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Myotone Syndrome

Abstract

Die myotonen Dystrophien und die nicht-dystrophen Myotonien sind heterogene Gruppen von Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal eine verzögerte Muskelrelaxation (Myotonie) ist. Die Betroffenen nehmen das v.a. als Steifigkeit wahr. Die Myotonie ist unterschiedlich stark ausgeprägt: Bei den relativ häufigen myotonen Dystrophien als Multisystemerkrankungen stehen meist Paresen und extramuskuläre Symptome im Vordergrund. Die Myotonie selbst ist häufig von untergeordneter Bedeutung oder fehlt klinisch. Bei den seltenen nicht-dystrophen Myotonien hingegen ist die Myotonie das Leitsymptom.

Die Diagnostik umfasst sowohl den Nachweis der myotonen Reaktion (klinisch und im EMG) als auch die Bestätigung mittels molekulargenetischer Diagnostik. Eine kausale Therapie existiert für keine der Erkrankungen. Im Vordergrund stehen die bedarfsgerechte Versorgung mit Hilfsmitteln und Physiotherapie. Selten ist die myotone Symptomatik derart ausgeprägt, dass sie behandelt werden muss. Bei den myotonen Dystrophien ist häufig eine Behandlung von Begleiterkrankungen (u.a. Katarakt, Herzrhythmusstörungen und Diabetes mellitus) notwendig.

Definition

Grundlegende Begriffe

  • Myotonie: Verzögerte Muskelrelaxation
  • Muskeldystrophie: Störung des Muskelaufbaus mit möglicher Muskelschwäche und -atrophie

Erkrankungen mit Myotonie

Übersicht Myotone Dystrophien

  • Erkrankungen infolge von Nukleotid-Repeat-Expansionen
  • Die Übersicht stellt beide Erkrankungen vergleichend gegenüber; Details zu Verlaufsformen, Therapie etc. sind in den darauffolgenden Sektionen enthalten
  • Prävalenzen beider Erkrankungen: Jeweils etwa 3 Fälle/100.000 Einwohner[1] und damit häufigste Erkrankungen mit Myotonie
Myotone Dystrophien
Typ 1 (DM1; Typ Curschmann-Steinert) Typ 2 (DM2; proximale myotone Myopathie, PROMM)
Ätiologie
Manifestationsalter
  • Kongenitale Form: Prä- bzw. perinatal
  • Infantile Form: 1–11 Jahre
  • Klassische Form: 12–50 Jahre, (Häufigkeitsgipfel 20.–30. Lebensjahr)
  • Oligosymptomatische Form: >50. Lebensjahr
  • Häufigkeitsgipfel 30.–50. Lebensjahr
  • Keine kongenitale Form
Muskuläre Symptome Paresen und Myatrophien
  • Proximale Extremitätenmuskulatur (insb. Hüftmuskulatur, seltener Schultermuskulatur) und gelegentlich auch der Kopfbeuger
  • Gesichtsmuskulatur selten im Verlauf betroffen (Facies myopathica)
Myotonie
  • Gegenüber Paresen häufig von untergeordneter Bedeutung
  • Insb. Muskulatur von Hand, Unterarm und Gesicht betroffen (mit Dekontraktionsstörung)
  • Patienten beschreiben häufig „Steifigkeit“
  • Häufig klinisch nicht feststellbar oder nur gering ausgeprägt
  • Am ehesten Muskulatur von Hand und Beinen betroffen
Myalgien
  • Keine oder geringe Beschwerden
  • Häufig im Vordergrund der Beschwerden
  • Ausprägung und Lokalisation unterschiedlich
Extramuskuläre Manifestationen

Auge

Herz
ZNS
  • Hypersomnie
  • Kognitive Defizite (Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörung, Persönlichkeitsveränderungen; jeweils bei DM1 häufiger als bei DM2)
Endokrinum
Diagnostik
  • Klinisches Bild, insb. Nachweis der myotonen Reaktion (bei DM2 klinisch häufig nicht möglich)
  • EMG: Myotone Entladungsserien (als „Sturzkampfbomber-Geräusch“ hörbar)
  • Molekulargenetische Bestätigung: Nachweis der Nukleotid-Repeat-Expansion
  • Spaltlampenuntersuchung: Häufig Katarakt
  • EKG: Häufig Reizleitungsstörungen
Therapie
  • Keine kausale Therapie
  • Symptomorientierte Maßnahmen (Physiotherapie, Hilfsmittel)
  • Selten indiziert: Therapie der Myotonie, für Dosisempfehlungen siehe die nachfolgenden Sektionen
  • Behandlung von Begleiterkrankungen (etwa Diabetes mellitus, Katarakt und Herzrhythmusstörungen)
Prognose
  • Lebenserwartung reduziert, individuell sehr unterschiedliche Verläufe

Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1; Typ Curschmann-Steinert)

Epidemiologie

  • Prävalenz: Etwa 3 Fälle/100.000 Einwohner [1]
  • Manifestationsalter
    • Kongenitale Form: Prä- bzw. perinatal
    • Infantile Form: 1–11 Jahre
    • Klassische Form: 12–50 Jahre, Häufigkeitsgipfel 20.–30. Lebensjahr
    • Oligosymptomatische Form: >50. Lebensjahr

Ätiologie

  • Autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung mit instabiler Trinukleotid-Repeat-Expansion (CTG-Repeats) im DMPK-Gen (kodiert für die Myotonin-Proteinkinase) auf dem Chromosom 19q
    • Anzahl der Repeats (pathologisch: 50 bis mehrere Tausend) korreliert positiv mit Schwere der Erkrankung und umgekehrt proportional mit Manifestationsalter
    • Antizipation: Repeat-Anzahl bei nachfolgenden Generationen zunehmend → Erkrankung beginnt früher und/oder verläuft schwerer
    • Unvollständige Penetranz

Symptome/Klinik

  • Leitsymptome: Distale Paresen, Myotonie, extramuskuläre Symptome (insb. Katarakt)
  • Progrediente Paresen und Myatrophien
  • Myotonie
    • Symptomatik gegenüber Paresen häufig von untergeordneter Bedeutung
    • Insb. Muskulatur von Hand, Unterarm und Gesicht (verzögertes Augenöffnen nach forciertem Lidschluss) betroffen
    • Patienten beschreiben häufig „Steifigkeit“ (etwa verzögertes Öffnen der Faust), insb. bei Kälte
  • Extramuskuläre Symptome (fakultativ)
  • Keine oder geringe Myalgien

Zum klinischen Bild gehören i.d.R. keine Myalgien (im Gegensatz zur myotonen Dystrophie Typ 2)!

Verlaufsformen

Kongenitale Form

Infantile Form

  • Manifestationsalter: 1–11 Jahre
  • Klinik
    • Progrediente Paresen
    • Myotone Symptomatik
    • Sprachentwicklungsstörung, Lernbehinderung
    • Im Verlauf: Manifestationen wie beim klassischen (adulten) Verlauf mit früher Hilfsmittelabhängigkeit

Oligosymptomatische Form

  • Manifestationsalter: >50 Jahre
  • Klinik

Bei einer milden Verlaufsform wird eine Katarakt häufig nicht als Bestandteil der Multisystemerkrankung erkannt!

Diagnostik

  • Klinische Diagnosestellung
  • Bestätigung mittels molekulargenetischer Diagnostik (obligat)

Familienanamnese

  • Häufig milde motorische Symptomatik bei Vorfahren

Klinisch-neurologische Untersuchung

Labor

EMG

  • Leitbefund: Myotone Entladungsserien (als „Sturzkampfbomber-Geräusch“ hörbar)
    • Lokalisation: Insb. distale Muskeln und mimische Muskulatur
    • Entladungsdauer: 0,5–5 Millisekunden
    • Amplitude: bis 0,5 mV, innerhalb der Serie meist abnehmend
    • Entladungsfrequenz: bis 150 Hz, innerhalb der Serie abnehmend
    • Seriendauer: max. 30 Sekunden
    • Triggerfaktoren: Muskelkontraktion, Nadelbewegung
  • Diagnostische Abgrenzung von der myotonen Dystrophie Typ 2 ist mittels EMG nicht möglich!
  • Paretische Muskeln: Myopathisches Muster möglich

Genetische Diagnostik

  • Diagnostischer Goldstandard
  • Nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung
  • Bestimmung der Trinukleotid-Repeat-Anzahl (CTG-Repeats) im relevanten Bereich des DMPK-Gens im EDTA-Blut
    • Normalallel: 4–34 Repeats
    • Prä-Mutationsallel: 35–49 Repeats
    • Pathologisches Allel: 50–4000 Repeats
  • Bei prädiktiver Diagnostik: Humangenetische Beratung

Sonstiges

Verlaufsdiagnostik

Therapie

Besondere Situationen

  • Schwangerschaft
    • Symptomverschlechterung bei Mutter möglich
    • Erhöhte perinatale Komplikationsrate
  • Anästhesie [3]
    • Vermeidung einer myotonen Reaktion
    • Erhöhtes Aspirationsrisiko

Prognose

  • Progredienter Verlauf, interindividuell sehr unterschiedlich
  • Lebenserwartung reduziert durch [4]:
    • Respiratorische und kardiale Komplikationen
    • Neoplasien

Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2; proximale myotone Myopathie, PROMM)

Epidemiologie

  • Prävalenz: Etwa 3 Fälle/100.000 Einwohner [1]
  • Manifestationsalter
    • Jugend- und Erwachsenenalter
    • Häufigkeitsgipfel zwischen 30 und 50 Jahren
    • Keine kongenitale Form bekannt

Ätiologie

  • Autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung mit instabiler Tetranukleotid-Repeat-Expansion (CCTG-Repeats) im Zinkfinger-9-Gen (ZNF-9) auf dem Chromosom 3q
    • Anzahl pathologischer Repeats: 75 bis 11.000
    • Ggf. geringfügiger Antizipationseffekt (Repeat-Anzahl bei nachfolgenden Generationen zunehmend) ohne klinische Konsequenz

Symptome/Klinik

Nur selten zeigen sich klinische Hinweise auf eine Myotonie (im Gegensatz zur myotonen Dystrophie Typ 1)!

Eine Hyperhidrose wird nur bei der myotonen Dystrophie Typ 2 beobachtet!

Diagnostik

  • Klinische Diagnosestellung
  • Bestätigung mittels molekulargenetischer Diagnostik (obligat)

Klinisch-neurologische Untersuchung

Labor

EMG

  • Leitbefund: Myotone Entladungsserien, häufig geringer ausgeprägt als bei der myotonen Dystrophie Typ 1
    • Lokalisation: Proximale und distale Muskelgruppen
    • Entladungsdauer: 0,5–5 Millisekunden
    • Amplitude: Bis 0,5 mV, innerhalb der Serie meist abnehmend
    • Entladungsfrequenz: Bis 150 Hz, innerhalb der Serie abnehmend
    • Seriendauer: Max. 30 Sekunden
    • Triggerfaktoren: Muskelkontraktion, Nadelbewegung
  • Differentialdiagnostische Abgrenzung von der myotonen Dystrophie Typ 1 ist mittels EMG nicht möglich!
  • Paretische Muskeln: Myopathisches Muster möglich

Genetische Diagnostik

  • Diagnostischer Goldstandard
  • Nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung
  • Bestimmung der Tetranukleotid-Repeat-Anzahl (CCTG-Repeats) im relevanten Bereich des Zinkfinger-9-Gens im EDTA-Blut
    • Pathologisches Allel: 75 bis >10.000 Repeats
  • Bei prädiktiver Diagnostik: Humangenetische Beratung

Sonstiges

Verlaufsdiagnostik

Therapie

Besondere Situationen

  • Schwangerschaft: Im Gegensatz zur DM1 keine erhöhte Komplikationsrate [1]
  • Anästhesie [3]
    • Vermeidung einer myotonen Reaktion
    • Erhöhtes Aspirationsrisiko

Prognose

Übersicht Nicht-dystrophe Myotonien

Nicht-dystrophe Myotonien
Chloridkanal-Myotonien Natriumkanal-Myotonien
Myotonia congenita Typ Thomsen Myotonia congenita Typ Becker Paramyotonia congenita Eulenburg Kalium-sensitive Myotonie

Ätiologie

  • Mutationen im gleichnamigen Gen des muskulären spannungsabhängigen Chloridkanals CLCN1 auf Chromosom 7q35
    • Autosomal-dominant vererbt
  • Mutationen im gleichnamigen Gen des muskulären spannungsabhängigen Chloridkanals CLCN1 auf Chromosom 7q35
  • Mutationen im Gen SCN4A des muskulären spannungsabhängigen Natriumkanals Nav1.4 (Alpha4-Untereinheit) auf Chromosom 17q23

Pathophysiologie

  • Mutierter Chloridkanal: Verringerte Chloridleitfähigkeit → Verzögerte Repolarisation → Verzögerte Muskelrelaxation
  • Mutierter Natriumkanal: Inaktivierung des Kanals am Ende der Depolarisation verzögert → Erhöhter Natriumeinstrom → Übererregbarkeit der Zelle → Verzögerte Muskelrelaxation
  • Mutierter Natriumkanal: Inaktivierung eines Teils der Kanäle am Ende der Depolarisation bleibt aus → Erhöhter Natriumeinstrom → Übererregbarkeit der Zelle → Verzögerte Muskelrelaxation

Häufigkeit

  • Sehr selten

Manifestationsalter

  • Meist Kleinkindalter
  • Meist Schulkindalter, junges Erwachsenenalter
  • Variabel, bei schweren Formen ab Geburt möglich
Symptome
  • Generalisierte Myotonie mit Warm-up-Phänomen (Abnahme der Myotonie infolge repetitiver Muskelkontraktionen)
    • Nicht durch Kälte auslösbar
  • Kleinkindalter: Ungeschicklichkeit, häufige Stürze, langsame Bewegungen, Probleme beim Augenöffnen
  • Erwachsene: Häufig muskulöser Habitus (insb. hypertrophe Muskulatur der Oberschenkel, Waden und gluteal)
  • Myotonie insb. im Bereich von Kopf, Hals und der oberen (v.a. distalen) und unteren Extremitäten
    • Paradoxe Myotonie: Zunahme der Myotonie infolge repetitiver Muskelkontraktionen
    • Zunahme bei Kälte (etwa versteifte Mimik)
    • Passagere Schwäche
Diagnostik
  • Klinisch: Nachweis der myotonen Reaktion (und deren Abnahme bei repetitiver Muskelkontraktion infolge des Warm-up-Phänomens)
    • Patient kann nach festem Händedruck die Hand nicht schnell öffnen (Dekontraktionshemmung), bessert sich bei Wiederholung
    • Beklopfen eines Muskels provoziert unwillkürliche Kontraktion mit verzögerter Relaxation (Perkussionsmyotonie), bessert sich bei Wiederholung
    • Lid-lag-Phänomen: Nach angestrengtem Lidschluss verlangsamtes Augenöffnen
  • EMG: Myotone Serien (salvenartig)
  • Molekulargenetische Bestätigung: Mutationsnachweis im CLCN1-Gen
  • CK: Normal oder leicht erhöht
  • Klinisch: Nachweis der (paradoxen) myotonen Reaktion
  • EMG: Myotone Serien, ggf. erst nach Kühlung (Eiswasserbad o.ä.)
  • Molekulargenetische Bestätigung: Mutationsnachweis im SCN4A-Gen
  • CK: Oft deutlich erhöht

Therapie

  • Keine kausale Therapie
  • Bei ausgeprägter Symptomatik: Therapie der Myotonie
    • Strenge Risiko-Nutzen-Abwägung aufgrund kardialer Nebenwirkungen; regelmäßige EKG- und Spiegelkontrollen erforderlich
    • Wirkstoffe (alle Off-Label)
  • Physiotherapie bei dauerhaften Paresen (Myotonia congenita Typ Becker)
  • Keine kausale Therapie
  • Kalte Umgebungen meiden
  • Bei ausgeprägter Symptomatik und zur Vermeidung kälteinduzierter Beschwerden: Therapie der Myotonie
    • Strenge Risiko-Nutzen-Abwägung aufgrund kardialer Nebenwirkungen; regelmäßige EKG- und Spiegelkontrollen erforderlich
    • Wirkstoffe (alle Off-Label)
  • Keine kausale Therapie
  • Hyperkaliämie vermeiden
  • Bei ausgeprägter Symptomatik: Therapie der Myotonie
    • Strenge Risiko-Nutzen-Abwägung aufgrund kardialer Nebenwirkungen; regelmäßige EKG- und Spiegelkontrollen erforderlich
    • Wirkstoffe (alle Off-Label)
Prognose
  • Normale Lebenserwartung
  • Symptomatik i.d.R. ohne Progredienz (bei Typ Becker selten permanente Paresen im Verlauf möglich)
  • Normale Lebenserwartung
  • Symptomatik ohne Progredienz

Depolarisierende Muskelrelaxantien (Succinylcholin) sowie Fenoterol sind bei Patienten mit Myotonie kontraindiziert!

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.