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Humangenetik (Vorklinik)

Abstract

Die genetische Information eines Organismus wird in Form von Nucleinsäuren (DNA oder RNA) gespeichert und vererbt. Bei höheren Organismen findet man die DNA aufgeteilt auf die Chromosomen im Zellkern. Jeder Organismus besitzt eine charakteristische Anzahl und Form von Chromosomen: Beim Menschen sind das in den Körperzellen 46 Chromosomen, von denen 23 vom Vater und 23 von der Mutter stammen. Diese Chromosomen lassen sich in je 22 Autosomenpaare und ein Gonosomenpaar einteilen.

Die Genetik beschreibt die Struktur und Funktion der Chromosomen sowie die Regeln der Vererbung und klärt die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen auf. Insb. beschäftigt sie sich mit Erkrankungen, deren Ursache in der Veränderung der Erbinformation liegt. Diese genetisch-bedingten Erkrankungen treten familiär gehäuft auf, weshalb die Analyse von Stammbäumen hilfreich sein kann, um sie zu identifizieren. Außerdem stehen zur Diagnosestellung neben der klinischen Untersuchung noch verschiedene Labormethoden zur Verfügung, um z.B. eine Mutation oder Chromosomenveränderung zu identifizieren, die einer Erkrankung zugrundeliegt. Bei Verdacht auf eine genetisch-bedingte Erkrankung bei unbekannter genetischer Ausstattung der Eltern lässt sich das Risiko eines Kindes für eine rezessiv vererbte Erkrankung zumindest mithilfe des Hardy-Weinberg-Gesetzes abschätzen.

Grundbegriffe

Für das Verständnis der Genetik, d.h. der Erbgänge, Mutationen, erblichen Erkrankungen und der dazugehörigen Diagnostik, sollte man sich erst einmal klar machen, auf welcher Ebene man sich befindet: Auf der Ebene einzelner Moleküle (z.B. DNA, Basen, Nucleotide, Nukleosomen) oder auf der Ebene der lichtmikroskopisch sichtbaren Chromosomen. Beschäftigt man sich mit der genetischen Basis von Merkmalen oder deren Ausprägung? Betrachtet man ein Individuum und dessen Familie oder eine ganze Population? Diese Ebenen sind natürlich alle miteinander verbunden oder liefern zumindest Erklärungen für Beobachtungen auf anderen Ebenen.

Molekulare Ebene und Chromosomen

  • Gen: Grundeinheit der Erbinformation; informationstragender Abschnitt der DNA, der durch seine Basensequenz definiert ist und meist für ein Protein codiert
  • Genlocus: Physikalische Lage eines Gens auf einem Chromosom
  • Allel: Eine von zwei oder mehreren möglichen DNA-Sequenzen, die an einem spezifischen Genlocus auftreten können. Typischerweise ist ein Allel das „normale“ (oder Wildtyp-Allel) und kommt häufig vor, die anderen Allele sind Mutationen (bzw. Polymorphismen) und treten seltener auf.
    • Diploide Zellen besitzen entweder das gleiche Allel an einem Genlocus (auf jedem Chromosom), dann sind sie homozygot. Oder sie besitzen zwei verschiedene Allele an diesem Genlocus, dann werden sie als heterozygot bezeichnet.
    • Polymorphismus: Ein selteneres Allel, das innerhalb einer Population aber mit einer gewissen Häufigkeit vorkommt
      • Beispiel
        • Eine Population besteht aus 500 Individuen mit einem diploiden Chromosomensatz.
        • Alle Gene treten in Paaren auf, also gibt es insgesamt 1000 Kopien jedes Gens in dieser Population.
        • Für ein bestimmtes Gen gibt es zwei Allele, wovon das eine Allel einen Polymorphismus darstellt.
        • Die Allelfrequenz für dieses mutierte Gen ist 1% = 0,01. Das heißt, 10 der insgesamt 1000 Kopien des Gens tragen die gleiche Mutation.
        • Geht man davon aus, dass die Individuen mit dem Polymorphismus heterozygot sind, also jeweils nur eine Kopie des mutierten Gens tragen, und die andere die „normale“ Variante des Gens ist, müssen 10 Individuen den Polymorphismus aufweisen.
        • 10 Individuen in einer Population von 500 Individuen sind 10/500 = 0,02 = 2%.

Zum Aufbau der DNA und der Chromosomen siehe auch: Aufbau von DNA und RNA.

Merkmale, ihre genetische Basis und ihre Ausprägung

Individuum, Familie, Population

Vererbungslehre

Bei der Meiose entstehen aus einer Keimzelle vier Tochterzellen mit rekombiniertem Erbgut (reife Geschlechtszellen, Gameten). Das ist die molekularbiologische Grundlage für die Vererbungsregeln, d.h. die Abschätzung der Wahrscheinlichkeiten, wie oft bestimmte Allele eines Gens von der Elterngeneration auf die Kinder weitergegeben werden.

Mendel'sche Regeln

  • Voraussetzungen für die Gültigkeit der Mendel'schen Regeln:
    • Monogene Vererbung
    • Allele liegen auf den Autosomen und nicht auf den Gonosomen

1. Mendel'sche Regel (Uniformitätsregel)

  • Kinder (Filialgeneration, F1-Generation) von homozygoten Eltern, die sich in dem beobachteten Merkmal unterscheiden, sind bezüglich dieses Merkmals gleich, nämlich heterozygot.
    • Je nachdem, wie die Vererbung erfolgt, ist das Merkmal bei der F1-Generation unterschiedlich ausgeprägt:
      • Dominant-rezessiver Erbgang: Alle Mitglieder der F1-Generation gleichen dem Elternteil, der für das dominante Allel homozygot ist.
      • Kodominanter Erbgang: Alle Mitglieder der F1-Generation sehen gleich aus, aber gleichen keinem Elternteil.

1. Mendel'sche Regel: Die Nachkommen von unterschiedlich homozygoten Eltern sind alle uniform heterozygot!

2. Mendel'sche Regel (Spaltungsregel)

2. Mendel'sche Regel: Die Nachkommen von heterozygoten Eltern sind nicht uniform. Die Genotypen spalten sich im Verhältnis 1:2:1 auf!

3. Mendel'sche Regel (Unabhängigkeitsregel)

  • Die Vererbung von zwei oder mehr Merkmalen erfolgt unabhängig voneinander und nach den beiden ersten Mendel'schen Regeln.
    • Voraussetzung: Unabhängigkeit der Kombinationsmöglichkeit von Allelen, entweder weil sie auf verschiedenen Chromosomen liegen oder soweit auseinander auf einem Chromosom, dass sie höchstwahrscheinlich durch Rekombination getrennt werden.

3. Mendel'sche Regel: Zwei oder mehr Merkmale werden (mit gewissen Einschränkungen) unabhängig voneinander vererbt!

Autosomal-dominanter Erbgang

Wichtige Fakten zum autosomal-dominanten Erbgang:

Bei autosomal-dominanten Erkrankungen mit vollständiger Penetranz werden keine Generationen übersprungen!

Autosomal-rezessiver Erbgang

Wichtige Fakten zum autosomal-rezessiven Erbgang:

Heterozygote Mutter
v (verändertes Allel) N (Normales Allel)
Heterozygoter Vater v (Verändertes Allel) vv Erkranktes Kind Nv Konduktor
N (Normales Allel) vN Konduktor NN Gesundes Kind

X-chromosomal-rezessiver Erbgang

Wichtige Fakten zum X-chromosomal-rezessiven Erbgang:

  • Bei X-Chromosomal-rezessiven Erbgängen befindet sich das für die Erkrankung verantwortliche Allel auf dem X-Chromosom
  • Frauen erkranken nur dann, wenn beide X-Chromosomen das veränderte Allel tragen (also sehr selten)
    • Ist nur ein X-Chromosom verändert, ist die Frau phänotypisch zwar gesund, kann die Erkrankung jedoch an ihre Kinder weitergeben (Konduktorin)
    • Für die Kinder einer Konduktorin besteht jeweils eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, das veränderte X-Chromosom zu erben.
      • Söhne, die das veränderte X-Chromosom ihrer Mutter erhalten, erkranken.
      • Töchter, die das veränderte X-Chromosom ihrer Mutter erhalten, sind Konduktorinnen.
      • Insgesamt beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass eine Konduktorin bei gesundem Vater einen phänotypisch erkrankten Sohn bekommt (nur Jungen erkranken in diesem Fall), 50% (oder ½).
  • Männer, deren einziges X-Chromosom das veränderte Allel trägt, erkranken immer! Es gibt also keine männlichen Konduktoren.
    • Alle Töchter eines erkrankten Mannes erben das veränderte X-Chromosom → Sie sind damit Konduktorinnen (also phänotypisch gesund)
    • Alle Söhne eines erkrankten Mannes erben das gesunde Y-Chromosom ihres Vaters und mit großer Wahrscheinlichkeit auch ein gesundes X-Chromosom ihrer Mutter, weshalb ihr Erkrankungsrisiko dem der Normalbevölkerung entspricht
  • Beispiele: Farbenblindheit (Protanomalie, Deuteranomalie), Hämophilie A/B, Muskeldystrophien Typ Duchenne und Becker-Kiener
Heterozygote Mutter (Konduktorin)
x (Verändertes Allel) X (Normales Allel)
Gesunder Vater X Xx Konduktorin XX Gesunde Tochter
Y xY Erkrankter Sohn XY Gesunder Sohn

Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen sind alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Vaters (und einer gesunden Mutter) gesund, tragen das veränderte Allel nicht mehr und können es demnach auch nicht weitervererben!

Mitochondrialer Erbgang

Bei der Zellteilung werden die Mitochondrien zufällig auf die Tochterzellen verteilt. Mitochondrien mit einer Mutation in ihrer DNA (mtDNA) werden dabei in unterschiedlichem Ausmaß auf die Tochterzellen weitergegeben. Eine Mutation wird erst phänotypisch sichtbar, wenn sich eine bestimmte Anzahl an Mitochondrien mit mutierter mtDNA angesammelt hat.

Leber-Optikusatrophie
Eine Mutation in der mitochondrialen DNA führt zu Störungen der ATP-Synthese und damit zu einer Unterversorgung der Zellen mit Energie. Das charakteristische Symptom der Leber-Optikusatrophie ist eine plötzliche Erblindung, die durch das Absterben des Sehnervs ausgelöst wird. 85% der Betroffenen sind Männer.

Multifaktoriell vererbbare Erkrankungen

  • Definition: Multifaktoriell vererbbare Erkrankungen werden von vielen Faktoren beeinflusst: Genetik, äußere Einflüsse wie Lebensgewohnheiten, Umwelttrigger, etc.
    • Das Erkrankungsrisiko ist nicht nach Mendel berechenbar, sondern muss empirisch geschätzt werden.
  • Häufigkeit: Bei den meisten Erkrankungen handelt es sich um multifaktorielle Geschehen
  • Indexfall: Erste Person mit einer genetischen Erkrankung in einer Familie
  • Carter-Effekt: Wiederholungsrisiko ist höher, wenn die erste Person (Indexfall) dem empirisch weniger betroffenen Geschlecht zugehörig ist. Wenn die erkrankte Person von ihrem Geschlecht her ein generell geringeres Risiko für die Erkrankung hat, müssen die vererbbaren Faktoren noch stärker ins Gewicht fallen.
    • Beispiel: Angeborene Hüftgelenkluxation
  • Schwellenwerteffekt: Man spricht von einem Schwellenwerteffekt, wenn bei multifaktorieller Vererbung eine Erkrankung erst dann auftritt, wenn ein bestimmter Schwellenwert erreicht ist. Das heißt, dass bestimmte genetische und äußere Ursachen zusammenkommen müssen bis eine Grenze überschritten wird und es zur vollen Ausprägung der Erkrankung kommt.
  • Gen-Umwelt-Interaktion: Die genetische Prädisposition beeinflusst die Anfälligkeit gegenüber einem Umweltfaktor
    • Beispiel: Kinder, die körperlicher oder psychischer Gewalt ausgesetzt waren und gleichzeitig eine bestimmte genetische Disposition tragen (defektes Monoaminoxidase-A-Gen), haben ein besonders hohes Risiko, antisoziales Verhalten zu entwickeln

Multifaktoriell bedingte Entstehung von Krankheiten am Beispiel von psychischen Erkrankungen
Die Entstehung psychischer Erkrankungen ist in der Regel multifaktoriell bedingt. So werden psychische Merkmale zumeist durch Gene und Umweltfaktoren beeinflusst und es besteht eine Korrelation zwischen Gen- und Umweltwirkungen. Zudem sind psychische Merkmale meistens durch mehrere Gene beeinflusst.

Epigenetik

Die Epigenetik befasst sich mit der Regulation der genetischen Aktivität und dem Einfluss der Umwelt darauf. Dabei untersucht sie nicht die in der Basensequenz verschlüsselten Informationen, sondern die durch Umweltfaktoren ausgelösten und vererbbaren chemischen Veränderungen von DNA und Histonproteinen.

Hauptmechanismen der Regulation der Genaktivität

Bei epigenetisch regulierten Genen ist allein entscheidend, ob sie abgelesen werden oder nicht. Im Gegensatz dazu wird bei der klassischen Genetik die An- oder Abwesenheit eines Gens beobachtet. Über die Expression oder Repression des Gens entscheiden chemische Modifikationen der Basen (Methylierung) und der Histonproteine (verschiedene kovalente Veränderungen), die von spezialisierten Enzymen durchgeführt werden.

Die Epigenetik untersucht die äußeren Faktoren, die Gene an- oder abschalten und damit die Transkription kontrollieren!

Die Methylierung der DNA hemmt die Transkription, eine Methylierung von Histonen hingegen kann die Transkription hemmen oder verstärken!

Typische Prozesse der Epigenetik

  • Inaktivierung des X-Chromosoms
    • Lyon-Hypothese: In den Zellen eines weiblichen Organismus ist eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert
      • Die Inaktivierung erfolgt auf Transkriptionsebene durch regulatorische RNAs, sog. Xist-RNA (X-inactive specific transcript)
      • Das inaktivierte X-Chromosom (als Heterochromatin verpackt) wird auch als Barr-Körper bezeichnet
      • Zufällige Wahl des X-Chromosoms, das in einer Zelle ausgeschaltet wird
      • Inaktivierung erfolgt am 12. bis 16. Tag der Embryonalentwicklung
  • Genomic Imprinting (Genetische Prägung): Mütterliches und väterliches Genom unterscheiden sich durch epigenetische Modifikationen. Von den beiden Allelen eines Gens wird im Fall der genetischen Prägung nur das von der Mutter stammende oder nur das vom Vater stammende Gen exprimiert. Das andere ist stillgelegt.

Hardy-Weinberg-Gesetz

Das Hardy-Weinberg-Gesetz besagt, dass die Allelfrequenzen (genauer gesagt die Häufigkeiten von homozygoten und heterozygoten Merkmalsträgern) von Generation zu Generation gleich bleiben.

Mukoviszidose
Mukoviszidose, auch zystische Fibrose genannt, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Durch eine Mutation im Gen für einen Chloridkanal werden Chloridionen nicht mehr aus den Zellen herausbefördert, was mit einer Störung des Wasser- und Salzhaushalts in allen exokrinen Drüsengeweben einhergeht – zähes, hochvisköses Sekret verbleibt in den Drüsen. Es kommt zu chronischen Entzündungen und folglich zu Organschädigung insb. der Lunge und des Pankreas.

Grundlagen Stammbaumanalyse

Die Analyse eines Stammbaums dient dazu, Vererbungsmuster eines bestimmten Merkmals zu erkennen. Womöglich entdeckt man in diesem Rahmen Hinweise auf bspw. eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Zusätzlich kann – abgesehen von der klinischen Symptomatik – ein möglicherweise betroffenes Gen auf eine Mutation hin untersucht oder der Karyotyp bestimmt werden.

  • Definition: Darstellung familiärer Beziehungen in einer definierten Form mit besonderem Fokus auf bestimmte phänotypische Merkmale der einzelnen Familienmitglieder
  • Ziel: Ziehen von Rückschlüssen vom Phänotyp auf den Genotyp von Familienmitgliedern und Ermitteln des Erbgangs
  • Form:
    • Symbole stehen für die einzelnen Familienmitglieder
    • Linien zwischen den Symbolen zeigen die Verwandtschaftsgrade an
    • Die Generationen werden mit römischen Ziffern bezeichnet
    • Die Kinder einer Generation werden in der Reihenfolge der Geburt mit arabischen Ziffern bezeichnet
    • Erkrankte Familienmitglieder, d.h. Merkmalsträger, werden durch gefärbte Symbole repräsentiert
  • Fragen bei der Stammbaumanalyse:
    1. Dominante oder rezessive Vererbung?
      • Frage 1: Hat jedes erkrankte Familienmitglied ein Elternteil, das ebenfalls erkrankt ist?
        • Ja → Dominante Vererbung des Merkmals
        • Nein → Rezessive Vererbung des Merkmals
    2. Autosomale oder gonosomale Vererbung?
      • Frage 2: Sind hauptsächlich männliche Familienmitglieder erkrankt? Ja → (wahrscheinlich) X-chromosomal-rezessive Vererbung
      • Frage 3: Treffen folgende Kriterien zu, handelt es sich (wahrscheinlich) um eine X-chromosomal-dominante Vererbung:
        • Haben alle erkrankten Männer eine ebenfalls erkrankte Mutter?
        • Hat kein erkrankter Mann eine gesunde Tochter?
        • Haben alle erkrankten Väter gesunde Söhne?
      • Falls eines dieser Kriterien nicht zutrifft und Frage 1 positiv beantwortet wurde, handelt es sich wahrscheinlich um einen autosomal-dominanten Erbgang. Wurde Frage 1 negativ beantwortet, handelt es sich um einen autosomal-rezessiven Erbgang.

Arten von Mutationen

Mutationen sind vererbbare Veränderungen im Genom einer Zelle. Sie können durch Fehler in der DNA-Replikation sowie aufgrund von Störungen der Zellteilung und unwirksamer DNA-Reparaturmechanismen auftreten. Auch eine DNA-Schädigung durch endogene und exogene Noxen kann zu Gen- und Chromosomen-Mutationen führen.

Mutationen nach betroffener Zellpopulation

  • Je nachdem, in welchen Zellen eine Mutation auftritt, unterscheidet man:

    • Keimbahnmutation (gametisch): Keimbahnmutationen sind Mutationen, die über die Eizellen bzw. Spermien an die Nachkommen weitergegeben werden können
    • Somatische Mutation: Somatische Mutationen sind erworben, liegen daher nur in einem Teil der Körperzellen vor und betreffen meist nur ein Allel eines Gens
    • Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson: Wenn in einem Allel für ein Tumorsuppressorgen eine Mutation vorliegt und durch eine zweite Mutation auch das andere Allel ausgeschaltet wird, wird eine Zelle zur Tumorzelle. Es sind also zwei Ereignisse (zwei „Treffer“) notwendig, um die Zellzykluskontrolle auszuschalten.
    • Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterozygosity, LoH): Verlust eines Allels eines Gens nachdem bereits das andere Allel durch eine Mutation inaktiviert war.
    • Uniparentale Disomie: Vorliegen von homologen Chromosomenpaaren, die von nur einem Elternteil stammen und nicht aus je einem mütterlichen und einem väterlichen Chromosom bestehen. Das jeweils vom anderen Elternteil stammende Chromosom ist nicht vorhanden.
    • Mosaik: Eine Mutation betrifft nur einen Teil der Körperzellen
      • Bei einem chromosomalen Mosaik liegen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Karyotypen in einem Organismus vor
        • Beispiel: Beim Turner-Syndrom besteht häufig ein gonosomales Mosaik (einige Zellen mit X0, einige Zellen mit XX)
      • Keimzellmosaik: Wenn nur ein Teil der Keimzellen eines Individuums eine Mutation trägt, spricht man von einem Keimzellmosaik. Es entsteht durch eine Neumutation im Genom eines Keimzellvorläufers während der mitotischen Teilung in der Keimbahnentwicklung.
      • Chimäre: Die Zellen eines Organismus oder Gewebes stammen von verschiedenen Zygoten ab und haben dadurch unterschiedliches genetisches Material. Das kommt z.B. vor, wenn miteinander verbundene Eizellen befruchtet werden.
  • Spezialfall: Mutationen in Genen, die für DNA-Reparaturprozesse verantwortlich sind, führen zu Chromosomeninstabilität

Chromosomenaberrationen

Genmutationen

Methoden der genetischen Diagnostik

Molekularbiologische Methoden werden in der (Pränatal)Diagnostik vererbbarer Erkrankungen eingesetzt, u.a. zum Nachweis von Genmutationen. Daneben finden sie auch in vielen anderen Gebieten der Medizin Anwendung, z.B. bei der Diagnostik von Infektionskrankheiten (z.B. Diphtherie), in der Forensik und in der Tumordiagnostik.

Untersuchungsmaterial: DNA aus kernhaltigen Blutzellen bzw. bei pränataler Diagnostik DNA aus Chorionzotten

Genetische Marker

Viele Genorte variieren relativ stark in einer Population. In einigen nicht-codierenden Bereichen des Genoms finden sich oft wiederholende Sequenzen unterschiedlicher Länge. Diese repetitiven Sequenzen unterscheiden sich in der Länge des Sequenzmotivs. Die Häufigkeit der Wiederholungen ist bei jedem Individuum unterschiedlich. Die Polymorphismen in der DNA bilden die Grundlage z.B. für die Diagnostik von Erkrankungen und dienen darüber hinaus der Identifizierung von Personen.

  • Genetische Marker (oder DNA-Marker) sind individuelle Unterschiede in der DNA-Sequenz eines bestimmten Abschnitts im Genom. Drei verschiedene Marker werden zur DNA-Analyse verwendet:
    • Mikrosatelliten: Short tandem repeats, STRs, Sequenzwiederholungen von wenigen Basenpaaren in der DNA, die hoch polymorph sind. Ihre Analyse per PCR wird zur Identifizierung von Individuen verwendet . Schon sehr kleine DNA-Mengen reichen für einen Nachweis aus.
    • SNPs (single nucleotide polymorphism): In der Population auftretende Sequenzvarianten in der DNA, die sich in nur einem Basenpaar unterscheiden. Sie kommen häufig durch Fehler in der DNA-Replikation zu Stande und sind damit Punktmutationen.
    • RFLP (Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus): Je nach DNA-Sequenz eines Individuums können beim Schneiden der chromosomalen DNA mit Restriktionsenzymen unterschiedlich lange DNA-Fragmente entstehen. Sie werden mit der Southern Blot-Methode mit nachfolgender Detektion der Fragmente über Sonden nachgewiesen. Da durch Mutationen Schnittstellen entstehen oder verschwinden können, wurde über RFLPs früher nach Mutationen im Genom gesucht.
  • Genetischer Fingerabdruck“: DNA-Profil eines Individuums, insb. nachgewiesen durch Analyse von Mikrosatelliten-DNA

Sichelzellkrankheit
Die Sichelzellkrankheit ist eine autosomal-kodominant vererbte Erkrankung. Die roten Blutkörperchen nehmen unter Sauerstoffmangelbedingungen eine charakteristische Sichelform an, was zum Verschluss von Blutgefäßen und zu Organschäden führen kann. Ursächlich ist eine Punktmutation im Gen für die β-Kette des Hämoglobins, das in den roten Blutkörperchen den zu transportierenden Sauerstoff bindet. Die Mutation bewirkt, dass im Sichelzellhämoglobin (HbS) im Vergleich zum normalen Hämoglobin ein Glutamatrest durch einen Valinrest ausgetauscht ist. HbS hat eine veränderte Proteinstruktur und seine Löslichkeit ist stark herabgesetzt, wenn es keinen Sauerstoff gebunden hat. Die Mutation im Gen für die β-Kette bewirkt einen RFLP: Es entstehen andere DNA-Fragmente durch das Fehlen einer Schnittstelle.

Nachweis von Genmutationen (DNA-Diagnostik, molekulargenetische Untersuchung)

Die DNA-Diagnostik ist dazu geeignet, eine Genmutation, die eine Erkrankung zur Folge hat, direkt oder indirekt nachzuweisen oder auch auszuschließen.

Direkter Nachweis

Es gibt verschiedene Methoden zum direkten Nachweis von Genmutationen.

  • Voraussetzung: Das krankheitsauslösende Gen ist bekannt.
  • Vorgehen
    • Amplifikation eines spezifischen Bereichs des betreffenden Gens mittels PCR
    • Nachweis der Genmutation z.B. durch Sequenzierung oder durch Schneiden der DNA mit Restriktionsenzymen
    • Analyse mittels Gelelektrophorese: Die meisten Nachweismethoden basieren auf einem veränderten Laufverhalten der DNA-Fragmente in der Gelelektrophorese. Man vergleicht dabei mutiertes und Normalallel.

Indirekter Nachweis (Kopplungsanalyse)

Die indirekte DNA-Diagnostik wird durchgeführt, wenn keine direkte Diagnostik möglich ist. Voraussetzung dafür ist, dass eine Erkrankung mehrfach in der Familie aufgetreten und der entsprechende Genlocus bekannt ist.

  • Prinzip: Untersuchung von mit dem mutierten Gen gekoppelten genetischen Markern und Vergleich des Patienten-Genotyps mit dem von nichterkrankten Familienmitgliedern
  • Ergebnis: Kein direkter Nachweis einer Genmutation, sondern eine Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer bestimmten krankheitsauslösenden Mutation (Risikoberechnung). Die Aussagekraft der indirekten DNA-Diagnostik ist davon abhängig, welcher Erbgang vorliegt und wie viele Familienmitglieder untersucht werden.

Wiederholungsfragen zum Kapitel Humangenetik (Vorklinik)

Grundbegriffe

Erkläre den Begriff Multiple Allelie und nenne ein Beispiel!

Was versteht man unter Compound-Heterozygotie? Nenne ein Beispiel!

Vererbungslehre

Erkranken beim autosomal-dominanten Erbgang alle Nachkommen?

Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit einer autosomal-rezessiven Krankheit bei Kindern heterozygoter Eltern?

Mit welcher Wahrscheinlichkeit vererbt eine Konduktorin einer X-chromosomal-rezessiven Erkrankung ihr verändertes Chromosom weiter?

Erkrankt die Tochter eines Mannes mit einer X-chromosomal-rezessiven Erkrankung an dieser? Was ist mit seinen Söhnen?

Erkläre den Begriff Gen-Umwelt-Interaktion!

Für welche Gruppe von Erkrankungen trifft die Gen-Umwelt-Interaktion häufig zu?

Epigenetik

Welche Mechanismen der epigenetischen Genregulation kennst du?

Erläutere den epigenetischen Regulationsmechanismus der DNA-Methylierung!

Nenne Beispiele für die Modifikationen von Histonproteinen!

Was passiert bei der Acetylierung von Histonproteinen?

Was ist ein Barr-Körper?

Hardy-Weinberg-Gesetz

Wie lautet die Formel des Hardy-Weinberg-Gesetz?

Was sagt das Hardy-Weinberg-Gesetz aus und wie lautet die entsprechende Formel?

Wie ist der Erbgang bei Mukoviszidose? Welcher Gendefekt liegt vor?

Grundlagen Stammbaumanalyse

Was charakterisiert einen Stammbaum mit generell dominanter Vererbung des beobachteten Merkmals und wie lässt sich speziell autosomal-dominante Vererbung erkennen?

Arten von Mutationen

Wie unterscheiden sich Keimbahnmutationen von somatischen Mutationen?

Was sind Chromosomenaberrationen und welche Arten kennst du?

Was versteht man unter Aneuploidie bzw. unter Polyploidie? Nenne jeweils Beispiele für entsprechende Erkrankungen!

Welche strukturellen Chromosomenaberrationen kennst du?

Was ist der Unterschied zwischen Frame-Shift-Mutationen und In-Frame-Mutationen?

Was ist eine Spleißmutation?

Methoden der genetischen Diagnostik

Was sind genetische Marker und welche werden in der DNA-Analyse verwendet?

Wie können Genmutationen direkt nachgewiesen werden?

Erkläre die Funktionsweise von Restriktionsenzymen! Weißt du wo sie ihren Ursprung haben?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.