gleichzeitige Anwendung von mehreren Antikoagulantien

Jegliche Konstellation, die die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Blutungskomplikationen erhöht, stellt eine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation dar!

Spezielle Kontraindikationen für orale Antikoagulantien

Cumarine

Phenprocoumon

Warfarin

  • Schwangerschaft (Aufgrund nachgewiesener teratogener Wirkung, während der Stillzeit dürfen Cumarine nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Da die Substanzen muttermilchgängig sind, müssen die gestillten Säuglinge prophylaktisch Vitamin K erhalten)
Direkte Thrombin-Inhibitoren

Dabigatran

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Es werden die wichtigsten Kontraindikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Interaktion

Phenprocoumontherapie - Interaktionen

Die Wirkung von Phenprocoumon kann durch zahlreiche Interaktionen mit Wirkstoffen und anderen Substanzen beeinflusst werden.

Direkte orale Antikoagulanzien – Interaktionen [2]

Auch bei der Therapie mit direkten oralen Antikoagulanzien müssen vielfältige Nahrungs- und Arzneimittelinteraktionen beachtet werden.

Therapieempfehlungen

Bridging (Antikoagulation)

Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten hält über mehrere Tage an. Im Falle eines hohen Blutungsrisikos bei Operationen und Interventionen kann man deshalb erwägen, sie auf Heparin umzustellen (bevorzugt NMH). Dieses Vorgehen wird als „Bridging“ bezeichnet.

  • Ziel: Antikoagulatorische Wirkung besser steuern, Blutungs- und thromboembolische Komplikationen vermeiden
  • Durchführung
    • Cumaringabe unter engmaschigen Kontrollen des Quick-/INR-Wertes unterbrechen
    • Bei INR <2,0: Patient erhält (niedermolekulares) Heparin in therapeutischer Dosis
    • Aussetzen der Heparine direkt präoperativ
    • Wiederansetzen der Heparine direkt postoperativ
    • Wiedereinstellung auf Phenprocoumon: Überlappend Heparin verabreichen, bis Ziel-Quick-/INR-Wert erreicht ist

Das Wiedereinstellen auf Vitamin-K-Antagonisten hat zunächst einen gerinnungsfördernden Effekt – daher muss überlappend weiter heparinisiert werden, bis der INR-Zielbereich erreicht ist!

Kritik am Bridging-Konzept

In einer 2015 im New England Journal of Medicine publizierten Studie zeigte sich bei Patienten mit Vorhofflimmern, dass bei den meisten elektiven Eingriffen wahrscheinlich ein Verzicht auf das Bridging möglich ist, ohne dass thromboembolische Komplikationen zunehmen. Gleichzeitig waren Blutungskomplikationen in der Gruppe ohne Bridging signifikant seltener. [3][4]

Die Entscheidung für oder gegen ein Bridging bei antikoagulierten Patienten ist zwischen Hausarzt/Internist und Operateur nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung zu treffen! Bei Eingriffen mit geringem oder mittlerem Blutungsrisiko scheint es perioperativ vorteilhafter zu sein, die Antikoagulation ohne Bridging fortzuführen! [5][6]

Risiko-Nutzen-Abwägung beim Bridging

Antikoagulation und Blutungsrisiko bei Operationen und Interventionen

Blutungsrisiko Beispiele

Kaum gegebenes Blutungsrisiko :

  • I.d.R. keine Unterbrechung einer Antikoagulation erforderlich
  • Kleine, oberflächliche chirurgische Eingriffe
    • Inzision und Exzision von Abszessen, Naevi etc.
  • Diagnostische Endoskopien
  • Ophthalmologische Eingriffe der vorderen Augenkammer: Katarakt-Operation, Glaukom-Interventionen
  • Einfache zahnmedizinische Prozeduren [7]
    • Zahnextraktion von 1-3 Zähnen
    • Parodontose-Sanierungsbehandlungen
    • Einbringen von Implantaten

Niedriges bis moderates Blutungsrisiko :

  • Pausieren der Antikoagulation erwägen
    • Bridging bei hohem Thromboembolie-Risiko zu empfehlen (individuelle Abwägung erforderlich!)

Hohes Blutungsrisiko :

  • Pausieren der oralen Antikoagulation empfohlen
    • Bridging bei hohem Thromboembolie-Risiko ggf. notwendig
  • Immer interdisziplinäre Rücksprache
  • Operationen an Thorax und Abdomen
  • Endoskopie mit Resektion bzw. Intervention (Polypektomie, Mukosektomie, ERCP mit Papillotomie etc.)
  • Größere orthopädische und unfallchirurgische Eingriffe
  • Rückenmarksnahe Operationen und Interventionen (auch Spinalanästhesie bzw. Periduralanästhesie)
  • Leberbiopsie und Nierenbiopsie
  • ESWL-Behandlungen zur Lithotripsie (Urologie, Gastroenterologie)
  • Urologische und gynäkologische Operationen mit viszeraler Resektion (Zystektomie, Prostatektomie, Hysterektomie etc.)
  • Elektrophysiologische Herzkatheteruntersuchungen mit arteriellem Zugangsweg

Perioperativer Umgang mit DOAK [8]

Zum Umgang mit DOAK im perioperativen Setting gibt es zahlreiche nationale Empfehlungen und klinikeigene Standards, welche es zu beachten gilt. Im Folgenden sind die Handlungsempfehlungen der European Heart Rhythm Association (EHRA) dargestellt, welche einen einfach implementierbaren internationalen Standard ermöglichen sollen. Diese Empfehlungen enthalten den Verweis auf die Ergebnisse der PAUSE-Studie, welche 2018 jedoch noch nicht vorlagen und deshalb hier einzeln aufgeführt werden. Beide Handlungsempfehlungen beziehen sich auf Patienten mit elektiver OP-Indikation und Einnahme von DOAK bei Vorhofflimmern.

Empfehlungen der European Heart Rhythm Association 2018 [2]

  • Entscheidung über Ab- und Wiederansetzen der DOAK richtet sich nach
  • Bridging: Kurze Halbwertszeit (i.d.R. 12–24 h), daher kein Bridging empfohlen
  • Anpassung des empfohlenen Absetzintervalls: Abhängig vom individuellen Risiko für das Auftreten einer Blutung vs. Thromboembolie
  • Patienteninformation
    • Geplantes Datum des Eingriffs
    • Zeitpunkt der letzten DOAK-Einnahme vor dem Eingriff
  • Wiederbeginn der DOAK
    • Niedriges Blutungsrisiko: Am gleichen Tag möglich, sofern Eingriff unkompliziert verläuft (ca. 6–8 h nach Ende des Eingriffs)
    • Hohes Blutungsrisiko: Individuell nach OP-Verlauf und interdisziplinärer Rücksprache, zwischenzeitlich ggf. Thromboseprophylaxe (bspw. ca. 6–8 h nach Ende des Eingriffs perioperative Thromboseprophylaxe beginnen, 48–72 h nach Ende des Eingriffs DOAK wiederansetzen) [9]
Empfehlungen bei normaler Nierenfunktion Intervall anpassen bei Niereninsuffizienz
Kaum gegebenes Blutungsrisiko
  • 12–24 h präoperativ letzte Dosis
Niedriges Blutungsrisiko
  • ≥24 h präoperativ letzte Dosis
  • Abhängig vom Eingriff auch kürzeres Intervall möglich, z.B. 12–24 h präoperativ letzte Dosis bei komplexeren zahnmedizinische Prozeduren [7]
Hohes Blutungsrisiko
  • ≥48 h präoperativ letzte Dosis
  • Bei unklaren Fällen ggf. DOAK-Plasma-Konzentration messen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron, Verapamil oder Dronedaron: Intervall ggf. um 24 h verlängern!

Ergebnisse der PAUSE-Studie (Stand 2019) [8]

In der PAUSE-Studie wurde ein standardisiertes Vorgehen beim perioperativen Management von Patienten mit Einnahme von DOAK (Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban) untersucht. Das Protokoll richtete sich nach der Pharmakodynamik der DOAK, dem Blutungsrisiko bei Operationen und Interventionen und der Nierenfunktion.

  • Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko: 24 h präoperativ letzte Dosis, Wiederansetzen 24 h nach dem Eingriff
  • Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko: 48 h präoperativ letzte Dosis, Wiederansetzen 48 h nach dem Eingriff
  • Absetzintervall verlängert: Bei Einnahme von Dabigatran und GFR <50 mL/min
  • Ergebnis: Niedrige Rate an Blutungskomplikationen (1%) und thromboembolischen Komplikationen (0,5%)

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Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine)

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