Hepatozelluläres Karzinom (HCC…)

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein maligner, meist solitär auftretender Tumor der Leber, der sich i.d.R. auf Grundlage einer Leberzirrhose oder chronischen Hepatitis entwickelt. Am häufigsten wird die Diagnose als sonographischer Zufallsbefund oder im Rahmen von Verlaufskontrollen der Zirrhose/Hepatitis mittels Sonographie oder Anstieg des Alpha-Fetoproteins (Tumormarker) gestellt. Klinisch manifest wird die Erkrankung meist erst in Spätstadien mit unspezifischen Beschwerden. Therapeutisch kommen im Anfangsstadium in kurativer Absicht eine Leberteilresektion oder Lebertransplantation in Frage. Darüber hinaus können als (palliative) Maßnahmen lokale Tumorablationen durchgeführt werden.

• Weltweit fünfthäufigste maligne Tumorerkrankung
• In Asien und Afrika höhere Inzidenz als in Europa
• Häufigkeitsgipfel in Europa: 50.–60. Lebensjahr
• Häufigkeitsgipfel in Afrika und Asien: 30.–40. Lebensjahr
• Geschlecht: ♂ > ♀

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

• Leberzirrhose als Hauptrisiko (siehe Ätiologie der Leberzirrhose)
  • Verursacht 80% der hepatozellulären Karzinome
  • Jede Form der Leberzirrhose geht mit einem erhöhten HCC-Risiko einher, jährlich erkranken ca. 4% der Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose an einem HCC.
• Leberzirrhose-unabhängige Risikofaktoren
  • Chronische Hepatitis B
  • Nichtalkoholische Fettleberkrankheit
• Seltenere Ätiologien
  • Langfristige Exposition gegenüber Tetrachlormethan
  • Langjähriger Androgen-Abusus
  • Aflatoxine

Während die TNM-Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms und die Stadieneinteilung nach UICC als deskriptive Klassifikation für die pathologische Befunderstellung bedeutsam sind, wird die klinische Therapieentscheidung maßgeblich von der Barcelona-Klassifikation (BCLC, „Barcelona Clinic Liver Cancer“) beeinflusst

TNM-Klassifikation und UICC-Stadium des hepatozellulären Karzinoms (2010)

TNM	Befund	UICC-Stadium	Erläuterung
T1	Solitärer Primärtumor ohne Gefäßinvasion	I	T1N0M0
T2	Solitärer Primärtumor mit Gefäßinvasion oder multiple Primärtumoren (alle <5cm)	II	T2N0M0
T3a	Multiple Primärtumoren >5cm ohne Gefäßinvasion	III A	T3aN0M0
T3b	Solitärer Tumor oder multiple Tumoren >5cm mit Gefäßinvasion	III B	T3bN0M0
T4	Tumor mit Penetration in extrahepatisches Gewebe bzw. Perforation des viszeralen Peritoneums	III C	T4N0M0
N0	Kein Befall lokoregionärer Lymphknoten
N1	Befall lokoregionärer Lymphknoten	IV A	Jedes N1 ist IV A
M0	Keine Fernmetastasen
M1	Fernmetastasierung jeglicher Art	IV B	Jedes M1 ist IV B

Barcelona-Klassifikation (BCLC)

Stadium	Allgemeinzustand (ECOG)	Primärtumor	CHILD-Score bei Leberzirrhose
0	0	Singulärer Tumor <2cm bzw. Carcinoma in situ	Keine Leberzirrhose, bzw. maximal CHILD A
A	0	Frühestmögliches Stadium (singulärer kleiner Tumor)	Keine Symptomatik bei Leberzirrhose
A1	0	Solitärer Primärtumor <5cm (Milan-Kriterien erfüllt)	Keine portale Hypertension (HPVG <10mmHg), Bilirubin normal
A2	0	Solitärer Primärtumor <5cm (Milan-Kriterien erfüllt)	Portale Hypertension, Bilirubin normal
A3	0	Solitärer Primärtumor <5cm (Milan-Kriterien erfüllt)	Portale Hypertension, Bilirubin erhöht
A4	0	≤3 Primärtumoren <3cm (Milan-Kriterien erfüllt)	CHILD A oder B
B	0	Multilokulärer Befall, Herde >3cm	CHILD A oder B
C	1–2	Zusätzlich Gefäßinvasion oder Metastasen	CHILD A oder B
D	3–4	Alle höhergradigen Befunde	CHILD C

• Milan-Kriterien: Bei Patienten mit HCC zur Abschätzung der Erfolgsaussichten einer Lebertransplantation verwendet.
  1. Ein HCC-Herd < 5 cm Durchmesser
  2. Bis zu drei HCC-Herde, alle jeweils < 3 cm Durchmesser
  3. Keine extrahepatischen Metastasen
  4. Keine Infiltration von Blutgefäßen (Pfortader, Lebervenenhauptäste)

• In frühen Stadien: Keine spezifischen Beschwerden
• In fortgeschrittenen Stadien: Unspezifische Beschwerden wie Oberbauchbeschwerden (z.B. Druckgefühl im Oberbauch durch Leberkapseldehnung), Gewichtsverlust, Inappetenz, Ikterus
• Evtl. Dekompensation bei zuvor bestehender Leberzirrhose als einziges fassbares Symptom (siehe dekompensierte Leberzirrhose)

Labor

• Bestimmung des Alpha-Fetoproteins (AFP) im Blut (Tumormarker zur Früherkennung und als Verlaufsparameter)
• Alle Laborparameter wie bei Hepatitis und Leberzirrhose erforderlich (Leberfunktionsparameter etc.)

Bei Leberzirrhose und chronischer Hepatitis B und C wird das AFP im Rahmen des Screenings zur Früherkennung eines HCC genutzt!

Bildgebung

Ausschlaggebend ist das Kontrastmittelverhalten in Sonographie, MRT oder Computertomographie.

• Allgemeine Charakteristika aller Kontrastmittelverfahren
  • Irreguläre, chaotisch anmutende Vaskularisation des Tumors
  • Früharterielle Anreicherung
  • Rasche portalvenöse Auswaschung des Kontrastmittels
• Sonographie mit Kontrastmittel (CEUS)
  • Variables Erscheinungsbild mit teils homogener, teils inhomogener Echogenität
    • Echoarmer Randsaum der Läsion (Halo) als Malignitätszeichen
    • Bogenartiger Verlauf portaler Venen oder von Lebervenen
  • Häufig Gefäßinvasion durch den Tumor darstellbar (z.B. Pfortaderthrombose)
  • Häufig Leberzirrhose als Nebenbefund
  • Kontrastmittelverhalten: Häufig Hyperenhancement in der arteriellen Phase, Hypoenhancement in der portalvenösen Phase (in der portalvenösen Phase kann auch ein Isoenhancement bestehen)
• Computertomographie (oder MRT) mit Kontrastmittel zum Staging mit der Frage nach:
  • Intrahepatischen Sekundärbefunden
  • Tumorausbreitung (in Form von inhomogener Kontrastmitteldarstellung darstellbar) und Lokalisation von Leberherden
  • Lymphknotenmetastasen
  • Nebennierenmetastasen (selten per continuitatem)
• CT-Thorax
  • Nachweis von Lungenmetastasen (selten)
• Skelettszintigraphie
  • Nachweis von Knochenmetastasen (selten)
• Leberpunktion: I.d.R. sonographisch gesteuert mit Entnahme von Gewebszylindern mittels einer Punktionskanüle
  • Nur notwendig bei therapeutischer Konsequenz
  • Nicht bei kurativem Therapieansatz
  • Siehe auch: Diagnostischer Ablauf bei HCC

Diagnostischer Ablauf bei HCC

• Allgemeine Maßnahmen
  • Diagnostik wie bei Leberzirrhose
  • Einordnung gemäß Barcelona-Klassifikation
  • Ggf. kardiovaskuläre Leistungsdiagnostik präoperativ
  • Berechnung des MELD-Scores
    • Ggf. Rücksprache mit einem Leberzentrum/Transplantationszentrum
• Kontrastmittelsonographie
  • Keine Punktion notwendig bei:
    • Leberzirrhose + Primärtumoren >2cm mit eindeutigem Kontrastmittelverhalten + deutlich erhöhtem AFP
      • Bei untypischem Verhalten in der KM-Sonographie: Zweite alternative Bildgebung mit KM (bspw. mittels CT)
  • Punktion notwendig bei:
    • Primärtumoren <2cm
    • HCC-verdächtige Raumforderung bei Patienten ohne Leberzirrhose
    • Größere Primärtumoren mit untypischer Konfiguration und untypischem KM-Verhalten in der gewählten ersten und auch in der alternativen Bildgebung
    • Nicht auszuräumende Differentialdiagnose eines cholangiozellulären Karzinoms bzw. der Lebermetastasierung eines anderen Primärtumors

Für die Diagnose des HCC ist eine Bildgebung und die Bestimmung des Alpha-Fetoproteins i.d.R. ausreichend!

Histologische Charakteristika

• Unscharf oder scharf begrenzter Tumor mit Kapselbildung
• Unterschiedlich konfiguriertes Gewebe mit Trabekelbildung
• Entartete Hepatozyten mit Malignitätszeichen
  • Unregelmäßige Kernmembran
  • Auffällige Zellkern/Zytoplasma-Relation
  • Chromatinveränderungen
  • Nekroseareale

Formen des hepatozellulären Karzinoms

• Fibrolamelläre Form
  • Seltene Sonderform des HCC, tritt typischerweise bei jüngeren Patienten ohne vorbestehende Leberzirrhose auf
• Pseudoglanduläre Form
• Pleomorphe Form
• Solide Form
• Szirrhöse Form
• Trabekuläre Form
• Diffuse Form
• Klarzellige Form

Zum Vergleich: Normalbefunde

• Lebermetastasen : Häufiges Metastasierungsmuster bei einer Vielzahl von Malignomen
  • Nomenklatur
    • Synchrone Lebermetastasen: Diagnose und Auftreten der Lebermetastasen zeitgleich mit Erstdiagnose eines Malignoms
    • Metachrone Lebermetastasen: Diagnose und Auftreten der Lebermetastasen zu unterschiedlichen Zeitpunkten, bspw. als Rezidivmanifestation eines Malignoms
  • Epidemiologie
    • Häufigste maligne Raumforderung der Leber
    • Primärtumoren liegen dabei v.a. im Gastrointestinaltrakt (Kolon, Magen, Pankreas), in der Lunge oder Mamma
  • Diagnostik: Abdomen-Sonographie
    • Initial (z.B. bei Oberbauchbeschwerden): Abdomen-Sonographie
      • Echoarme oder echoreiche, relativ scharf begrenzte Läsionen
      • Anhand der Echogenität können Rückschlüsse auf den Primärtumor getroffen werden
        • Echoarm (65% der Fälle): Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Lymphome, Pankreaskarzinom
        • Echoreich: Gastrointestinale Tumoren, neuroendokrine Tumoren, Nierenzellkarzinom
      • Häufig perifokaler echoarmer Randsaum aufgrund des verdrängenden Charakters der Metastasen wodurch eine sog. „Bull's eye“-Darstellung entsteht (echoreiche, solide Metastase mit echoarmem Randsaum )
    • Bei Staging: Kontrastmittel-CT oder MRT
• Intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (CCC)
• Lymphom in der Leber
• Regeneratknoten bei Leberzirrhose
• Benigne Lebertumoren
  • Leberzyste
  • Leberhämangiome
  • Fokale noduläre Hyperplasie (FNH)
  • Leberadenome mit/ohne Dysplasien
  • Arteriovenöse Malformationen
  • Leberlipom

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Prävention und Frühdiagnose

• Allgemeine Präventionsmaßnahmen
  • Früherkennungsuntersuchungen mittels Lebersonographie und AFP-Bestimmung alle 6 Monate
  • Impfung gegen Hepatitis B (sofern keine chronische Hepatitis B besteht)
  • Absolute Alkoholkarenz bei jeglicher chronischer Lebererkrankung
  • Möglichst kausale Behandlung einer chronischen Lebererkrankung
• Bei nicht-alkoholischer Fettleber zusätzlich: Gewichtsreduktion
• Bei Diabetes mellitus Typ 2 zusätzlich: Metformintherapie bevorzugt anwenden, wenn aus diabetologischer Sicht sinnvoll

Übersicht der Therapieoptionen

Das jeweilige Therapieverfahren richtet sich nach der Barcelona-Klassifikation

• Potenziell kurative Therapieverfahren bei Patienten ohne Gefäßinvasion und ohne Metastasen (Stadien A und B nach BCLC)
  • Chirurgische Resektion (Stadium 0 und A)
  • Lebertransplantation
  • Ablative Verfahren (in palliativer, teilweise in kurativer Absicht) führen zu Verkleinerung und Vernarbung des Tumors
    • Radiofrequenzablation (RFA ): Über einen Ablationskatheter werden Elektroden in das Tumorgewebe eingebracht, um über gepulste Abgabe von Hochfrequenzstrom eine Hitzenekrose zu erzeugen (Standardmethode in Deutschland)
    • Transarterielle Chemoembolisation (TACE): Lokale Applikation von Chemotherapeutikum und okkludierender Substanz
    • Perkutane Ethanolinjektion (PEI)
    • Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
• Fortgeschrittene Stadien mit Gefäßinvasion oder Metastasen (Stadien C und D nach BCLC)
  • In der Regel systemische palliative Therapie (bspw. mit Sorafenib) bzw. rein symptomorientierte Behandlung

Die Auswahl der geeigneten Therapie sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz erfolgen. Befindet sich der Patient in einem Krankenhaus mit geringer Erfahrung in der Behandlung eines hepatozellulären Karzinoms, sollte er an ein Leberzentrum überwiesen werden!

Stadiengerechte Therapie des hepatozellulären Karzinoms

Stadium 0 und A nach BCLC: Chirurgische Resektion

• Voraussetzungen für eine Resektion
  • Keine oder nur minimale Leberzirrhose
  • Bilirubin <2mg/dL
  • Thrombozyten >100/nL
  • Keine Splenomegalie
  • Keine portale Hypertension >10mmHg (HPVG)
• Hauptkriterien einer Nicht-Resektabilität
  • Alle drei Lebervenen vom Tumor befallen
  • Die Leber hat nach Resektion keine ausreichende Funktion
  • Nicht resektable extrahepatische Tumormanifestation
• Bei Inoperabilität des Patienten oder Irresektabilität der Befunde: Lebertransplantation
  • Kontraindikation für eine Transplantation: Vorliegen einer Metastasierung
  • Bei möglicherweise resektablen oder ablatierbaren Befunden: Vorstellung in einem Leberzentrum zur Abklärung der Therapiemöglichkeiten
  • 5-Jahres-Überlebensrate nach Transplantation: Etwa 70%

Stadium B nach BCLC: Ablative Verfahren

• Patienten, bei denen weder eine Resektion noch eine Transplantation möglich ist, können befundabhängig mit ablativen Verfahren behandelt werden.
  • Patienten mit 1–3 Tumoren zwischen 3–5cm Größe kann neben der Prüfung einer Resektionsmöglichkeit eine Radiofrequenzablation angeboten werden.
  • Patienten mit 1–3 Tumoren <3cm (formal also BCLC Stadium A4, Milan-Kriterien erfüllt) kann alternativ zur Resektion eine Radiofrequenzablation angeboten werden
  • Bei Patienten mit Primärtumor >5cm kann eine Resektabilität geprüft werden, alternativ jedoch auch direkt eine Radiofrequenzablation angeboten werden
• Als Alternativen zur Radiofrequenzablation stehen bei allen Patienten auch die transarterielle Chemoembolisation und die selektive interne Radiotherapie zur Verfügung

Stadium C nach BCLC: Palliative Chemotherapie

• Voraussetzung: Gute Leberfunktion und maximal Leberzirrhose CHILD A
• Indikation: Bei Patienten, bei denen weder eine Resektion noch eine Transplantation in Frage kommt bzw. bei denen unter ablativen Verfahren eine Krankheitsprogression eintritt
• Wirkstoff: Sorafenib p.o.
• Prognose
  • Bei CHILD A Lebensverlängerung von 3 Monaten (11 statt 8 Monaten) nachgewiesen
  • Bei CHILD B und C ist keinerlei lebensverlängernder Effekt nachweisbar

Stadium D nach BCLC: Symptomatisch-palliative Therapie („best supportive care“)

• Versorgung durch palliativen Pflegedienst bzw. Verlegung in ein Hospiz
• Psychoonkologische bzw. seelsorgerische Betreuungsangebote
• Ggf. Behandlung einer hepatischen Enzephalopathie und anderer Dekompensationszustände einer Leberzirrhose
• Ggf. symptomatische Behandlung eines Pruritus
• Schmerztherapie, ggf. Therapieversuch mit Glucocorticoiden bei Leberkapselspannungsschmerz (z.B. Dexamethason)