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Nicht-orale Antikoagulation (Heparine)

Abstract

Die Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch, z.B. zur Vermeidung und Behandlung von Thrombosen, erfolgen. Heparine spielen dabei im Rahmen der nicht-oralen Antikoagulantien die größte Rolle, andere Medikamente kommen i.d.R. erst bei Unverträglichkeiten zum Einsatz. Neben vermehrten Blutungskomplikationen ist die gefürchtetste Nebenwirkung die seltene Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II), bei der es Autoantikörper-vermittelt zur Aggregation von Thrombozyten mit bedrohlichen Thromboembolien kommt. Da diese Komplikation an einem starken Abfall der Thrombozyten erkannt werden kann, muss bei der sehr häufigen Verwendung von Heparin im klinischen Alltag eine Überwachung des Blutbildes erfolgen.

Wirkstoffe und Dosierungshinweise

Unfraktioniertes Heparin

Wirkstoff Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Applikation
  • s.c.
  • i.v.
Standarddosierung
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
  • Schwere Niereninsuffizienz: Nur unter strenger Indikationsstellung und vorsichtiger Anwendung unter regelmäßigen PTT-Kontrollen
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit

Niedermolekulare Heparine

Wirkstoffe

Certoparin (z.B. Mono-Embolex®--------) I Dalteparin (z.B. Fragmin®--------) I Enoxaparin (z.B. Clexane®--------) I Nadroparin (z.B. Fraxiparin®-----------) I Reviparin (z.B. Clivarodi®----------) I Tinzaparin (z.B. Innohep®--------)

Applikation
  • s.c.
Standarddosierung
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit

Fondaparinux

Wirkstoffe

Fondaparinux (z.B. Arixtra®--------)

Applikation
  • s.c.
Standarddosierung
Indikationen
Zu beachten

Kontraindikationen

DANI
  • Therapeutische Antikoagulation:
    • Ab GFR <50(30) mL/min: Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen
    • Ab GFR ≤30 mL/min: Kontraindikation
  • Thromboseprophylaxe
    • Ab GFR <50 mL/min: Dosisreduktion auf Fondaparinux 1,5 mg s.c. 1-0-0
    • Ab GFR ≤20 mL/min: Kontraindikation
DALI
  • Schwere Leberinsuffizienz: Vorsichtige Anwendung
Gravidität/Stillzeit

Keine Gewähr für Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität der bereitgestellten Inhalte. Die Angaben erfolgen nach sorgfältigster redaktioneller Recherche. Insbesondere aktuelle Warnhinweise und veränderte Empfehlungen müssen beachtet werden. Soweit nicht anders genannt, beziehen sich die genannten Empfehlungen auf Erwachsene.

Übersicht

Siehe auch: Therapeutische Antikoagulation - klinische Anwendung

Ausgewählte Wirkstoffe Applikation

Monitoring bei Therapie

Antidot

aPTT

Anti-FXa-Aktivität
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
  • Zur Prophylaxe: Subkutan
  • Therapie: Intravenös mit Perfusor!

✓ (Protamin)

Fraktioniertes Heparin bzw.

Niedermolekulares Heparin (NMH)

partiell 1

Synthetisches Heparin

-1
Heparinoid (Glykosaminoglykan-Mischung) -1

Rekombinantes Hirudin

  • Nur intravenös

-
Synthetisches L-Arginin-Derivat
  • Nur intravenös
-
1Antagonisierung bei lebensbedrohlicher Blutung versuchsweise mit rekombinantem FVIIa möglich; keine sichere Wirkung

Wirkung

Wirkung
UFH
  • Bindung an Antithrombin und Thrombin (Exosite-2-Rezeptor) → Bildung von Heparin-Antithrombin-Thrombin-Komplexen → Verstärkte und schnellere Hemmung von Thrombin (ca. 1.000× effektiver als Antithrombin alleine) → Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin
  • Zusätzlich Faktor Xa-Hemmung → Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin
  • In vitro werden zudem Faktoren IXa, XIa und XIIa gehemmt
  • Halbwertszeit: 60–90 Minuten
  • Koagulatorische Komponente durch verminderte Aktivierung des antikoagulatorischen Protein C durch Thrombin
    • Wirkung i.v. sofort, s.c. nach bis zu 60 min

NMH

  • Alleinige Bindung an Antithrombin Selektive Faktor Xa-Hemmung → Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin
  • Halbwertszeit: 3–4 Stunden

Fondaparinux und Danaparoid

  • Alleinige Bindung an AntithrombinSelektive Faktor Xa-Hemmung → Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin
Argatroban
  • Direkte Thrombinhemmung (Wirkung unabhängig von Antithrombin)
Hirudin

Die Wirkung der meisten nicht-oralen Antikoagulantien ist abhängig von Antithrombin. Demnach ist bei Antithrombin-III-Mangel (z.B. aufgrund eines nephrotischen Syndroms) mit einem Wirkverlust zu rechnen!

Nebenwirkung

Die deutliche Zunahme des Blutungsrisikos ist die zentrale gemeinsame Nebenwirkung aller Antikoagulantien!

Spezifische Nebenwirkungen
UFH und NMH

Fondaparinux

Danaparoid
Hirudin

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

Eine Heparintherapie kann insb. bei der Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) eine Thrombozytopenie zur Folge haben. Dabei werden zwei Typen unterschieden: Der relativ harmlose Typ I (HIT I), der auf einer direkten Interaktion zwischen Heparin und den Thrombozyten beruht, und der prognostisch ungünstige Typ II (HIT II), bei dem es zu einer Thrombozytenaggregation im Rahmen einer Antikörperbildung kommt.

Bei einer Therapie mit Heparinen sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig sowie einmalig vor Therapiebeginn (Ausgangswert) bestimmt werden!

HIT I HIT II

Beginn der Thrombopenie

In den ersten 5 Tagen nach Therapiebeginn Ab 5. Tag nach Therapiebeginn (5.–14. Tag)
Ausmaß der Thrombopenie Eher moderat: >100.000/μL Massiver Abfall: <100.000/μL (bzw. unter 50% des Ausgangswertes)
Pathophysiologie Direkte Interaktion, keine Antikörper! Auto-Antikörper gegen einen Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4
Häufigkeit Ca. 10–20% 1–5% bei UFH; 0,1–1% bei NMH
Komplikationen I.d.R. keine Thromboembolische Ereignisse
Diagnostik Ausschlussdiagnose
  • Kleines Blutbild: Massiver Abfall der Thrombozyten (siehe oben)
  • Nachweis thrombozytenspezifischer Antikörper
    • Plättchenfaktor-4-Heparin-ELISA
    • Heparin-induzierter Plättchenaggregationsassay (HIPAA)
Konsequenzen Therapie weiterführen, Normalisierung der Thrombozyten zu erwarten

Siehe auch: Antikoagulation bei HIT Typ II

Bei einer HIT II muss die bisherige Heparintherapie sofort abgesetzt und durch eine Antikoagulation mit Danaparoid, Argatroban oder Fondaparinux (Off-Label) ersetzt werden!

Bei Patienten, die schon zuvor Heparin erhalten haben, kann die HIT II auch direkt nach erneuter Applikation (aufgrund von vorbestehenden Antikörpern) auftreten!

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Indikation

Unterschiedliche Dosierungen nach Indikation

Prophylaxe (Low-Dose)

Therapie (High-Dose, „Vollheparinisierung“)

Therapieempfehlungen

Übersicht Vor- & Nachteile

Unfraktioniertes Heparin (UFH) Niedermolekulares Heparin (NMH)
Vor- & Nachteile Applikation
  • Bei therapeutischem Einsatz Perfusor notwendig
  • Subkutane Anwendung für jede Indikation
Pharmakokinetik und -dynamik
  • Schnellerer Wirkungseintritt durch Wirkung auf Thrombin
Antagonismus
  • Protamin antagonisiert Effekt
  • Beendigung bei therapeutischem Einsatz zügig möglich
  • Kein vollständiger Antagonist verfügbar
Monitoring
  • Bei therapeutischem Einsatz regelmäßige PTT-Bestimmung notwendig
    • Zielwert: 1,5–2,5fache Verlängerung
  • Thrombozytenzahl
Nebenwirkungen
  • Im Vergleich zu NMH
    • HIT II ca. 10× häufiger
    • Häufiger schwere Blutungsereignisse
Bevorzugter Einsatz
  • Thromboseprophylaxe, ambulantes Setting
  • Wird zur Heparinisierung generell dem UFH vorgezogen (weniger Nebenwirkungen, einfachere Handhabung), sofern keine Kontraindikationen bestehen

Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

  • Bei schwerer Niereninsuffizienz: Akkumulation von NMH → Erhöhtes Blutungsrisiko → Dosisanpassung oder Umstellung auf UFH