• Klinik

Humangenetik (Klinik)

Abstract

Die Humangenetik beschäftigt sich mit dem Erbgut des Menschen. Sie erforscht genetische Erkrankungen, erstellt Stammbaumanalysen und leistet genetische Beratung. Die orientierende Kenntnis humangenetischer Erkrankungen ist wichtig, um Zusammenhänge frühzeitig zu erkennen und Beratungskonzepte für Betroffene erstellen zu können.

Grundbegriffe der Genetik

  • Der Chromosomensatz des Menschen enthält 23 verschiedene Chromosomenpaare
    • 22 Autosomenpaare, bestehend aus zwei homologen (gleichartigen) Chromosomen
    • 1 Gonosomenpaar, bestehend aus zwei X-Chromosomen () oder einem X- und einem Y-Chromosom ()
  • Ein Chromosomenpaar enthält je ein Chromosom jedes Elternteils
  • Je nachdem in welcher Phase des Zellzyklus sich eine Zelle befindet, besteht ein Chromosom aus einem oder zwei Chromatiden (DNA-Doppelhelices mit zugehörigen Verpackungsproteinen )
    • Während der Zellteilung unterteilt das Zentromer die Chromatiden in einen kurzen p-Arm und einen langen q-Arm
    • Die Erbinformation auf den zwei Chromatiden eines Chromosoms ist identisch (abgesehen von einzelnen Mutationen, die während der Zellteilung auftreten können)
  • Ein Gen ist ein informationstragender Abschnitt der DNA
    • Bei allen homologen Chromosomenpaaren gibt es jeweils zwei Ausgaben desselben Gens (je eine auf dem mütterlichen und eine auf dem väterlichen Chromosom). Diese Ausgaben werden auch als Allele bezeichnet.
    • Sind die beiden Allele eines Gens identisch, so spricht man von Homozygotie (homozygote Ausprägung eines Merkmals)
    • Sind die beiden Allele eines Gens verschieden, so spricht man von Heterozygotie (heterozygote Ausprägung eines Merkmals)
  • Veränderungen in den Genen eines Menschen können Erkrankungen verursachen:
    • Die Penetranz einer genetischen Erkrankung sagt aus, wie wahrscheinlich sie bei einem Genträger tatsächlich ausbricht.
    • Die Expressivität sagt aus, wie stark sich eine Erkrankung bei einem Genträger manifestiert, wenn sie erst einmal ausgebrochen ist.
    • Compound-Heterozygotie : Ist auf beiden Chromosomen das gleiche Gen krankhaft verändert, aber jeweils auf verschiedene Art und Weise (=verschiedene Allele), kann dies trotz Heterozygotie zum Funktionsverlust des Gens und damit zum Auftreten einer rezessiven Erkrankung führen.

Diagnostische Verfahren

Arten von Mutationen

Mutationen nach betroffener Zellpopulation

Chromosomenaberrationen

Genmutationen

Multifaktoriell vererbbare Erkrankungen

  • Definition: Multifaktoriell vererbbare Erkrankungen werden von vielen Faktoren beeinflusst: Genetik, äußere Einflüsse wie Lebensgewohnheiten, Umwelttrigger, etc.
    • Das Erkrankungsrisiko ist nicht nach Mendel berechenbar, sondern muss empirisch geschätzt werden
  • Häufigkeit: Bei den meisten Erkrankungen handelt es sich um multifaktorielle Geschehen
  • Indexfall: Erste Person mit einer genetischen Erkrankung in einer Familie
  • Carter-Effekt: Wiederholungsrisiko ist höher, wenn die erste Person (Indexfall) dem empirisch weniger betroffenen Geschlecht zugehörig ist.

Stammbaumanalyse

Autosomal-dominanter Erbgang

Bei autosomal-dominanten Erkrankungen mit vollständiger Penetranz werden keine Generationen übersprungen!


Autosomal-rezessiver Erbgang

Heterozygote Mutter
v (verändertes Allel) N (Normales Allel)
Heterozygoter Vater v (Verändertes Allel) vv Erkranktes Kind Nv Konduktor
N (Normales Allel) vN Konduktor NN Gesundes Kind

X-chromosomal-rezessiver Erbgang

  • Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen befindet sich das für die Erkrankung verantwortliche Allel auf dem X-Chromosom
  • Frauen erkranken nur dann, wenn beide X-Chromosomen das veränderte Allel tragen (also sehr selten)
    • Ist nur ein X-Chromosom verändert, so ist die Frau phänotypisch gesund, kann die Erkrankung jedoch an ihre Kinder weitergeben (Konduktorin)
    • Für die Kinder einer Konduktorin besteht jeweils eine 50%-Wahrscheinlichkeit, das veränderte X-Chromosom zu erben.
      • Söhne, die das veränderte X-Chromosom ihrer Mutter erhalten, erkranken
      • Töchter, die das veränderte X-Chromosom ihrer Mutter erhalten, sind Konduktorinnen
      • Insgesamt beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass eine Konduktorin bei gesundem Vater einen phänotypisch erkrankten Sohn bekommt (nur Jungen erkranken), 50% (oder ½).
  • Männer, deren einziges X-Chromosom das veränderte Allel trägt, erkranken immer! Es gibt also keine männlichen Konduktoren.
    • Alle Töchter eines erkrankten Mannes erben das veränderte X-Chromosom → Sie sind damit Konduktorinnen (also phänotypisch gesund)
    • Alle Söhne eines erkrankten Mannes erben das gesunde Y-Chromosom ihres Vaters und (vermutlich auch) das gesunde X-Chromosom ihrer Mutter → Sie tragen demnach kein verändertes Allel und sind gesund
  • Klinische Beispiele: Farbenblindheit (Protanomalie, Deuteranomalie), Hämophilie A/B, Muskeldystrophien Typ Duchenne und Becker-Kiener
Heterozygote Mutter (Konduktorin)
x (Verändertes Allel) X (Normales Allel)
Gesunder Vater X Xx Konduktorin XX Gesunde Tochter
Y xY Erkrankter Sohn XY Gesunder Sohn

Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen sind alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Vaters (und einer gesunden Mutter) gesund, tragen das veränderte Allel nicht mehr und können es demnach auch nicht weitervererben!

Heterozygotenfrequenz

Wahrscheinlichkeiten

  • ¾: Wenn beide Eltern heterozygote Träger eines bestimmten Merkmals sind, ist dies die Wahrscheinlichkeit für ein Kind, Träger des Merkmals zu sein
  • ½: Wahrscheinlichkeit, dass ein defektes Chromosom (z.B. X-Chromosom mit pathologischem Allel) an die nachfolgende Generation weitergegeben wird
  • ½: Wahrscheinlichkeit für Erkrankung des Kindes bei autosomal-dominanter Vererbung und einem (heterozygot) erkrankten Elternteil
  • ⅔: Wahrscheinlichkeit, dass ein augenscheinlich gesundes Kind gesunder Eltern wenigstens auf einem Gen Merkmalsträger für das defekte Gen ist bei gleichzeitig erkranktem Geschwisterkind in einem autosomal-rezessiven Erbgang
  • ⅓: Wahrscheinlichkeit, dass beide Gene gesund sind für ein augenscheinlich gesundes Kind gesunder Eltern bei gleichzeitig erkranktem Geschwisterkind in einem autosomal-rezessiven Erbgang
    • Zur Veranschaulichung: Zwei heterozygote Elternteile haben bei vier Kindern ein homozygotes (erkranktes) Kind, zwei heterozygote (gesunde) Kinder und ein homozygot-gesundes Kind. Von den drei gesunden Kindern ist nur eines homozygot, daher die Wahrscheinlichkeit von ⅓.
  • ½: Wahrscheinlichkeit für Erkrankung des Kindes bei autosomal-rezessiver Vererbung und einem homozygoten (erkrankten) sowie einem heterozygoten (gesunden) Elternteil