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Hepatozelluläres Karzinom

Letzte Aktualisierung: 5.2.2021

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Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein maligner Tumor, der von den Leberzellen (Hepatozyten) ausgeht. Der Tumor kann in der Leber solitär oder multilokulär disseminiert auftreten. I.d.R. entwickelt sich ein HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose oder auch einer fortgeschrittenen Leberfibrose. Weitere Risikofaktoren sind die chronisch verlaufende Hepatitis und die nicht-alkoholische Steatohepatitis. Dieses Risikokollektiv benötigt ein halbjährliches sonographisches HCC-Screening. Der Tumormarker AFP kann das Screening ergänzen und dient als Verlaufsparameter.

Klinisch manifest wird die Erkrankung meist erst in Spätstadien mit unspezifischen Beschwerden wie rechtsseitigem Oberbauchschmerz, Aszites oder durch eine hepatische Dekompensation. Die Therapieoptionen sind von der Tumorausbreitung und der Leberfunktion abhängig. Therapeutisch kommen im Anfangsstadium bei geeigneten Patient:innen in kurativer Absicht eine Leberteilresektion, eine Radiofrequenzablation oder die Lebertransplantation infrage. Darüber hinaus können als (palliative) Maßnahmen lokale Tumorablationen oder eine systemische Chemotherapie durchgeführt werden.

  • Weltweit fünfthäufigste maligne Tumorerkrankung
  • In Asien und Afrika höhere Inzidenz als in Europa
  • Häufigkeitsgipfel in Europa: 50.–60. Lebensjahr
  • Häufigkeitsgipfel in Afrika und Asien: 30.–40. Lebensjahr
  • Geschlecht: ♂ > ♀ (3:1)

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

In ca. 90% der Fälle liegt eine chronische Hepatopathie vor. Es gibt aber auch seltenere Ätiologien [1][2].

Die TNM-Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms und die Stadieneinteilung nach UICC dienen beim HCC als deskriptive Klassifikation für die pathologische Befunderstellung. Da die Prognose beim HCC allerdings maßgeblich von der Leberfunktion und dem Allgemeinzustand beeinflusst wird, wird für das HCC-Staging die Barcelona-Klassifikation (BCLC, „Barcelona Clinic Liver Cancer“) genutzt. Diese bezieht die Leberfunktion und den ECOG-Status mit ein und dient gleichzeitig zur Orientierung für die Therapieentscheidung.

TNM-Klassifikation und UICC-Stadium des hepatozellulären Karzinoms (2010)

TNM Befund UICC-Stadium Erläuterung
T1 Solitärer Primärtumor ohne Gefäßinvasion I T1N0M0
T2 Solitärer Primärtumor mit Gefäßinvasion oder multiple Primärtumoren (alle <5 cm) II T2N0M0
T3a Multiple Primärtumoren >5 cm ohne Gefäßinvasion IIIA T3aN0M0
T3b Solitärer Tumor oder multiple Tumoren >5 cm mit Gefäßinvasion IIIB T3bN0M0
T4 Tumor mit Penetration in extrahepatisches Gewebe bzw. Perforation des viszeralen Peritoneums IIIC T4N0M0
N0 Kein Befall lokoregionärer Lymphknoten – –
N1 Befall lokoregionärer Lymphknoten IVA Jedes N1 ist IVA
M0 Keine Fernmetastasen – –
M1 Fernmetastasierung jeglicher Art IVB Jedes M1 ist IVB

Barcelona-Klassifikation (BCLC)

Stadium Allgemeinzustand (ECOG) Primärtumor CHILD-Score bei Leberzirrhose
0 0 Singulärer Tumor <2 cm bzw. Carcinoma in situ Keine Leberzirrhose bzw. maximal CHILD A
A 0 Frühestmögliches Stadium (singulärer kleiner Tumor) Keine Symptomatik bei Leberzirrhose
A1 0 Solitärer Primärtumor <5 cm (Milan-Kriterien erfüllt)

Keine klinisch signifikante portale Hypertension (HVPG <10 mmHg), Bilirubin normal
A2 0 Solitärer Primärtumor <5 cm (Milan-Kriterien erfüllt) Portale Hypertension, Bilirubin normal
A3 0 Solitärer Primärtumor <5 cm (Milan-Kriterien erfüllt) Portale Hypertension, Bilirubin erhöht
A4 0 ≤3 Primärtumoren <3 cm (Milan-Kriterien erfüllt) CHILD A oder B
B 0 Multilokulärer Befall, Herde >3 cm CHILD A oder B
C 1–2 Zusätzlich Gefäßinvasion oder Metastasen CHILD A oder B
D 3–4 Alle höhergradigen Befunde CHILD C
  • Milan-Kriterien: Zur Abschätzung der Erfolgsaussichten einer Lebertransplantation beim HCC
    1. Ein HCC-Herd <5 cm Durchmesser
    2. Bis zu 3 HCC-Herde, alle jeweils <3 cm Durchmesser
    3. Keine extrahepatischen Metastasen
    4. Keine Infiltration von Blutgefäßen (Pfortader, Lebervenenhauptäste)

  • In frühen Stadien: Keine spezifischen Beschwerden
  • In fortgeschrittenen Stadien: Unspezifische Beschwerden wie Oberbauchbeschwerden (z.B. Druckgefühl im Oberbauch durch Leberkapseldehnung), Gewichtsverlust, Inappetenz, Ikterus
  • Evtl. Dekompensation bei zuvor bestehender Leberzirrhose als einziges fassbares Symptom (siehe: Dekompensierte Leberzirrhose )

Labor

Bei Leberzirrhose sowie chronischer Hepatitis B und C wird das AFP auch zur Früherkennung im Rahmen des HCC-Screenings genutzt!

Bildgebung

Bei vorliegenden Risikofaktoren reicht die Bildgebung zur Diagnose eines HCC aus. Ausschlaggebend ist das Kontrastmittelverhalten in Sonographie, MRT oder CT.

  • Allgemeine Charakteristika aller Kontrastmittelverfahren
    • Irreguläre, chaotisch anmutende Vaskularisation des Tumors
    • Früharterielle Anreicherung des Kontrastmittels im Tumor
    • Rasche portalvenöse Auswaschung des Kontrastmittels

Sonographie

Das Sonographiegerät und die Untersuchenden müssen gewissen Anforderungen entsprechen

  • B-Bild-Sonographie
    • Echogenität: Variables Erscheinungsbild
      • Teils homogene, teils inhomogene Echogenität
      • Hyper-, hypo- oder auch isoechogen im Vergleich zum gesunden Lebergewebe
    • Lokalisation: Uni- oder multifokal
    • Ggf. Malignitätszeichen: Echoarmer Randsaum der Läsion (Halo)
  • Doppler-Sonographie
  • Sonographie mit Kontrastmittel (CEUS )
    • Früharterielle Phase: Hyperenhancement, intratumorales Gefäßsignal mit chaotisch anmutender Perfusion
    • Portalvenöse Phase bzw. Spätphase: Hypo- bis Isoenhancement, schnelles Auswaschen des Kontrastmittels und Perfusionsdefekt

Bei suspekten, HCC-verdächtigen Läsionen in der B-Bild-Sonographie sollte zur genaueren Klassifikation eine Kontrastbildgebung durchgeführt werden! Besonders geeignet ist hier die Kontrastmittelsonographie oder eine Kontrastmittel-MRT.

Eine Pfortaderthrombose ist bei Leberzirrhose immer verdächtig auf das Vorliegen eines HCC! Dies gilt insb. dann, wenn der Thrombus eine Arterialisation aufweist. Hier sollte immer eine Kontrastmittelbildgebung zur genaueren Evaluation erfolgen!

Weitere Bildgebung zum Staging

  • CT (oder MRT) mit Kontrastmittel mit der Frage nach
    • Intrahepatischen Sekundärbefunden
    • Tumorausbreitung (in Form inhomogener Kontrastmitteldarstellung erkennbar) und Lokalisation von Leberherden
    • Lymphknotenmetastasen
    • Nebennierenmetastasen (selten per continuitatem)
  • CT-Thorax
    • Nachweis von Lungenmetastasen (selten)
  • Skelettszintigraphie

Leberpunktion

Die bioptische Sicherung ist zur Diagnose eines HCC nicht immer erforderlich und sollte auch nur durchgeführt werden, wenn eine therapeutische Konsequenz folgt. Bei Vorbefund einer Leberzirrhose und bestätigtem HCC in der Bildgebung sollte auf eine Biopsie verzichtet werden.

  • Indikationen
    • Kein Vorbefund einer Leberzirrhose und HCC-verdächtiger Leberherd in der Bildgebung
    • Bei Vorbefund einer Leberzirrhose und
      • Unklaren Befunden in zwei bildgebenden Verfahren mit Kontrastmittel
      • Nicht auszuräumende Differentialdiagnose eines CCC bzw. einer Lebermetastasierung durch einen anderen Primärtumor
  • Durchführung: I.d.R. sonographisch gesteuert mit Entnahme von Gewebszylindern mittels einer Punktionskanüle
    • Bei HCC-verdächtigen Läsionen <1 cm ist ein bioptischer Zugang technisch nicht möglich
  • Komplikation: Stichkanalmetastasen

Diagnostischer Ablauf bei HCC

Diagnosesicherung

  • B-Bild-Sonographie: Bei auffälligem Befund Sonographie mit Kontrastmittel anschließen
  • Sonographie mit Kontrastmittel
    • Vorbefund einer Leberzirrhose und HCC-verdächtiger Herd ≥1 cm: Diagnose gesichert
    • Vorbefund einer Leberzirrhose und HCC-verdächtiger Herd <1 cm: Verlaufskontrolle
      • B-Bild-Sonographie alle 3 Monate wiederholen
      • Bei Größenzunahme: Kontrastmittelbildgebung
      • Bei Größenstabilität über 12 Monate: Halbjährliches Kontrollintervall
    • Vorbefund einer Leberzirrhose und untypisches Kontrastmittelverhalten: Zweite alternative Bildgebung mit Kontrastmittel (bspw. mittels MRT )
      • Bei typischem KM-Verhalten in der zweiten Bildgebung: Diagnose gesichert
      • Bei weiterhin untypischem KM-Verhalten: Leberpunktion zur bioptischen Sicherung
    • Kein Vorbefund einer Leberzirrhose und HCC-verdächtiger Leberherd in der Bildgebung: Leberpunktion zur bioptischen Sicherung

Nach Diagnosestellung

Für die Diagnose des HCC sind bei Leberzirrhose kontrastmittelgestützte bildgebende Verfahren (KM-Sonographie, -MRT oder -CT) i.d.R. ausreichend! AFP kann im Screening ergänzend bestimmt werden. Bei Diagnose des HCC und vor geplanter Lebertransplantation sollte AFP immer bestimmt werden und dient dann im Verlauf als Tumormarker.

Histologische Charakteristika

  • Unscharf oder scharf begrenzter Tumor mit Kapselbildung
  • Unterschiedlich konfiguriertes Gewebe mit Trabekelbildung
  • Entartete Hepatozyten mit Malignitätszeichen
    • Unregelmäßige Kernmembran
    • Auffällige Zellkern/Zytoplasma-Relation
    • Chromatinveränderungen
    • Nekroseareale

Formen des hepatozellulären Karzinoms

  • Fibrolamelläre Form
    • Seltene Sonderform des HCC, tritt typischerweise bei jüngeren Personen ohne vorbestehende Leberzirrhose auf
  • Pseudoglanduläre Form
  • Pleomorphe Form
  • Solide Form
  • Szirrhöse Form
  • Trabekuläre Form
  • Diffuse Form
  • Klarzellige Form

Zum Vergleich: Normalbefunde

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Übersicht der Therapieoptionen [2][5][6][7]

Das jeweilige Therapieverfahren richtet sich in erster Linie nach den BCLC-Stadien der Barcelona-Klassifikation. Aufgrund der Tumorbiologie und der individuellen Schwere der Lebererkrankung kann eine multimodale Therapie infrage kommen. Die Entscheidung zum individuellen Therapieverfahren muss immer interdisziplinär im Tumorboard besprochen werden.

  • Kurative Therapieverfahren bei frühen Stadien ohne Gefäßinvasion und ohne Metastasen (Stadien A und B nach BCLC)
  • Ablative Verfahren (in palliativer, teilweise in kurativer Absicht): Führen zu Verkleinerung und Vernarbung des Tumors
    • Radiofrequenzablation (RFA): Über einen Ablationskatheter werden Elektroden in das Tumorgewebe eingebracht, um über gepulste Abgabe von Hochfrequenzstrom eine Hitzenekrose zu erzeugen (Standardmethode in Deutschland)
    • Transarterielle Chemoembolisation (TACE): Lokale Applikation von Chemotherapeutikum und okkludierender Substanz
    • Perkutane Ethanolinjektion (PEI)
    • Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
  • Palliative Therapieverfahren bei fortgeschrittenen Stadien mit Gefäßinvasion oder Metastasen (Stadien C und D nach BCLC)
    • I.d.R. palliative systemische Therapie (bspw. mit Sorafenib) bzw. palliative, rein symptomorientierte Behandlung

Die Auswahl der geeigneten Therapie sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz erfolgen. Die Behandlung sollte an einem Krankenhaus mit ausreichender Erfahrung bzw. an einem Leberzentrum durchgeführt werden.

Stadium 0 und A nach BCLC [5][6][7][8]

Auswahl des Therapieverfahrens

Lebertransplantation

Vor einer Lebertransplantation erfolgen oft lokale Ablationsverfahren zur Überbrückung der Wartezeit auf ein geeignetes Spenderorgan. Damit wird das Tumorwachstum unter Kontrolle gehalten und ein (organüberschreitender) Progress verhindert.

  • Indikationen
  • Kontraindikationen
  • Wartezeit: 6–18 Monate
  • Bridging-Therapie: Ggf. zur Überbrückung bis zur Lebertransplantation
    • Ziel: Verhinderung eines Tumorwachstums bzw. Verkleinerung des Tumorbefundes („Downsizing“)
    • Lokalablative Verfahren: RFA oder TACE
  • Lebertransplantationslistung: Abhängig von MELD-Score (labMELD) bzw. sog. Standard Exceptions (SE) [9]
    • Initialer sog. matchMeld bei SE-Listung: 22 Punkte
    • Höherstufung alle 3 Monate gemäß der Zunahme der Versterbewahrscheinlichkeit von 10%
    • Rezertifizierung der Milan-Kriterien alle 3 Monate mittels Bildgebung
    • Ein Downstaging für die Listung ist nicht zulässig
    • Bridging-Verfahren sind erlaubt, um den Tumor innerhalb der Milan-Kriterien zu halten
    • Bei Elimination eines HCC durch lokale Verfahren und HCC-Rezidiv nach Ablauf von 24 Monaten ist eine SE-Listung möglich
    • Prinzipiell Lebertransplantationslistung außerhalb der Milan-Kriterien möglich (dann aber keine Vergabe von SE-Kriterien)
  • Prognose [7]
  • Risikofaktoren für eine Tumorrekurrenz nach Transplantation [10]
    • Mikrovaskuläre Infiltration (am Explanat nachgewiesen)
    • Hohe Tumoranzahl und schlechte Tumordifferenzierung (am Explantat nachgewiesen)
    • Tumorgröße außerhalb der Milan-Kriterien (am Explantat nachgewiesen)
    • Hohe AFP-Spiegel vor Lebertransplantation
    • Tumorprogress unter lokoregionärer Therapie im Rahmen des Bridgings vor Lebertransplantation [11]

Die Lebertransplantation ist die einzige kurative Therapie, die gleichzeitig sowohl die Leberzirrhose als auch das HCC beseitigt!

Chirurgische Resektion

  • Voraussetzungen
  • Hauptkriterien einer Nicht-Resektabilität
    • Alle drei Lebervenen vom Tumor befallen
    • Die Leber hat nach Resektion keine ausreichende Funktion
    • Nicht-resektable extrahepatische Tumormanifestation
  • Prognose
    • Überlebensraten nach 1, 3, 5 und 10 Jahren: 90%, 76%, 70% und 35% [12]
    • Krankheitsfreies Überleben nach 1, 3, 5 und 10 Jahren : 74%, 50%, 36% und 22% [12]
    • Postoperative Mortalität: <3% [8]

Radiofrequenzablation (RFA)

Perkutane Ethanol-Injektion (PEI)

  • Definition: Ultraschall- oder CT-gestützte Injektion von 95%igem Alkohol in das Tumorgewebe mittels einer feinen Nadel
  • Indikationen
    • Potentiell kuratives Verfahren im Stadium 0 nach BCLC nach strenger Selektion
    • Einsatz nur in seltenen Fällen, in denen weder eine chirurgische Resektion noch eine RFA möglich ist

Stadium B nach BCLC [5][6][7][8]

Eine Resektabilität sollte immer geprüft werden. Die Radiofrequenzablation (RFA), die transarterielle Chemoembolisation (TACE) sowie die selektive interne Radiotherapie (SIRT) stellen alternative ablative Verfahren dar. Laut aktuell gültiger Leitlinie der DGVS von 2013 ist die RFA die ablative Maßnahme der ersten Wahl.

Chirurgische Resektion oder RFA

Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

  • Indikation: Erstlinientherapie im BCLC-Stadium B
    • Als Hilfestellung zur Therapieentscheidung kann außerdem der HAP-Score bestimmt werden [14]
  • Vorgehen
    • Punktion der Leistenarterie, Einbringung eines dünnen Katheters, Vorschub in die Leberarterie
    • Angiographische Sondierung der blutversorgenden Tumorgefäße
    • Lokale Injektion eines Gemisches aus Chemotherapeutikum (meist Epirubicin), Embolisat und Lipiodol
  • Kontrolle: Nach 4–6 Wochen mittels CT-Abdomen
  • Wiederholung: Bei noch nicht vollständiger Embolisation oder neuem vitalem Tumor
  • Kontraindikation: Nicht für kapselnahe Leberherde geeignet
  • Prognose
    • Medianes Überleben liegt bei 19,4 Monaten [8]
    • Zur Bestimmung der Prognose bei HCC und TACE kann außerdem der HAP-Score bestimmt werden [14]
HAP-Score
Prognosefaktor Punkte
Albumin <36 g/dL 1
AFP >400 ng/mL 1

Bilirubin >17 μmol/L

 1

Durchmesser des größten Tumors >7 cm

1

Interpretation

  • Risikogruppe A (0 Punkte): Medianes Überleben ca. 26 Monate
  • Risikogruppe B (1 Punkt): Medianes Überleben <19 Monate
  • Risikogruppe C (2 Punkte): Medianes Überleben <9 Monate
  • Risikogruppe D (>2 Punkte): Medianes Überleben <6 Monate

Selektive interne Radiotherapie (SIRT)

  • Indikationen: Kann als Alternative zur TACE und als Bridging vor Lebertransplantation erwogen werden
  • Vorgehen
    • Nur an spezialisierten Zentren
    • Punktion der Leistenarterie, Einbringung eines dünnen Katheters, Vorschub in die Leberarterie
    • Angiographische lokale Applikation kleinster Kügelchen, die mit dem Betastrahler Yttrium-90 versehen sind [15]
  • Verträglichkeit: Gute, zum Teil bessere Verträglichkeit gegenüber TACE [8]
  • Prognose: Basierend auf retrospektiven Studien zeigt die SIRT im Vergleich zur TACE [8]
    • Weniger Nebenwirkungen (bessere Verträglichkeit, demnach bessere Lebensqualität)
    • Bessere Tumorkontrolle, aber kein verlängertes Überleben

Stadium C nach BCLC bzw. Stadium B nach Progress unter Therapie [5][6][7][8]

Palliative systemische Therapie

Erstlinientherapie

  • Sorafenib (Multikinase-Inhibitor)
    • Indikationen
      • Erstlinientherapie im BCLC-Stadium C mit erhaltener Leberfunktion (bis CHILD A)
      • Ggf. im BCLC-Stadium B mit erhaltener Leberfunktion und Tumorprogress unter lokalablativen Therapieverfahren.
    • Prognose: Sorafenib vs. Placebo ergab in einer Studie einen Überlebensvorteil von 10,7 vs. 7,9 Monaten
    • Nebenwirkungen : Insb. Diarrhö, Hand-Mund-Fuß-Syndrom, Hypertension, Fatigue
    • Kontraindikation: U.a.
      • Höhergradig eingeschränkte Leberfunktion (ab CHILD B)
      • Klinisch manifeste vaskuläre Erkrankung
  • Lenvatinib (Multikinase-Inhibitor)
  • Atezolizumab plus Bevacizumab (Kombination monoklonaler Antikörper) [16]

Zweitlinientherapie

Die folgenden Substanzen können als Zweitlinientherapie nach Versagen von Sorafenib zum Einsatz kommen. Voraussetzungen sind eine erhaltene Leberfunktion (CHILD A) und ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1).

  • Regorafenib (Multikinase-Inhibitor)
  • Cabozantinib (Multikinase-Inhibitor)
  • Ramucirumab (humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, VEGFR2-Antagonist)

Stadium D nach BCLC [5][6][7][8]

Palliative symptomorientierte Therapie

Die Prognose des HCC ist maßgeblich vom Zeitpunkt der Diagnosestellung abhängig! Das Vorliegen einer meist fortgeschrittenen Leberzirrhose ist prognostisch ungünstig!

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.

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  3. Augusto Villanueva: Hepatocellular Carcinoma In: New England Journal of Medicine. Band: 380, Nummer: 15, 2019, doi: 10.1056/nejmra1713263 . | Open in Read by QxMD p. 1450-1462.
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  5. Galle et al.: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma In: Journal of Hepatology. Band: 69, Nummer: 1, 2018, doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019 . | Open in Read by QxMD p. 182-236.
  6. Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG. . Abgerufen am: 2. November 2020.
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