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LPO S3-Leitlinie Melanom - Diagnostik, Therapie und Nachsorge Teil 2/2

S3-Leitlinie Melanom-Empfehlungsübersichten

Diagnostik und Therapie im fernmetastasierten Stadium*

* An dieser Stelle sei auf die allgemeinen Richtlinien hingewiesen, wie sie in der im Mai 2015 erschienenen ‚S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung‘ (AWMF-Registernummer: 128/001OL) ausführlich beschrieben werden (http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/128001OLl_S3_Palliativmedizin_2015-04.pdf). Dort finden sich auch wesentliche Empfehlungen zu Versorgungsstrukturen in der Palliativmedizin mit einem Behandlungspfad für Patienten und Angehörige, da den Angehörigen bei der Betreuung dieser Patientengruppe eine wichtige Rolle zukommt.

Algorithmus initiales Stadium IV

Ausbreitungsdiagnostik im Stadium IV

Für die Empfehlungen 7.1 bis 7.7 siehe LPO-Melanom-Tabelle 16.

Abdomen-Sonographie bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen durchgeführt werden. Die Methode ist allerdings hinsichtlich der Detektion von Fernmetastasen der MRT, CT und PET bzw. PET/CT unterlegen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [1][2][3]

Lymphknoten-Sonographie bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.9 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][5]

Schnittbildgebung bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Statement 7.10 (evidenzbasiert, 2016):
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4]

MRT-Kopf bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Statement 7.11 (konsensbasiert, 2016):
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
EK, Konsensstärke: 100%

Skelettszintigraphie bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.12 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit Knochenschmerzen kann eine Skelettszintigraphie zusätzlich zur Abklärung einer Skelettmetastasierung eingesetzt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

S100B und LDH bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.13 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [6][7]

LPO-Melanom-Empfehlung 7.14 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH soll als Teil der aktuellen AJCC-Klassifikation bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [8][9][10]

Diagnostik beim metastasierten okkulten Melanom

LPO-Melanom-Empfehlung 7.15 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen bei unbekanntem Primärmelanom wird eine Suche nach einem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen.
EK, Konsensstärke: 100%

Molekularpathologische Diagnostik

LPO-Melanom-Empfehlung 7.16 (konsensbasiert, 2016):
Ab Stadium IIIB sollte auf Mutationen (BRAF, NRAS bei BRAF wildtype, c-kit bei ALM und Schleimhautmelanom) getestet werden. Beim Nachweis von BRAF-, NRAS- und c-kit-Mutationen stehen therapeutisch spezifische Inhibitoren zur Verfügung.
EK, Konsensstärke: 100%

Operative Therapie von Fernmetastasen

LPO-Melanom-Empfehlung 7.17 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Resektion von Fernmetastasen sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie technisch als R0-Resektion machbar ist und
- kein inakzeptables funktionelles Defizit erwarten lässt
- positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (geringe Metastasenzahl, lange Dauer des metastasenfreien Intervalls)
- andere Therapieverfahren ausgeschöpft oder weniger erfolgversprechend sind
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [11][12][13]

Medikamentöse Therapie im Stadium IV

Adjuvante medikamentöse Therapie nach Metastasektomie

LPO-Melanom-Empfehlung 7.18 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Eine allgemeine Empfehlung zur adjuvanten Therapie nach Metastasektomie kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht gegeben werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF- und MEK-Inhibitor)

LPO-Melanom-Empfehlung 7.19 (evidenzbasiert, 2016):
Bei BRAF-V600-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PD-1-Monotherapie oder PD-1+CTLA-4-Antikörpertherapie) durchgeführt werden. Aktuell liegen keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vor.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [14][15][16]

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (c-KIT-Inhibitor)

LPO-Melanom-Statement 7.20 (konsensbasiert, 2016):
Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
EK, Konsensstärke: 92%

Immuntherapie im Stadium IV

LPO-Melanom-Empfehlung 7.21 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Bei Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen. Zudem sind PD-1-Antikörper in der Monotherapie Ipilimumab im Gesamtüberleben überlegen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [17][18][19][20][21]

LPO-Melanom-Statement 7.22 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine palliative Therapie mit Mistelpräparaten sollte während einer immunologischen Therapie nicht verabreicht werden.
EK, Konsensstärke: 92%

Monochemotherapie

LPO-Melanom-Empfehlung 7.23 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Monochemotherapie mit Dacarbazin als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [22][23][18][20][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Polychemotherapie

LPO-Melanom-Statement 7.24 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Polychemotherapie als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden. Unter Polychemotherapie sind höhere Ansprechraten als bei der Monochemotherapie zu erwarten, das mediane Gesamtüberleben wird jedoch nicht signifikant verlängert.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 92%, De-novo-Recherche: [22][23][18][20][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Biochemotherapie

LPO-Melanom-Empfehlung 7.25 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die aus Polychemotherapie in Kombination mit Interferon-alpha und Interleukin 2 bestehende Biochemotherapie soll heute nicht mehr eingesetzt werden, da einer hohen Toxizität unsichere Vorteile hinsichtlich des Überlebens gegenüberstehen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [43]

Lebensqualität im fernmetastasierten Stadium

LPO-Melanom-Statement 7.26 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase-III-Zulassungsstudien zur Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib/Dabrafenib) sowie den Kombinationsstudien aus BRAF/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib) publiziert worden. Dabei zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Für PD1-Antikörper zeigt sich im Vergleich zu einer zytotoxischen Therapie anfangs eine vergleichbare, sich im Verlauf der Therapie unterscheidende Lebensqualität zugunsten jener Patienten, die mit PD-1-Antikörper behandelt wurden.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 90%, De-novo-Recherche: [44][45][46][47][48][49][27][39][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59][60][61][62][63][64]

Medikamentöse Therapie im Stadium IV - Nebenwirkungsmanagement

Nebenwirkungsmanagement

LPO-Melanom-Empfehlung 7.27 (konsensbasiert, neu 2018):
Sowohl unter zielgerichteter Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren sowie unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren können andere Organsysteme von Nebenwirkungen betroffen sein. Insbesondere bei seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Behandlung erfolgen.
EK, Konsensstärke: 88%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.28 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei schwerer autoimmuner Kolitis durch Immun-Checkpoint-Blocker soll eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 90%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.29 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei hepatischen Nebenwirkungen unter zielgerichteter Therapie sollen die Therapeutika pausiert werden, bis es zu einem Rückgang der Toxizität auf CTCAE Grad 1 kommt. Bei einer Therapie durch Checkpoint-Inhibitoren-induzierte Autoimmunhepatitiden mit höherem Schweregrad (CTCAE Grad 2–4) soll zusätzlich eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten eingeleitet werden.
EK, Konsensstärke: 91%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.30 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei Pneumonitis soll Schweregrad-abhängig eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 95%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.31 (konsensbasiert, neu 2018):
Schweregrad-abhängig soll eine Hormonersatztherapie bei Endokrinopathien erfolgen. Eine symptomatische oder immunsuppressive Therapie unter Pausieren (bis CTCAE Grad 1) oder Abbruch der onkologischen Therapie kann zusätzlich durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 83%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.32 (konsensbasiert, neu 2018):
Die Therapie kutaner Nebenwirkungen soll symptombezogen erfolgen.
EK, Konsensstärke: 95%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.33 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei Auftreten von okulären Symptomen soll die jeweilige Therapie unterbrochen, ein Ophthalmologe hinzugezogen und im Konsens das weitere therapeutische Procedere festgelegt werden.
EK, Konsensstärke: 96%

LPO-Melanom-Empfehlung 7.34 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei klinisch relevanten kardialen Nebenwirkungen unter zielgerichteten Therapien soll die Therapie pausiert oder abgebrochen werden. Bei autoimmunen Nebenwirkungen durch Immun-Checkpoint-Blocker soll neben einer symptomorientierten Therapie eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und der Abbruch/Pausierung der Immuntherapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 92%

Radiotherapie von Fernmetastasen

Radiotherapie – Fraktionierung

LPO-Melanom-Statement 7.35 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Konventionelle Fraktionierungsschemata zeigen im Vergleich zu höheren Einzeldosen (>3 Gy) die gleiche Effektivität bezüglich der lokalen Tumorkontrolle.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [65]

Radiotherapie von Rückenmark, Haut, Subkutis und Lymphknoten

LPO-Melanom-Empfehlung 7.36 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit akuter Beschwerdesymptomatik durch eine epidurale Kompression im Rückenmarksbereich kann zur lokalen Symptomkontrolle eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [66]

LPO-Melanom-Empfehlung 7.37 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Mit dem Ziel der Verbesserung der Lebensqualität, der Vermeidung von Schmerzen und der Verbesserung einer lokalen Tumorkontrolle können im Stadium der Fernmetastasierung Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten, die aufgrund ihrer Anzahl, Größe oder Lokalisation nicht operabel sind, einer Radiotherapie unterzogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [67][68][69][70][71][72][73][74][75][66]

LPO-Melanom-Empfehlung 7.38 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die kumulativen Dosen zur Bestrahlung von Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten sollten mindestens 30 Gy erreichen. Eine geringe Tumorgröße ist mit signifikant besseren Ansprechraten verbunden, sodass die Indikation zur Radiotherapie frühzeitig gestellt werden sollte.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [67][69][66][70][73][76][77]

Therapie von Knochenmetastasen

Radiotherapie bei Knochenmetastasen

LPO-Melanom-Empfehlung 7.39 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Zur Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik und zur Prävention von lokalen Komplikationen sollte bei Patienten mit ossärer Metastasierung eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [72][74][75][76][77][78][79]

Therapie von Lebermetastasen

Resektion von Lebermetastasen

LPO-Melanom-Empfehlung 7.40 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit limitierter Lebermetastasierung sollte die Option einer Metastasektomie geprüft werden, wenn sie als R0-Resektion durchführbar ist.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [80][81][82][83][84][85][86][87]

Lokaltherapeutische Verfahren

LPO-Melanom-Empfehlung 7.41 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsstrategien zeigten in Studien klinisches Ansprechen, jedoch keine grundlegende Prognoseverbesserung und können in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen und deren Lokalisation angewandt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [88]
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [89][90][91][92][93][94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108][109][110][111]

Therapie von Hirnmetastasen

Chirurgie und Strahlentherapie bei Hirnmetastasen

LPO-Melanom-Empfehlung 7.42 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die palliative Bestrahlung des Ganzhirns sollte bei multiplen symptomatischen Hirnmetastasen angeboten werden, wenn die erwartete Lebenszeit länger als drei Monate beträgt.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [112]

LPO-Melanom-Empfehlung 7.43 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung sollte bei begrenzter Hirnmetastasierung eingesetzt werden. Sie verbessert die lokale Tumorkontrolle und kann bei Patienten mit singulären Metastasen das Überleben verlängern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [113][114][115][116]

LPO-Melanom-Empfehlung 7.44 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei akuter Symptomatik durch Hirnmetastasen sollte die Möglichkeit einer Operation geprüft werden.
EK, Konsensstärke: 100%

LPO-Melanom-Statement 7.45 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Der Stellenwert der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung nach Lokaltherapie ist noch nicht geklärt.
EK, Konsensstärke: 100%

Radiotherapie in Kombination mit Ipilimumab

LPO-Melanom-Empfehlung 7.46 (konsensbasiert, 2016):
Bei Hirnmetastasierung kann eine Kombinationstherapie von Strahlentherapie und Ipilimumab bei Patienten mit zusätzlicher extrazerebraler Metastasierung eingesetzt werden. Es gibt keine Hinweise auf eine erhöhte zerebrale Toxizität. Es ist bisher unklar, ob diese Kombinationsstrategie eine Verlängerung des Überlebens erzielen kann.
EK, Konsensstärke: 100%

Radiotherapie in Kombination mit BRAF-Inhibitoren

LPO-Melanom-Empfehlung 7.47 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine Kombination von Radiotherapie und BRAF-Inihibitoren
ist möglich, sollte dabei sequenziell erfolgen.
EK, Konsensstärke: 91%

Medikamentöse Therapie bei Hirnmetastasen

LPO-Melanom-Empfehlung 7.48 (evidenzbasiert, 2016):
Patienten mit Hirnmetastasen kann eine systemische Therapie analog den Empfehlungen bei Metastasierung in andere viszerale Organe angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2a, Konsensstärke: 100%, de Novo Recherche: [17][28][40][117][118][119][120][121][122][123][124][125][126][127][128][129][130]

Algorithmus initiales Stadium IV

* alternativ andere Ganzkörperdiagnostik mittels Schnittbildgebung, falls PET/CT nicht verfügbar

LPO-Melanom-Abbildung 2: Algorithmus zu Diagnostik und OP-Indikation bei V.a. Fernmetastasen.

Ausbreitungsdiagnostik im Stadium IV

Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.

LPO-Melanom-Tabelle 16: Übersicht der Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV

Empfehlungsnummer/Untersuchungsmethode Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen Empfehlungsgrad Oxford Level of Evidence
7.1 MRT-Kopf Ja EK
7.2 Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* Ja B 1a
7.3 Abdomen-Sonographie Ja 0 3b
7.4 Lymphknoten-Sonographie Ja 0 1a
7.5 Skelettszintigraphie Ja EK
7.6 Tumormarker S100B Ja A 1a
7.7 Tumormarker LDH Ja A 1b
Konsensstärke: 100%
*PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper)

Abdomen-Sonographie bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen durchgeführt werden. Die Methode ist allerdings hinsichtlich der Detektion von Fernmetastasen der MRT, CT und PET bzw. PET/CT unterlegen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [1][2][3]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die Abdomen-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Die Praktikabilität der Methode hinsichtlich Qualität, Reproduzierbarkeit und Kosten ist dabei vom Untersucher und von der untersuchten Körperregion abhängig. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Insbesondere Metastasen im Darm und dem Knochen können nicht frühzeitig detektiert werden. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch-negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Metastasen und ist der MRT, der CT und der PET bzw. der PET/CT unterlegen.

Lymphknoten-Sonographie bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.9 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][5]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die Lymphknoten-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Oberflächlich gelegene Lymphknoten, wie z.B. zervikal, axillär und inguinal, können verlässlicher detektiert und beurteilt werden als abdominelle Lymphknoten. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Die vorliegenden Studien besitzen ein geringes Evidenzlevel. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch-negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Lymphknotenmetastasen.

Eine Metaanalyse[5] von 12 Studien mit insgesamt 6.642 Patienten im Stadium AJCC I–II (5 Studien), III (6 Studien) und IV (1 Studie) belegt, dass hinsichtlich der Detektion von Lymphknotenmetastasen die Lymphknoten-Sonographie der Palpation überlegen ist. Eine diagnostische Studie mit 100 konsekutiven Patienten[131] fand eine Sensitivität regionärer Lymphknotenmetastasen von nur 8% bei einer Spezifität von 88%. Bei neu aufgetretenen und palpablen Lymphknoten wurde in einer Studie mit kleiner Fallzahl (52 Patienten) eine Genauigkeit von 89% hinsichtlich der Detektion von Metastasen berichtet[132]. Wie Jimenez-Requena[133] bestätigten auch Xing et al., dass die Lymphknoten-Sonographie die höchste Treffsicherheit und höchste diagnostische Aussagekraft für das initiale Staging und die Rezidivdiagnostik der regionalen Lymphknoten besitzt[4].

Die Genauigkeit der Lymphknoten-Sonographie hängt von der Lokalisation der befallenen Lymphknoten ab. Bspw. retroperitoneal oder intrathorakal gelegene Lymphknotenmetastasen können mit der Sonographie nicht erkannt werden, wofür die Durchführung einer CT, MRT oder PET/CT notwendig wäre. Bei Patienten im Stadium III mit potenziell kurativem Ansatz soll eine Lymphknoten-Sonographie durchgeführt werden. Bei Patienten im Stadium IV kann sie durchgeführt werden, wobei die Indikation in besonderem Maße von dem individuellen Krankheitsbild und den möglichen therapeutischen Ansätzen des Patienten abhängt.

Bei Patienten im Stadium IV kann meist kein kurativer Ansatz verfolgt werden, daher ist die Empfehlung zur Durchführung der Sonographie, je nach therapeutischer Konsequenz, im Stadium IV eine „Kann“-Empfehlung.

Schnittbildgebung bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Statement 7.10 (evidenzbasiert, 2016):
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Xing et al. zeigte in einer Metaanalyse, dass die PET/CT das sensitivste und spezifischste Verfahren zu Detektion von extrazerebralen Fernmetastasen ist[4]. Aus den Vergleichsstudien zur Detektion von extrazerebralen Metastasen beim malignen Melanom im fernmetastasierten Stadium zwischen PET/CT versus Ganzkörper-MRT und Ganzkörper-MRT versus Ganzkörper-CT ist die PET/CT der Ganzkörper-MRT und die Ganzkörper-MRT der Ganzkörper-CT überlegen[134]. Dies gilt jedoch für spezialisierte Zentren. Für die praktische Durchführung mittels Schnittbildgebung ist die praktische und ökonomische Verfügbarkeit der jeweiligen Bildgebungsmethode zu berücksichtigen, sodass alternativ zur PET/CT auch die Ganzkörper-MRT bzw. Ganzkörper-CT eingesetzt werden kann.

Schnittbildgebende Untersuchungen bei Melanompatienten im Stadium IV unter Therapie sollten in regelmäßigen Abständen, d.h. je nach Therapeutikum alle 6–12 Wochen, wiederholt werden.

MRT-Kopf bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Statement 7.11 (konsensbasiert, 2016):
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

H. Schlemmer, M. Ganten

Wie bereits ausgeführt, ist die Schädel-MRT generell hinsichtlich der Detektion von zerebralen Metastasen empfindlicher als die CT und FDG-PET/CT. Die derzeit publizierten Studien bei Patienten mit malignem Melanom besitzen jedoch ein geringes Evidenzlevel mit inhomogenen Patientenkollektiven und legen die Durchführung einer Schädel-MRT nur bei Patienten im Stadium III–IV sowie bei Patienten, bei denen die Detektion von Hirnmetastasen das adjuvante Therapieregime verändern würde, nahe[135][136].

Skelettszintigraphie bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.12 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit Knochenschmerzen kann eine Skelettszintigraphie zusätzlich zur Abklärung einer Skelettmetastasierung eingesetzt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

S. Reske

Für die Skelettszintigraphie liegt im Rahmen der De-novo-Recherche für das Melanom keine belastbare Literaturevidenz vor.

In einer Übersichtsarbeit wurde die Sensitivität der Skelettszintigraphie über verschiedene Tumore hinweg zwischen 70–91,2% und die Spezivität mit 54–78% angegeben[137]. In Zukunft werden möglicherweise andere diagnostische Verfahren, wie das PET-CT, PET-MRT oder die Ganzkörper-Einzelphotonen-Emissions-CT, die klassische Szintigraphie ablösen.

S100B und LDH bei Fernmetastasierung

LPO-Melanom-Empfehlung 7.13 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [6][7]

LPO-Melanom-Empfehlung 7.14 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH soll als Teil der aktuellen AJCC-Klassifikation bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [8][9][10]

Kommentar

C. Kochs, D. Schadendorf

S100B

Die Metaanalyse von Mocellin konnte zeigen, dass S100B-Positivität bei Patienten mit malignem Melanom (Stadium I–IV) ein signifikant erhöhtes Risiko für ein schlechteres Überleben darstellt (HR=2,23; p >0,0001). Bei den Studien mit Melanompatienten im Stadium IV wurde – im Gegensatz zu Studien mit Patienten im Stadium I–III – eine relevante Heterogenität beobachtet. Das Meta-Risiko war jedoch, unabhängig von der Subgruppe, immer signifikant höher bei Patienten, die S100B-positiv getestet waren[6]. Eine positive Korrelation zwischen TNM-Stadium und Positivität des Serummarkers wurde bestätigt. Der Anteil der Patienten, die positiv für S100B getestet wurden, steigt signifikant an, vergleicht man Studien mit Patienten im Stadium I–III (13,4%), Stadium I–IV (28,3%) bzw. Stadium IV (41,8%) alleine (p <0,0001). Eine signifikante Korrelation von S100B-Werten und Tumorstadium zeigte auch Paschen et al. in einer prognostischen Studie an 208 Patienten (54 im Stadium III, 129 im Stadium IV) (p <0,0001)[7]. In der Literatur gibt es unterschiedliche Angaben zur Sensitivität von S100B im Stadium IV: In einer diagnostischen und prognostischen Studie, in der Blutproben von 90 Patienten mit histologisch nachgewiesenen Melanommetastasen untersucht wurden, betrug sie 94,1%. In einer vorherigen Studie lag sie bei 89,4%, die Spezifität bei 84,8%[138]. Schultz et al. zeigten eine Sensitivität von S100B von 69% bei einem Cut-off von 0,3 μg/L[139], Brouard et al. eine von 86%[140].

Bei nachgewiesener Korrelation mit dem Erkrankungsstadium soll S100B bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Hinweis von Fernmetastasen bestimmt werden.

LDH

Verschiedene Studien konnten die Bedeutung von LDH als prognostischem Parameter bei fortgeschrittener Melanomerkrankung nachweisen.

Nach der aktuellen AJCC-Klassifikation[8][141] ist LDH regelhaft bei Eintritt in das Stadium IV zu bestimmen. Anhand der Daten der AJCC Melanoma Staging Database 2008 wurde ein erhöhter LDH-Spiegel bei Patienten im Stadium IV als hochsignifikanter und unabhängiger Prognoseparameter für das Überleben identifiziert. Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten für Stadium-IV-Patienten mit normalen Serum-LDH-Spiegeln zum Zeitpunkt der Diagnose betrugen 65% bzw. 40% verglichen mit 32% bzw. 18% für Patienten mit erhöhten Serum-LDH-Leveln (p <0,0001).

Ein Zusammenhang zwischen ansteigenden Serum-LDH-Leveln (selbst wenn diese im Normbereich lagen) und schlechterem Überleben konnte auch in einer Auswertung von zwei großen randomisierten Studien mit Patienten mit fortgeschrittener Melanomerkrankung (Oblimersen GM301 (n=760), EORTC 18951 (n=325)) nachgewiesen werden[9].

Deichmann et al.[10] untersuchten Serumspiegel verschiedener Tumormarker hinsichtlich ihres Potenzials, zwischen progressiver und nicht-progressiver Melanomerkrankungen zu unterscheiden. Ausgewertet wurden die Daten von 71 konsekutiven Patienten im Stadium IV. Für LDH ergab sich bei progressiver Erkrankung eine Sensitivität von 79% (S100B 91%) und eine Spezifität von 92% (S100B 76%). In der Regressionsanalyse zeigte sich LDH als einziger statistisch signifikanter Marker für eine progressive Erkrankung[10].

Diagnostik beim metastasierten okkulten Melanom

LPO-Melanom-Empfehlung 7.15 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen bei unbekanntem Primärmelanom wird eine Suche nach einem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

S. Reske

„Patienten mit okkultem primärem Melanom haben meistens einen Nodalbefall, eine Weichteilmetastase oder einen disseminierten systemischen Befall. Bei Fehlen eines Primärtumors wird die Diagnose durch histopathologische Untersuchung des Lymphknotens oder der Metastase gestellt, die die Merkmale eines Melanoms aufweist. Eine klinische, ophthalmologische, otorhinologische […] und koloskopische Untersuchung auf der Suche nach einem Primärtumor des Auges, des Innenohrs oder möglicherweise des Darmtraktes ergeben in der Regel keinen Tumornachweis[142]. Die nachweisbaren Lymphknoten oder Metastasen sollten unabhängig von der fehlenden Nachweisbarkeit eines Primärtumors sachgerecht“ [143] den Leitlinien entsprechend behandelt werden. Auch eine vorangehende Ausbreitungsdiagnostik folgt den Standards beim Melanom im Stadium III bzw. IV[144][145][146].

„Bei einigen Patienten kann der Primärtumor in einer nicht-kutanen Lokalisation wie im Auge, im Ohr, im Darmtrakt verborgen sein, bei der Mehrzahl der Patienten jedoch ist es wahrscheinlich, dass der Primärtumor durch das Immunsystem des Wirtes durch aktivierte Lymphozyten zerstört wurde[144][146]. Es ist wahrscheinlich, dass eine komplette Regression in 10–20% der Melanome erfolgt, obwohl nur diejenigen Tumorerkrankungen diagnostizierbar sind, bei denen der Primärtumor Metastasen gebildet hatte (ungefähr 5% der Melanome). Zwei Studien konnten für Patienten mit okkultem Melanom eine bessere 5-[147] bzw. 1-Jahres-Überlebensrate[148] nachweisen als für Patienten mit bekanntem Primarius. „Dies lässt auf eine intrinsisch vorteilhaftere Wirts-/Tumorinteraktion bei Patienten mit okkultem Primärtumor schließen. FDG-PET/CT detektiert beim Staging von Patienten mit okkultem Primärtumor in ca. 30% der Patienten zusätzliche Melanommetastasen, die Rate falsch-positiver PET/CT-Befunde beträgt ca. 5%[149].

Molekularpathologische Diagnostik

LPO-Melanom-Empfehlung 7.16 (konsensbasiert, 2016):
Ab Stadium IIIB sollte auf Mutationen (BRAF, NRAS bei BRAF wildtype, c-kit bei ALM und Schleimhautmelanom) getestet werden. Beim Nachweis von BRAF-, NRAS- und c-kit-Mutationen stehen therapeutisch spezifische Inhibitoren zur Verfügung.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. Rose

Zunehmend kommen neue, wirksame Medikamente in der Therapie des metastasierten Melanoms zum Einsatz, die gezielt die Mutation aktivierender Onkogene inhibieren. Voraussetzung vor Gabe dieser Medikamente ist der molekularbiologische Nachweis einer entsprechenden Mutation, der am Paraffinmaterial durchgeführt werden kann. Da diese Medikamente z.Zt. im Stadium der Fernmetastasierung oder bei chirurgisch nicht mehr resektablen Tumoren zum Einsatz kommen, soll eine Testung erst bei Hochrisikopatienten durchgeführt werden[150]. Die Testung wird am besten am Gewebe aktueller Metastasen durchgeführt, um sicherzustellen, dass der zu behandelnde Tumor auch die Mutation aufweist.

Das bei malignen Melanomen am häufigsten mutierte Onkogen ist BRAF. Es ist bei etwa 50% der Primärmelanome nachweisbar[151].

Bei ca. 15% der malignen Melanome lässt sich eine aktivierende NRAS-Mutation nachweisen. Zur Behandlung dieser Patienten können MEK-Inhibitoren eingesetzt werden.* Eine BRAF-Positivität schließt eine NRAS-Mutation aus, sodass im Rahmen einer Stufendiagnostik BRAF-negative Patienten dann anschließend auf eine NRAS-Mutation getestet werden sollten[152].

Bei ca. 5% der akralen und mukosalen Melanome findet sich eine aktivierende kit-Mutation. Eine Testung auf die entsprechende Mutation soll sich auf die Subgruppe dieser Melanome beschränken[153][154].

* Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2017) lag weder eine Zulassung von MEK-Inhibitoren zur Therapie von NRAS mutierten Melanomen noch eine Zulassung von KIT-Inhibitoren zur Therapie von c-KIT mutierten Melanomen vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:

  • nachgewiesene Wirksamkeit
  • günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
  • fehlender Alternativ-Heilversuch

*Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

Operative Therapie von Fernmetastasen

LPO-Melanom-Empfehlung 7.17 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Resektion von Fernmetastasen sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie technisch als R0-Resektion machbar ist und
- kein inakzeptables funktionelles Defizit erwarten lässt
- positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (geringe Metastasenzahl, lange Dauer des metastasenfreien Intervalls)
- andere Therapieverfahren ausgeschöpft oder weniger erfolgversprechend sind
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [11][12][13]

Kommentar

P. Hohenberger, L. Swoboda

Für die chirurgische Therapie von Fernmetastasen bei malignem Melanom liegen keine Daten randomisierter Studien vor. Bevor man die Indikation für einen chirurgischen Eingriff stellt, sollte Klarheit über das Ausmaß der Tumorausbreitung bestehen, z.B. durch bildgebende Verfahren im zeitlichen Verlauf[12][155][156][157].

Prospektive Daten wurden in adjuvanten Therapiestudien gewonnen, bei denen Patienten wegen neu aufgetretener Fernmetastasen operiert werden mussten[158]. In der Sammelanalyse der systemischen Therapie von Fernmetastasen zeigt sich, dass Patienten mit Haut- und Subkutanmetastasen ein günstigeres Überleben haben als solche mit Lungen- oder viszeralen Metastasen[159]. Darüber hinaus liegen die Daten retrospektiver Fallsammlungen vor, die die Metastasenresektion für Patienten mit Fernmetastasen in der Haut, den Weichgeweben, des Abdomens (Dünndarm und Leber), der Nebenniere, der Lunge evaluierten. Für Lungenmetastasen können die Langzeitdaten des „International Registry of Lung Metastases“ (5,206 Patienten, darunter 328 mit einem malignen Melanom) herangezogen werden[12].

Auch bei anderen Metastasenlokalisationen sollte die Indikation zur Operation nach den gleichen Voraussetzungen getroffen werden.

In allen analysierten Metastasenlokalisationen (Lunge, Nebenniere, Dünndarm, Leber, Gehirn) zeigte sich, dass neben der Dauer des metastasenfreien Intervalls die Metastasenanzahl sowie das initiale Tumorstadium prognoserelevant waren[11][13]. Diese Surrogatparameter der Tumorbiologie sind nützliche Informationen, die in die Entscheidungsfindung der Indikationsstellung zur Metastasenresektion einfließen.

Es kann auch eine initial abwartende Haltung oder zunächst eine systemische medikamentöse Tumortherapie vorgenommen werden, wenn sie dazu dient zu unterschieden, ob eine initial solitäre Metastasenlokalisation die einzige oder nur die erste von vielen Lokalisationen darstellt.

Für die nachfolgenden Metastasenlokalisationen finden sich umfangreichere Daten:

Lungenmetastasen

Bei ca. 13 bis 19% aller Patienten mit einem malignen Melanom sind 5 Jahre nach Diagnosestellung Lungenmetastasen nachweisbar[157][160]. Die Überlebensraten nach 2 Jahren betragen 14%, nach 5 Jahren lebten noch 6% der Patienten[157]. Retrospektive Studien zeigten, dass bei Patienten mit vollständiger Resektion (R0) pulmonaler Melanommetastasen 5-Jahres-­Überlebensraten von 21%[157] bzw. bis zu 33%[12][161][162] erreicht werden konnten. Hingegen bestanden bei inkompletter Resektion (R1, R2) 5-Jahres-Überlebensraten von nur 13%[157] bzw. 0%[12]. Auch Wiederholungseingriffe sind sinnvoll, wenn eine R0-Situation erreicht werden kann[157].

Viszerale Metastasen

Die Häufigkeit von viszeralen Metastasen beträgt bis zu 28% bei Patienten im Stadium IV. Der Test auf okkultes Blut war bei dieser Patientengruppe bei der Metastasensuche hilfreich[163]. Bei einer intestinalen Metastasierung kann bei bis zu 63% der Fälle eine potenziell kurative Resektion erfolgen mit geringer Morbidität. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit R0-Resektion beträgt bis zu 24 Monate und die mediane erkrankungsfreie Zeit bis zu 13,1 Monate[13][164]. Für die Entscheidung zur Resektion ist die erwartete Komplexität des Eingriffs und potenzielle Morbidität von großer Bedeutung. In retrospektiven Studien zeigte sich, dass Patienten, die einer Resektion unterzogen wurden, eine bessere Überlebenszeit hatten als diejenigen, die im Rahmen systemischer Behandlungsprotokolle therapiert wurden[165][166].

Hirnmetastasen

Für Patienten mit Hirnmetastasen eines Melanoms wird die Indikation zur Resektion beim Nachweis einzelner Hirnmetastasen und dem gleichzeitigen Fehlen einer extrakraniellen Erkrankung sowie gutem Allgemeinzustand befürwortet.

Weitere Metastasenlokalisationen

Nach Resektion von Lebermetastasen beim malignen Melanom wurden bei entsprechender Indikationsstellung mediane Überlebenszeiten von 28 Monaten berichtet[80]. Ein Langzeitüberleben von mehr als 5 Jahren wurde wiederholt beobachtet. In einer Analyse von Patienten mit solitären Metastasen der Nebenniere ließ sich ein mittleres Überleben von 60 Monaten erzielen[167].

In einer palliativen Situation kann von den in der Empfehlung genannten Voraussetzungen abgewichen werden, wenn der Eingriff auf eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität abzielt.

Medikamentöse Therapie im Stadium IV

Adjuvante medikamentöse Therapie nach Metastasektomie

LPO-Melanom-Empfehlung 7.18 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Eine allgemeine Empfehlung zur adjuvanten Therapie nach Metastasektomie kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht gegeben werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

F. Meier, C. Garbe

Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV wurde noch vor wenigen Jahren auf 8 Monate (±2 Monate) geschätzt[8], wobei eine große interindividuelle Variation besteht. Es besteht allgemeiner Konsens, dass für Melanommetastasen die operative Therapie die Behandlung der Wahl ist, wenn eine komplette operative Entfernung (R0-Resektion) der Melanommetastasen möglich ist. Für eine adjuvante Therapie nach erfolgreicher R0-Resektion im Stadium IV liegen keine Daten vor. Ein Einschluss in eine klinische Studie sollte geprüft werden, empfohlen werden engmaschige klinische und radiologische Nachkontrollen.

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF- und MEK-Inhibitor)

F. Meier, T. Eigentler

Bei 40–60% der Melanome werden Mutationen in BRAF detektiert[168]. 90% dieser Mutationen führen zu einem Aminosäurenaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) (BRAF-V600E). Seltener sind andere BRAF-Inhibitor-sensitive Mutationen wie BRAF-V600K. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionsweges, der relevant ist für die Tumorentwicklung und -progression des Melanoms.

LPO-Melanom-Empfehlung 7.19 (evidenzbasiert, 2016):
Bei BRAF-V600-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PD-1 Monotherapie oder PD-1+CTLA-4 Antikörpertherapie) durchgeführt werden. Aktuell liegen keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vor.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [14][15][16]

Zur BRAF- oder/und MEK-Inhibition bei Patienten mit BRAF-V600-mutiertem, inoperablem Stadium-IIIC- oder -IV-Melanom lagen bis September 2015 die Ergebnisse von sieben Phase-III-Studien in Vollpublikation vor.

In einer Phase-III-Studie wurden 423 therapienaive Patienten mit BRAF-V600E-/-V600K-mutiertem metastasierten Melanomen mit Dabrafenib plus Trametinib oder mit Dabrafenib plus Placebo behandelt[14]. Die Kombinationstherapie war der Monotherapie überlegen mit einer Ansprechrate von 69% vs. 53%, einem medianen progressionsfreien Überleben von 11 Monaten vs. 8,8 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 25,1 Monaten vs. 18,7 Monaten. Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen (NCI-CTCAE) traten in beiden Behandlungsarmen ähnlich häufig auf (32% vs. 31%), mit Ausnahme der Pyrexie, die sich vorrangig unter Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib im Vergleich zu Dabrafenib plus Placebo zeigte (52% vs. 25%). Unter der Kombination Dabrafenib plus Trametinib traten im Vergleich zu Dabrafenib plus Placebo seltener Hyperkeratosen, Plattenepithelkarzinome, neue Primärmelanome und andere Malignome auf.

Im Rahmen einer weiteren Phase-III-Studie[15] erhielten 704 therapienaive Patienten mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom entweder Dabrafenib (150 mg 2× täglich oral) plus Trametinib (2 mg 1× täglich oral) oder Vemurafenib (960 mg 2× täglich oral). Dabei erzielte die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate (64% vs. 51%), des medianen progressionsfreien Überlebens (11,4 Monate vs. 7,3 Monate) und der Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten (72% vs. 65%). Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war in beiden Behandlungsarmen mit 13% und 12% ähnlich. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Therapieabbruch führten, waren Pyrexie (3%) und verminderte Auswurffraktion (3%) unter Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib bzw. Arthralgie (2%) unter Therapie mit Vemurafenib. Unter der Kombination des BRAF- und MEK-Inhibitors im Vergleich zur BRAF-Inhibitor-Monotherapie traten seltener Keratoakanthome bzw. Plattenepithelkarzinome auf (1% vs. 18%).

Ebenfalls in einer Phase-III-Studie[16] erhielten 495 Patienten mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom ohne Vortherapie eine Kombination des BRAF-Inhibitors Vemurafenib mit dem MEK-Inhibitor Cobimetiniboder Vemurafenib plus Placebo. Hierbei zeigte sich die Kombinationstherapie ebenfalls der Monotherapie überlegen – mit einer Ansprechrate von 68% vs. 45% und einem medianen progressionsfreien Überleben von 9,9 Monaten vs. 6,2 Monaten. Die 9-Monats-Überlebensrate betrug 81% für die Kombinationstherapie vs. 73% für die Monotherapie. Die Kombinationstherapie war mit einer nicht signifikant höheren Inzidenz von Grad-3- bis -4-Nebenwirkungen (NCI-CTCAE) assoziiert, wobei es keinen signifikanten Unterschied in der Rate der Therapieabbrüche gab. Unter Vemurafenib plus Cobimetinib traten im Vergleich zu Vemurafenib alleine folgende Nebenwirkungen häufiger auf: Diarrhoen (56% vs. 28%), Übelkeit (40% vs. 24%), Erhöhung der Kreatinkinase (31% vs. 3%), Photosensitivität (28% vs. 15%), Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (22% vs. 12%), Erbrechen (21% vs. 13%), Retinopathie (12% vs. <1%) und verminderte Ejektionsfraktionsrate (8% vs. 3%). Seltener zeigten sich unter der Kombinationstherapie Arthralgien (32% vs. 40%), Alopezie (15% vs. 30%), Hyperkeratosen (10% vs. 29%), Papillome der Haut (4% vs. 11%), Plattenepithelkarzinome (3% vs. 11%) und Keratoakanthome (1% vs. 10%).

Ein Update dieser Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,2 Monaten ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von 12,3 Monaten für die Kombinationstherapie mit Vemurafenib und Cobimetinib vs. 7,2 Monaten für die Monotherapie mit Vemurafenib[16]. Das mediane Gesamtüberleben betrug 22,3 Monate für die Kombinationstherapie vs. 17,4 Monaten für die Monotherapie. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet.

Eine Metaanalyse von 16 randomisierten Studien mit BRAF- oder/und MEK-Inhibitoren bestätigt die Überlegenheit der Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor oder einem MEK-Inhibitor[169]. Die Kombination BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor verlängert das Gesamtüberleben im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren (HR: 0,67, 95% CI: 0,56–0,81, P <0,0001) oder MEK-Inhibitoren (HR: 0,29, 95% CI: 0,22–0,37, P <0,0001) sowie das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren (HR: 0,58, 95% CI: 0,51–0,67, P <0,0001) oder MEK-Inhibitoren (HR: 0,48, 95% CI: 0,36-0,65, P <0,0001). Ebenso war die Ansprechrate der Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor (OR: 2,00, 95% CI: 1,66-2,44, P <0,0001) oder einem MEK-Inhibitor (OR: 20,66, 95% CI: 12,22–35,47, P <0,0001) überlegen.

LPO-Melanom-Tabelle 17: Übersicht randomisierte Studie zu BRAF-/MEK-Inhibitoren

Studie Design Therapiearme Patienten (n) Gesamtüberleben medianes progressionsfreies Überleben Ansprechrate* Mediane Ansprechdauer
Hauschild et al. 2012[22] RCT, open-label Dabrafenib

Dacarbazin
187

63
HR 0,61 (95% CI 0,25–1,48) 5,1 Monate vs. 2,7 Monate HR 0,30 (95% CI 0,18–0,51; p <0,0001) 50% vs. 7% 5,5 Monate vs. noch nicht bestimmbar
Flaherty et al. 2012[23] RCT, open-label

Trametinib

Dacarbazin
oder
Paclitaxel

214


108

HR 0,54 (95% CI 0,32–0,92; P <0,01) 4,8 Monate vs. 1,5 Monate HR 0,45 (95% CI 0,33–0,63; p <0,001) 22% vs. 8% 5,5 Monate vs. noch nicht bestimmbar
McArthur et al. 2014[170] RCT, open-label

Vemurafenib

Dacarbazin

337

338

13,6 Monate vs. 9,7 Monate HR 0,70 (95% CI 0,57–0,87; P=0,0008) 6,9 Monate vs. 1,6 Monate HR 0,38 (95% CI 0,32–0,46; p <0,0001) 57% vs. 9% N/A
Long et al. 2015[14] RCT, placebo-controlled

Dabrafenib plus Trametinib

Dabrafenib plus Placebo

211


212

25,1 Monate vs. 18,7 Monate HR 0,71 (95% CI 0,55–0,92; P=0,0107) 11 Monate vs. 8,8 Monate HR 0,67 (95% CI 0,53–0,84; P=0,0004) 69% vs. 53% 12,9 Monate vs. 10,6 Monate
Robert et al. 2015[15] RCT, open-label

Dabrafenib plus Trametinib

Vemurafenib

352


352

Rate nach 12 Monaten: 72% vs. 65% HR 0,69 (95% CI 0,53–0,89; p=0,005) 11,4 Monate vs. 7,3 Monate HR 0,56 (95% CI 0,46–0,69; P <0,001) 64% vs. 51% 13,8 Monate vs. 7,5 Monate
Larkin et al. 2014[16] RCT, placebo-controlled

Vemurafenib plus Cobimetinib

Vemurafenib plus Placebo

247


248

Rate nach 9 Monaten: 81% vs. 73% HR 0,65 (95% CI 0,42–1,00; p=0,046) 9,9 Monate vs. 6,2 Monate HR 0,51 (95% CI 0,39–0,68; P <0,001) 68% vs. 45% Noch nicht bestimmbar vs. 7,3 Monate
Ascierto et al. 2016[171] Update von Larkin et al. 2014 RCT, placebo-controlled

Vemurafenib plus Cobimetinib

Vemurafenib plus Placebo

247


248

22,3 Monate vs. 17,4 Monate HR 0,70 (95% CI 0,55–0,90; P=0,005) 12,3 Monate vs. 7,2 Monate HR 0,58 (95% CI 0,46–0,72; P <0,0001) 68% vs. 45% 13,0 Monate (95% CI 11,1–16,6) vs. 9,2 Monate (95% CI 7,5–12,8)
RCT = randomized clinical trial, HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval, vs. = vs., N/A _ not available
*Ansprechrate: Komplette Remissionen plus partielle Remissionen (= Verkleinerung der Summe der Längsdurchmesser aller messbaren Metastasen um mehr als 30%). (Hinweis: Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte in der Studie von Chapman et al. durch die Untersucher selbst, nicht verblindet.)

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (c-KIT-Inhibitor)

LPO-Melanom-Statement 7.20 (konsensbasiert, 2016):
Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor* eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
EK, Konsensstärke: 92%

* Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2017) lag keine Zulassung von KIT-Inhibitoren zur Therapie von c-KIT mutierter Melanome vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:

  • nachgewiesene Wirksamkeit
  • günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
  • fehlender Alternativ-Heilversuch

Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

Kommentar

F. Meier, T. Eigentler

Bisherige Beobachtungen aus Phase-II-Studien sprechen dafür, dass Patienten mit c-KIT-Aberration auf eine Behandlung mit einem c-KIT-Kinaseinhibitor ansprechen können[153][154]. Patienten mit einer c-KIT-Mutation in Exon 11 bzw. in Exon 13 sprachen am besten auf Imatinib (400 mg/d) an. Eine c-KIT-Mutation findet sich insgesamt selten, am ehesten in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ödeme, Fatigue, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Nausea, Neutropenie und Leberenzymerhöhung. Insgesamt sind die Nebenwirkungen in der Regel mild bis moderat.

In Anbetracht der Seltenheit therapierelevanter c-KIT-Mutationen und der Zulassung von zwei PD-1-Antikörpern wird die Therapie mit c-KIT-Kinaseinhibitoren in Zukunft wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle spielen.

Immuntherapie im Stadium IV

LPO-Melanom-Empfehlung 7.21 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Bei Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen. Zudem sind PD-1-Antikörper in der Monotherapie Ipilimumab im Gesamtüberleben überlegen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [17][18][19][20][21]

Kommentar

B. Schilling, B. Weide

Ipilimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen (CTLA-4) auf der T-Zelle blockiert, welches zuvor aktivierte T-Zellen negativ reguliert. Durch die Blockade von CTLA4 wird die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, Autoimmunität und die Antitumor-Immunität augmentiert. In einer Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (3 mg/kg KG), einer Vakzine (gp100) oder mit Ipilimumab + gp100 behandelt[17]. Die Studie ergab eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens für den Ipilimumab-Arm und Kombinations-Arm von 10,1 bzw. 10,0 Monaten im Vergleich zum Vakzine-Arm mit 6,4 Monaten. Schwere (Grad 3 oder 4) immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei 10–15% der Ipilimumab-behandelten Patienten bzw. bei 3% der Vakzine-behandelten Patienten beobachtet. In einer weiteren Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem nicht vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (10 mg/kg KG) plus Dacarbazin oder mit Dacarbazin behandelt[18]. Auch diese Studie zeigte für Ipilimumab plus Dacarbazin eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,2 Monate) im Vergleich zur Monochemotherapie mit Dacarbazin (9,1 Monate). Schwere (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen wurden bei 56,3% der mit Ipilimumab plus Dacarbazin behandelten Patienten bzw. bei 27,5% der mit Dacarbazin behandelten Patienten beobachtet. Es werden vier Zyklen mit Ipilimumab 3 mg/kg KG p.i. über 90 min alle 3 Wochen empfohlen. Da Ipilimumab schwere immunvermittelte Nebenwirkungen induzieren kann, ist die Compliance des Patienten unabdingbar. Es treten insbesondere kutane (Exantheme), gastrointestinale (Colitis), hepatische (Hepatitis), endokrine (Hypophysitis) und neurologische Nebenwirkungen auf. Für das Nebenwirkungsmanagement wurden dezidierte Leitlinien ausgearbeitet, die u.a. in der Fachinformation eingesehen werden können. Da das Ansprechen auf Ipilimumab verzögert bis zu 12 Wochen und sogar Monate nach Therapiebeginn eintreten kann, wird die Beurteilung des Tumoransprechens auf Ipilimumab erst nach Abschluss der vier Applikationen empfohlen.

LPO-Melanom-Tabelle 18: Übersicht randomisierte Studien zu Ipilimumab

Studie Design Therapiearme Patienten (n) Gesamtüberleben (median) Ansprechrate* Ansprechdauer
Hodi et al. 2010[17] RCT, doppel blind

Ipi + gp100

Ipi

gp100

403

137

136

10,0 Monate vs. 10,1 Monate vs. 6,4 Monate, sign.,

HR 0,68;
p <0,001

5,7% (n=23) vs. 11% (n=15) vs. 1,5% (n=2), sign., p=0,04

11,5 (5,4–NR) vs. NR (28,1–NR) vs. NR (2,0–NR) Monate

therapiebed. Todesfälle: n=14

Robert et al. 2011[18] RCT, doppel blind

Ipi + DTIC

Placebo + DTIC

250

252

11,2 Monate (95% CI 9,4–13,6) vs. 9,1 Monate (95% CI 7,8–10,5)

HR 0,72;
p <0,001

15,2% vs. 10,3%, n.s., p=0,09 19,3 Monate (95% CI 12,1–26,1) vs. 8,1 Monate (95% CI 5,19–19,8), p=0,03
Hersh et al. 2011[172] RCT, open-label

Ipi

Ipi + DTIC

37

35

11,4 Monate (95% CI 6,1–15,6) vs. 14,3 Monate (95% CI 10,2–18,8), n.s. 5,4% (95% CI 0,7–18,2) vs. 14,3% (95% CI 4,8–30,3), n.s. n=2 (1,6+/1,85+ Jahre) vs. n=2 (1,73+/1,76+ Jahre)
RCT = randomized clinical trial, Ipi = Ipilimumab, gp100 = Vakzine, HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval, vs. = versus, sign. = signifikant, NR = not reached, therapiebed. = therapiebedingte *Ansprechrate: Komplette Remissionen plus partielle Remissionen (= Verkleinerung der Summe der Längsdurchmesser aller messbaren Metastasen um mehr als 30%).

Für Ipilimumab liegen zwischenzeitlich Updates hinsichtlich des Langzeitüberlebens aus 2 randomisierten Phase-III-Studien, die initial 2010 und 2011 veröffentlicht wurden, vor. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Erstlinienbehandlung mit 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit Dacarbazin (Initialveröffentlichung[18]) betrug 18,2% im Gegensatz zu 8,8% bei Patienten des Kontrollarms, die lediglich eine Monotherapie mit Dacarbazin erhielten[173]. In der zweiten Studie wurden vorbehandelte Patienten eingeschlossen (Initialveröffentlichung[17]). Die 3-Jahres-Überlebensrate nach Behandlung mit Ipilimumab-Monotherapie war 25%, im Gegensatz zu 15% bei Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit gp100-Peptidvakzin erhielten und 10% bei Patienten nach alleinigem Peptidvakzin[174]. In einer gepoolten Analyse von insgesamt 4.846 Patienten und Nachbeobachtungszeiten von zum Teil mehr als 10 Jahren bestätigte sich, dass kaum noch melanombedingte Todesfälle mehr als 3 Jahre nach Therapiestart beobachtet wurden (Plateaubildung in der Überlebenskurve). Diese Patienten mit Langzeitüberleben nach Ipilimumab-Behandlung bilden einen Anteil von über 20% am Gesamtkollektiv[175].

Neben Ipilimumab stehen nun zwei weitere Immuntherapeutika, Nivolumab und Pembrolizumab, zur Behandlung des nicht-resektablen oder metastasierten Melanoms zur Verfügung. Die gemeinsame Zielstruktur dieser monoklonalen Antikörper ist der Rezeptor Programmed Death 1 (PD-1). PD-1 reguliert T-Zellen bei Interaktion mit seinen Liganden, insbesondere PD-L1, negativ, sodass die Blockade von PD-1 die Antitumor-Immunität enthemmen und Autoimmunität verursachen kann.

Es konnte in therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer Wildtyp-Sequenz in BRAF in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, q14) der Vergleichssubstanz Dacarbazin (1.000 mg/m2, q21) in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR für Tod 0,42; 99,79% CI 0,25–0,73; p <0,001, medianes Gesamtüberleben nicht erreicht) und die Ansprechrate (40,0% (95% CI 33,3–47,0) für Nivolumab vs. 13,9% (95% CI 9,5–19,4) für DTIC, P <0,001) signifikant überlegen ist[20]. Die Überlegenheit von Nivolumab war in PD-L1-positiven und -negativen Patienten nachweisbar.

In Patienten mit Ipilimumab-Vortherapie, und bei Nachweis der Mutation BRAF-V600 auch einer Vortherapie mit einer zielgerichteten Therapie, konnte in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, q14) im Vergleich zu einer Chemotherapie (Auswahl durch Prüfer: Dacarbazin 1.000 mg/m2 q21 oder Paclitaxel 175 mg/m2 in Kombination mit Carboplatin AUC6 q21) eine höhere Ansprechrate hat (Nivolumab: 31,7%, 95% CI 23,5–40,8 vs. ICC: 10,6%, 3,5–23,1)[176]. Daten zum koprimären Endpunkt Gesamtüberleben wurden nicht berichtet. In Patienten, die Nivolumab erhielten, kam es zu weniger Grad-3/4-Toxizität (9% der mit Nivolumab behandelten Patienten, 31% in der ICC-Kohorte).

Die Wirksamkeit des PD-1-Antikörpers Pembrolizumab wurde bei Ipilimumab-naiven Patienten mit maximal einer Vorbehandlung in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie untersucht[21]. In dieser dreiarmigen Studie wurden Pembrolizumab 10 mg/kg q14 und Pembrolizumab 10 mg/kg q21 mit Ipilimumab 3 mg/m2 q21 (4 Zyklen) verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass das PFS für beide Pembrolizumab-Arme signifikant länger war als für Ipilimumab (HR für Krankheitsprogress, 0,58; p <0,001 für beide Pembrolizumab-Arme vs Ipilimumab; 95% CI 0,46–0,72 und 0,47–0,72).

Auch für das Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für jene Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden (Pembrolizumab 2-wöchentlich vs. Ipilimumab HR 0,63; p=0,0005; Pembrolizumab 3-wöchentlich vs. Ipilimumab HR 0,69; p=0,0036).

Eine erste prospektive, randomisierte Phase-3-Studie (CA209-067) untersuchte die duale Immun-Checkpoint-Blockade mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und die Monotherapie mit Nivolumab im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab in therapienaiven Patienten mit und ohne Nachweis einer BRAF-Mutation[19]. In Bezug auf den ersten koprimären Endpunkt PFS zeigte sich eine signifikante Verlängerung in den Nivolumab-Armen im Vergleich zu Ipilimumab (medianes PFS: 11,5 Monate (95% CI 8,9–16,7) bei Nivolumab plus Ipilimumab, vs. 2,9 Monate (95% CI 2,8–3,4) bei Ipilimumab (HR für Tod oder Krankheitsprogress: 0,42; 99,5% CI 0,31–0,57; p <0,001), sowie 6,9 Monate (95% CI 4,3–9,5) für Nivolumab (HR im Vergleich zu Ipilimumab, 0,57; 99,5% CI 0,43–0,76; p <0,001). Daten zum zweiten koprimären Endpunkt Gesamtüberleben wurden bisher nicht berichtet. In der Subgruppenanalyse zeigte sich für PD-L1-positive (5% und 1% cut-off) für beide Nivolumabarme ein medianes PFS von 14 Monaten. In Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren war das PFS für die Kombinationstherapie länger als für Nivolumab (11,2 Monate [95% CI, 8,0-NR] vs. 5,3 Monate [95% CI 2,8–7,1]). In der CA209-067-Studie zeigten sich therapiebedingte Nebenwirkungen (CTC Grad 3 oder 4) in 16,3% Patienten der Nivolumab-Gruppe, in 55,0% der Patienten der Ipilimumab plus Nivolumab-Gruppe und in 27,3% der mit Ipilimumab-behandelten Patienten.

Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ist ein modifiziertes, replikationsfähiges Herpes-simplex-Virus I. Die Applikation erfolgt intratumoral, dann nach 3 und anschließend alle 2 Wochen. Durch genetische Veränderungen, unter anderem durch Einbau des GM-CSF-Gens, soll einerseits die Induktion von Anti-Tumor-Immunantworten und andererseits die onkolytische Wirkung des Virus nach Tumorzellbefall verstärkt werden. T-VEC wurde im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie an Patienten mit unreseziertem Melanom im Stadium IIIB bis IV getestet. Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei 16,3% der T-VEC-behandelten Patienten beobachtet gegenüber 2,1% bei Patienten des Kontrollarms, die GM-CSF subkutan erhielten. Auch die Gesamtansprechrate war nach T-VEC-Behandlung signifikant besser (26,4% vs. 5,7%). Die Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens waren nicht signifikant[177]. In einer explorativen Subgruppenanalyse für die Krankheitsstadien IIIB, IIIC und IVM1a wurde ein anhaltendes Ansprechen bei 25,2% der mit T-VEC behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,2% unter GM-CSF; die Gesamtansprechrate in dieser Population betrug 40,5% vs. 2,3% und das mediane Gesamtüberleben 41,1 Monate gegenüber 21,5 Monate (HR: 0,57 [95% KI 0,40–0,80]; p <0,001 [deskriptiv]) Die Zulassung liegt daher für das Stadium IIIB, IIIC und IVM1a vor.

Zur spezifischen Immuntherapie im metastasierten Stadium liegen 2 randomisierte Studien vor. In einer Phase-III-Studie konnte für eine Vakzinierung mit Peptid-gepulsten dendritischen Zellen weder eine Verbesserung des Ansprechens noch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber DTIC gezeigt werden[24]. In einer aktuellen Phase-III-Studie mit Hochdosis-IL-2-Therapie mit oder ohne Peptidvakzine (gp100:209-217(210M) plus Montanide ISA-51) wurde bei der Kombinationstherapie eine signifikante Erhöhung der Gesamtansprechrate und des progressionsfreien Überlebens beobachtet[178]. Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet (p=0,06).

Die Kombination von Interferon-alpha mit Dacarbazin oder Temozolomid (Chemoimmuntherapie) wurde in 6 randomisierten Studien untersucht[179][25][26][180][27]. In einer älteren Studie von 1991 zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate und des Gesamtüberlebens für 30 mit DTIC plus Interferon-alpha behandelte Patienten, allerdings waren in der Kontrollgruppe mehr männliche Patienten mit einer schlechteren Prognose[25]. Alle anderen Studien konnten keinen Überlebensvorteil bei jedoch höherer Toxizität zeigen. Eine Chemoimmuntherapie sollte daher nur im Rahmen von klinischen Studien angeboten werden.

In den USA steht alternativ die Hochdosistherapie mit IL-2 auf der Basis von Phase-II-Studien zur Verfügung. In Europa wird dieses Therapieschema aufgrund der hohen Toxizität und fehlender Daten aus Phase-III-Studien nicht angewandt.

LPO-Melanom-Statement 7.22 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine palliative Therapie mit Mistelpräparaten sollte während einer immunologischen Therapie nicht verabreicht werden.
EK, Konsensstärke: 92%

Kommentar

J. Hübner

Es gibt weder zum Melanom noch zu einer anderen Tumorentität präklinische oder klinische Daten zur Kombination einer Misteltherapie mit modernen immunologischen Therapeutika.

Aufgrund der nachgewiesenen immunstimulierenden Wirkung der Mistelextrakte ist eine Interaktion mit immunologisch wirkenden Medikamenten denkbar. Insbesondere die immunologisch bedingten Nebenwirkungen könnten verstärkt werden. Eine Auslösung oder Verstärkung dieser Nebenwirkungen kann zu für den Patienten lebensbedrohlichen und/oder einen Therapieabbruch erzwingenden Folgen führen.

Bei fehlendem Nachweis einer günstigen Wirkung der Misteltherapie überwiegen somit die potentiellen Risiken.

Monochemotherapie

LPO-Melanom-Empfehlung 7.23 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF-/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Monochemotherapie mit Dacarbazin als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [22][23][18][20][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Kommentar

C. Garbe, F. Meier, T. Eigentler

In randomisierten klinischen Studien wurden die Chemotherapeutika Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel, Vindesin, Detorubicin und Fotemustin als Einzelsubstanzen untersucht, jedoch ohne Placebokontrollarm. Für keine der Substanzen konnte eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt werden. Das alkylierende Zytostatikum Dacarbazin (DTIC) wurde bisher am meisten verwendet und gilt als Standard- bzw. Referenztherapeutikum für Patienten mit metastasiertem Melanom. Ein objektives Ansprechen wurde bei 5–12% der Patienten in aktuellen Phase-III-Studien beschrieben, wobei nur einzelne Patienten dauerhaft ansprechen. Temozolomid ist ein orales alkylierendes Zytostatikum mit dem gleichen aktiven Metaboliten und ähnlichem günstigem Nebenwirkungsprofil wie Dacarbazin. In Phase-III-Studien haben Temozolomid und Dacarbazin äquivalente Wirksamkeit gezeigt[35][37]. Häufige Nebenwirkungen von Dacarbazin und Temozolomid sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie. In einer Phase-III-Studie war Fotemustin hinsichtlich des Überlebens und Ansprechens gleichwertig zu Dacarbazin[28]. In einer Phase-III-Studie wurden 529 Patienten mit metastasiertem Melanom Stadium IV mit nab-Paclitaxel 150 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen) oder mit Dacarbazin (1.000 mg/m2, alle 3 Wochen) behandelt. Nab-Paclitaxel verbesserte signifikant die Krankheitskontrollrate und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Dacarbazin bei handhabbaren Nebenwirkungen[181].

Neuere Studien zeigen eine Überlegenheit hinsichtlich des Ansprechens, des progressionsfreien und Gesamtüberlebens von BRAF- und MEK-Inhibitoren gegenüber einer Therapie mit DTIC bei Patienten mit BRAF-V600E/K-Mutation[22][23][170]. Zudem konnten neuere Studiendaten belegen, dass PD1-Antikörper bei Patienten mit BRAF-Wildtyp ebenfalls zu einer Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens führen[20].

Polychemotherapie

LPO-Melanom-Statement 7.24 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF-/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Polychemotherapie als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden. Unter Polychemotherapie sind höhere Ansprechraten als bei der Monochemotherapie zu erwarten, das mediane Gesamtüberleben wird jedoch nicht signifikant verlängert.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 92%, De-novo-Recherche: [22][23][18][20][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Kommentar

A. Pflugfelder, T. Eigentler

In einem systematischen Review aus dem Jahr 2003 wurden 7 randomisierte Studien gefunden, die eine Polychemotherapie mit DTIC verglichen[182]. Untersucht wurde jeweils im Vergleich zu DTIC alleine das Dartmouth-Schema (Dacarbazin, Carmustin, Cisplatin und Tamoxifen), die Kombination Vindesine und DITC, die Kombination Vinblastin, Bleomycin und Cisplatin, die Kombination Detorubicin und DTIC, die Kombination Carmustin und Vincristin, die Kombination Carmustin, Vincristin und DTIC, die Kombination Lomustin, Vincristin und DTIC sowie das BHD-Schema (Carmustin, Hydroxyurea und DTIC). Für das Dartmouth-Schema konnte in einer Studie ein signifikant verbessertes Ansprechen (18,5% vs. 10,2%, p=0,09) gezeigt werden. Jedoch wurde in keiner Studie eine signifikante Verlängerung des Überlebens erreicht. Alle Vergleichsarme waren deutlich toxischer als eine DTIC-Monotherapie[32][38][183][184][185][186][187]. Eine Polychemotherapie kann daher nicht als Standardtherapie der ersten Linie empfohlen werden.

Im klinischen Alltag stellen Patienten mit hoher Tumorlast, rascher Metastasierungsdynamik und/oder Progress nach Vortherapie(n) eine besondere therapeutische Herausforderung dar. Im Vordergrund steht dann eine vorübergehende Stabilisierung der Erkrankung. Aufgrund hoher Ansprechraten unter Polychemotherapie können bei einem Teil dieser Patienten Symptome gelindert und möglicherweise bei Tumorremission in einzelnen Fällen auch eine Verlängerung des Überlebens erreicht werden. Die hohen Toxizitätsraten sowie nicht zuletzt auch der zeitliche Aufwand der Therapien in einer lebenszeitbegrenzten Situation für den Patienten müssen demgegenüber abgewogen werden. Gebräuchliche Polychemotherapie-Schemata sind in Tabelle 13 gelistet.

Derzeit wird häufig das CarboTax-Schema eingesetzt, das in einer randomisierten Studie (CarboTax + Sorafenib/Placebo) eine überraschend lange progressionsfreie Überlebenszeit von 4 Monaten zeigte[188]. In weiteren prospektiven und retrospektiven Studien wurde ein medianes Gesamtüberleben je nach Anteil der M1c-Patienten von 7 bis 11 Monaten berichtet. Nur bei 2 von insgesamt 405 mit CarboTax in 7 Studien behandelten Patienten konnte eine komplette Remission erzielt werden. Für die Patienten stehen unter Therapie neben dem Stigma des Haarverlustes in den Tagen nach Infusion auftretende Gliederschmerzen, Fatigue sowie insbesondere im längeren Verlauf sensible Neuropathien im Vordergrund. Obligat eintretende Blutbildveränderungen erfordern eine engmaschige Überwachung und Therapie. Lebensbedrohliche allergische Reaktionen können auf das Lösungsmittel Cremophor in Paclitaxel als auch auf Carboplatin auftreten. Eine entsprechende Prämedikation verringert das Risiko. Zusammenfassend besteht dringender Bedarf einer weniger toxischen, jedoch dennoch hoffnungsvermittelnden „Last-line“-Therapie.

Aktuelle Phase-II-Studien zeigten eine Verbesserung des objektiven Ansprechens[176] sowie des progressionsfreien Überlebens[189] bei vortherapierten Patienten (Ipilimumab und BRAF-Inhibitoren bei Patienten mit entsprechender V600-Mutation).

LPO-Melanom-Tabelle 19: Übersicht verschiedener Polychemotherapie-Schemata für das metastasierte Melanom

Schema Dosierung
CarboTax-Schema Carboplatin AUC6 i.v.
Paclitaxel 225 mg/m2 i.v.
d1q21, ab 5. Zyklus Dosisreduktion (C AUC5/P 175 mg/m2)
GemTreo-Schema Gemcitabin 1.000 mg/m2 i.v.
Treosulfan 3.500 mg/m2 i.v.
d1, d8q28
DVP-Schema DTIC 450 mg/m2 i.v.
Vindesin 3 mg/m2 i.v.
Cisplatin 50 mg/m2 i.v.
d1, d8q21/28
BHD-Schema BCNU (Carmustin) 150 mg/m2 i.v. d1q56
Hydroxyurea 1.500 mg/m2 oral d1q56
DTIC 150 mg/m2 i.v. d1-5q28
BOLD-Schema Bleomycin 15 mg i.v. d1, d4q28
Vincristin 1 mg/m2 i.v. d1, d5q28
CCNU (Lomustin) 80 mg/m2 p.o d1q28
DTIC 200 mg/m2 i.v.
d1–5q28
Quelle: S2-Leitlinie Melanom, 2007
AU = Area under the Curve, d1q21 = d Tage der Medikamentengabe, q Zyklusdauer

Biochemotherapie

LPO-Melanom-Empfehlung 7.25 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die aus Polychemotherapie in Kombination mit Interferon-alpha und Interleukin 2 bestehende Biochemotherapie soll heute nicht mehr eingesetzt werden, da einer hohen Toxizität unsichere Vorteile hinsichtlich des Überlebens gegenüberstehen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [43]

Kommentar

A. Pflugfelder

Die Empfehlung zur Biochemotherapie und der vorliegende Text beruhen auf einer Adaptation der Quell-Leitlinie Cancer Care Ontario, Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Malignant Melanoma: A Clinical Practice Guideline, 2007. Es wurden insgesamt 9 randomisierte Studien gefunden und ausgewertet, eine Studie lag lediglich als Abstract vor. Eine Update-Recherche (Apr 2007–Okt 2011) fand diese Studie als Vollpublikation[190], jedoch keine weitere Studie unter den vorgegebenen Auswahlkriterien.

„In 6 Studien wurde eine Standardchemotherapie gegen Standardchemotherapie plus Interleukin 2 und Interferon verglichen, 2 Studien verglichen Standardchemotherapie plus Interferon versus Standardchemotherapie plus Interferon und Interleukin 2 und eine Studie verglich die Kombination Interferon und Interleukin 2 versus Standardchemotherapie plus Interferon und Interleukin 2. […] In nur zwei Studien[191][192] wurden statistisch signifikant verbesserte Ansprechraten zugunsten Biochemotherapie berichtet. […] Keine der Studien konnte eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens […] zeigen.“

Die Studien, die eine Standardchemotherapie gegen Standardchemotherapie plus Interleukin 2 und Interferon verglichen, wurden in eine Metaanalyse eingeschlossen. „Alle 9 Studien enthalten Daten zur Toxizität. In beiden Therapiearmen waren jeweils Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen die häufigsten Grad-3- und -4-Toxizitäten. Insgesamt waren die Biochemotherapie-Schemata deutlich toxischer.[43]

Lebensqualität im fernmetastasierten Stadium

LPO-Melanom-Statement 7.26 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase-III-Zulassungsstudien zur Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib/Dabrafenib) sowie den Kombinationsstudien aus BRAF/MEK-Inhibitoren
(Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib) publiziert worden. Dabei zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Für PD1-Antikörper zeigt sich im Vergleich zu einer zytotoxischen Therapie anfangs eine vergleichbare, sich im Verlauf der Therapie unterscheidende Lebensqualität zugunsten jener Patienten, die mit PD-1-Antikörper behandelt wurden.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 90%, De-novo-Recherche: [44][45][46][47][48][49][27][39][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59][60][61][62][63][64]

Kommentar

K.C. Kähler

Für die medikamentöse Therapie bei Patienten mit metastasiertem, nicht-resezierbarem