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Hepatitis C

Abstract

Die Hepatitis C ist eine durch Infektion mit unterschiedlichen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (RNA-Virus) ausgelöste Form der Hepatitis. Sie nimmt in den meisten Fällen einen chronischen, Leber-destruierenden Verlauf. Mit weltweit mind. 70 Millionen chronisch Infizierten, prognostisch ungünstigen Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom sowie hohen Therapiekosten ist die Erkrankung ein globales Gesundheitsproblem.

Die Übertragung des Virus erfolgt meist parenteral über kontaminierte Nadeln bei intravenösem Drogenkonsum, seltener erfolgt die Übertragung sexuell oder vertikal. Diagnostisch sind neben dem Antikörpernachweis gegen das Virus (Anti-HCV) der HCV-RNA-Nachweis (Viruslast) bedeutsam. Während Antikörper auch nach einer ausgeheilten Infektion persistieren, spricht der Nachweis der HCV-RNA für eine aktive Infektionskrankheit und Kontagiosität der betroffenen Patienten. Therapeutisch kamen bei chronischen Verläufen bis etwa 2010 Interferon-basierte Therapieregime zum Einsatz, die zwar wirksam sind, wegen Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten aber häufig abgebrochen werden mussten. Seit der Entwicklung neuer Wirkstoffe, der sogenannten „direkten antiviralen Wirkstoffe“, sind inzwischen Interferon-freie Therapieregime als neuer Standard in der Therapie der chronischen Hepatitis C zu betrachten.

DGVS-Leitlinie in AMBOSS

DGVS-Leitlinie in AMBOSS

Die Leitlinie der DGVS ist als AMBOSS-Kapitel verfügbar. Sukzessive werden die Empfehlungen der Leitlinie kontextsensitiv auch in diesem und anderen AMBOSS-Kapiteln angeboten.

Epidemiologie

  • Häufigkeit: Schätzungsweise 70 Millionen chronisch Infizierte weltweit (bis zu 1% der Weltbevölkerung) [1]
    • Geographisch deutliche Unterschiede (hohe Prävalenzen in Ländern Afrikas, im Nahen Osten, Ostasien sowie im Gebiet der ehemaligen UdSSR)
    • In Deutschland etwa 0,3% der Bevölkerung infiziert [1]
    • Weltweit etwa 350.000 Tote/Jahr [2]

  • Personengruppen mit erhöhtem Risiko
    • I.v.-Drogenabusus
    • HBV- oder HIV-Infizierte
    • Gefängnisinsassen
    • Empfänger von Bluttransfusionen und -produkten (in Deutschland vor 1992) oder Organtransplantaten
    • Medizinisches Personal
    • Patienten (insb. Kinder und Jugendliche bei vertikaler Transmission) mit Migrationshintergrund aus Gebieten mit hoher Prävalenz

Bei Zugehörigkeit zu den Risikogruppen (Anamnese!) sollte auf eine HCV-Infektion getestet werden!

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

HCV-Genotypen Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6
Deutschland
  • 62,0%
  • 6,4%
  • 27,4%
  • 3,3%
  • 0,2%
  • 0,2%
Österreich
  • 72,0%
  • 5,0%
  • 19,0%
  • 4,0%
  • 0,0%
  • 0,0%
Schweiz
  • 52,0%
  • 8,5%
  • 29,2%
  • 10,3%
  • 0,0%
  • 0,0%

Eine Reinfektion mit einem anderen HCV-Subtyp ist auch nach abgelaufener Infektion noch möglich!

  • Wirt: Mensch
  • Infektionsweg: Bei ca. 40% der Hepatitis-C-Fälle ist die Infektionsquelle bzw. der Infektionsweg nicht bekannt (sporadische Infektion)

Klassifikation

Symptome/Klinik

Inkubationszeit

  • Im Regelfall ca. 8 Wochen, beschrieben sind auch Zeiträume von 2 Wochen bis 6 Monaten

Akute Hepatitis C

  • Unspezifische Symptomatik, nur bei 20% aller Infizierten

Chronischer Verlauf

  • Häufigkeit: Ohne Therapie bei 50 – 90% aller Infizierten
    • Insbesondere asymptomatische Infektionen neigen zur Chronifizierung!
  • Symptomatik: Unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und subklinische kognitive Einschränkungen
  • Prognose: Wesentlich abhängig von Progression zu Leberzirrhose

Leberzirrhose infolge Hepatitis-C-Infektion

Bei der Hepatitis C sind weder HCV-Genotyp noch die Viruslast (HCV-RNA) Prädiktoren eines progredienten Verlaufs!

Extrahepatische Manifestationen

Diagnostik

Serologie und direkter Virusnachweis

  • Anti-HCV-Antikörper (Serumröhrchen): Suchtest bei Verdacht auf HCV-Infektion
    • Keine Unterscheidung zwischen aktiver und durchgemachter Infektion: Positiv bei akuter, chronischer und nach abgeheilter HCV-Infektion (ab 7–8 Wochen nach Primärinfektion nachweisbar)
    • Nicht sensitiv genug bei Immunsuppression: Kann bei Immunsuppression, HIV-Infektion oder Dialyse-Patienten falsch negativ ausfallen → Direkt HCV-RNA bestimmen!
    • Diagnostischer Ablauf: Hochsensitiver ELISA als Suchtest mit Nachweis von Anti-HCV-IgM und -IgG, bei positivem Resultat Immunoblot (spezifischer) zur Bestätigung
    • Autoantikörper-Phänomene: Bei bis zu 20% der HCV-Infizierten finden sich ANA (antinukleäre Antikörper), die Gefahr einer Fehlinterpretation als Autoimmunhepatitis ist zu beachten.
  • HCV-RNA (EDTA-Röhrchen): Direkt bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion (bereits nach 1–2 Wochen nachweisbar) oder als Bestätigungstest bei positivem Suchtest
    • Bestimmung des HCV-Genotyps zur Therapieplanung
    • Bestimmung der Viruslast als Parameter für die Infektiosität , zur Therapieplanung und -kontrolle
    • Labormethode: RT-PCR, dabei wird die virale RNA durch eine reverse Transkriptase in DNA umgeschrieben und diese amplifiziert
  • Abklärung von Koinfektionen: HIV, HAV, HBV

Die HCV-Viruslast bei Hepatitis C korreliert nicht mit dem Schweregrad der Leberschädigung wie die HBV-Viruslast bei der Hepatitis B!

Weitere Diagnostik (insb. Leberuntersuchung)

Allen Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-assoziierten Leberzirrhose (inklusive aller Patienten mit Leberzirrhose nach erfolgreicher HCV-Eradikation), Patienten mit chronischer Hepatitis B und Fettleberhepatitis sollte eine Früherkennungsuntersuchung (Sonographie der Leber) angeboten werden, sofern sie im Falle des Auftretens eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) einer Therapie zugeführt werden können. (DGIM - Klug entscheiden in der Gastroenterologie)

Pathologie

Therapie

Akute Hepatitis C

  • Keine allgemeine Therapie-Indikation
    • Spontane Ausheilung in 10–50 % der Fälle
    • Akute Infektion nicht lebensbedrohlich
    • Bei Chronifizierung ist eine Heilung zu fast 100% möglich
  • Bei Nadelstichverletzung: Keine Hepatitis-C-Postexpositionsprophylaxe erforderlich!

Chronische Hepatitis C

Die Empfehlungen für die Therapie der chronischen Hepatitis C haben sich durch die Zulassung von direkt antiviral wirkenden Substanzen (= DAA ) wie Sofosbuvir und Ledipasvir drastisch verändert (siehe auch Antivirale Pharmaka gegen Hepatitis B und C).

Vereinfacht lässt sich merken: Liegen keine Kontraindikationen vor, wird die chronische Hepatitis C mit Sofosbuvir in Kombination mit Ledipasvir oder Velpatasvir über 12 Wochen therapiert!

Differentialtherapie der chronischen Hepatitis C

Grundsätze

  • Interferon-freie Therapieregime: Therapie der Wahl in allen Stadien der chronischen Hepatitis C inkl. der Leberfibrose und Leberzirrhose
    • Verbesserung der Compliance: Interferon-freie Therapieschemata sind deutlich besser verträglich, entsprechend erfolgen weniger Therapieabbrüche
  • Ribavirin-Indikationen bei Hepatitis C: In vielen Fällen, insb. bei therapienaiven Patienten und bei Patienten ohne Leberzirrhose, kann auf Ribavirin verzichtet werden.
    • Sind Nebenwirkungen oder eine Unverträglichkeit zu erwarten, sollte eine wirksame Ribavirin-freie Alternative versucht werden

Therapieschemata

Differentialtherapie der chronischen Hepatitis C - Interferonfreie Therapieregime
Genotyp Therapieoptionen Alternativen und Modifikationen
1
  • Sofosbuvir + Ledipasvir für 12 Wochen
    • + Ribavirin nur bei Pat. mit Leberzirrhose und Risikofaktoren
    • Therapieverkürzung auf 8 Wochen möglich bei:
      • Ersttherapie von Patienten ohne Leberzirrhose und niedriger Viruslast (<6 Mio. IU/mL)
      • Erwägen bei Ersttherapie von weiblichen Patienten ohne Leberzirrhose
2
3
4
5 oder 6
  • + Ribavirin bei Vorliegen einer Leberzirrhose bzw. bei fehlendem Ansprechen auf eine Vortherapie
nach dem Addendum „Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C“ der DGVS, publiziert 12/2016

Maßnahmen bei Therapieeinleitung und im Therapieverlauf

  • Laborkontrollen: Bedarfsweise bzw. bei Auftreten von Nebenwirkungen individuell
    • Leberwerte: Vor Therapiebeginn und danach alle 4 Wochen Kreatinin, GFR, ALT, AST, GGT, AP, Bilirubin, INR, insb. bei Proteasehemmern und NS5A-Inhibitoren
    • Hepatitis-B-Reaktivierung: Screening auf aktive bzw. ausgeheilte Hepatitis B mittels Anti-HBc, Anti-HBs und HBs-Ag, Wiederholung bei ansteigenden Leberwerten oder Auftreten von Symptomen wie Ikterus oder einer zunehmenden Leberinsuffizienz. Bei Nachweis einer aktiven Form der Hepatitis B ist vor Beginn einer Hepatitis-C-Therapie eine Hepatitis-B-Therapie einzuleiten.
    • Bei Ribavirin-haltigen Regimen: Zu Therapiebeginn und danach wöchentlich Blutbild, LDH und Harnsäure zur Erkennung einer hämolytischen Anämie, ggf. Dosisreduktion oder Therapieabbruch
    • Bei Interferon-haltigen Regimen: TSH initial, danach alle 3 Monate
  • HCV-RNA-Kontrollen: Im Therapieverlauf zur Überprüfung der Wirksamkeit bspw. 4 oder 8 Wochen nach Therapieeinleitung
    • Therapieerfolgskontrolle: Obligat 12 Wochen nach Therapieende, danach alle 12–24 Wochen und situativ bei Verdacht auf einen Relaps oder eine Reinfektion
    • Minimale Restvirämie: Minimale Nachweise der HCV-RNA im Bereich <25 IU/mL sind im Therapieverlauf irrelevant und kein Indikator für ein Therapieversagen
  • Empfängnisverhütung: Für die Therapiedauer, bei Verwendung von Ribavirin zusätzlich ½ Jahr über die Therapiedauer hinaus
  • Interaktionen und Nebenwirkungen: Sofosbuvir als häufig eingesetztes Medikament mit moderatem Nebenwirkungsprofil (Übelkeit, Kopfschmerz, Schlafstörungen)
  • HCC-Screening: Alle 6 Monate bei Fibrose und Zirrhose der Leber auch nach erfolgreicher Therapie

Vorgehen bei Niereninsuffizienz

Therapieversagen

  • Einzelfallentscheidung: Abhängig von Vortherapie und Risikofaktoren, Ribavirin-haltige Regime als Therapieoption
    • Möglichst nach Resistenzanalyse
    • Therapieverlängerung auf 24 Wochen

Sonderfall: Dekompensierte Leberzirrhose

Weitere Sonderfälle

  • Hepatitis C bei HCC: Bei kurativem Therapieansatz ist eine Therapie der Hepatitis C indiziert
  • Schwangerschaft: Kontraindikation für alle genannten Therapien
  • Kindesalter: Die Anwendung der neuen Therapieverfahren im Jugendalter wird derzeit in Studien untersucht

Wirkstoffe und Präparate bei Hepatitis C

Zugelassene Wirkstoffe in Deutschland

Direkt antiviral wirksame Substanzen (DAA = „direct acting antivirals“)

Konventionelle Substanzen

Therapien mit Ribavirin und Interferon sind bei Verfügbarkeit direkt antiviral wirksamer Substanzen und vorhandenen wirksamen interferon- bzw. ribavirinfreien Therapieschemata nur noch in Ausnahmefällen sinnvoll!

Wirtschaftliche Dimension

  • Hohe Therapiekosten: Die gesamten Therapiekosten betragen je nach eingesetzter Kombination zwischen 30.000 und 60.000 EUR, bei Gleichwertigkeit mehrerer Alternativen ist die Wirtschaftlichkeit zu berücksichtigen
    • Patentschutz: Die neuen Wirkstoffe stehen in Europa allesamt unter Patentschutz und bleiben auf absehbare Zeit teuer
    • Selektivverträge: Krankenkassen können für bestimmte Genotypen und Wirkstoffe Selektivverträge mit Arzneimittelherstellern abschließen, in diesen Fällen werden nur die Kosten für bestimmte Medikamente von der Krankenkasse übernommen.
  • Weltweite Verfügbarkeit eingeschränkt: Gerade in Entwicklungsländern sind aktuell empfohlene Therapieregime mit DAA unbezahlbar
    • Generika und Patentstreit: In Indien und China wurde die Patentierung für Ledipasvir, Daclatasvir und Sofosbuvir nicht anerkannt, die Wirkstoffe werden generisch hergestellt, dürfen jedoch nicht in Deutschland eingeführt und verordnet werden

Komplikationen

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

  • Therapieerfolg: Wird gemessen an den SVR-Raten (Anteil der therapierten Patienten mit SVR), maßgeblich für die Erfolgsaussichten sind Vorliegen und Schweregrad einer Leberzirrhose (Child-Score) [3][4][1]
    • SVR-Rate bei Child A: >90%, Rückfälle <5%
    • SVR-Rate bei Child B/C: Ca. 75%, Rückfälle ca. 15%
  • Prognosebestimmende Komplikationen: Leberzirrhose bei 20–35% aller Unbehandelten im Verlauf von 25 Jahren

Prävention

Meldepflicht

  • Arztmeldepflicht [3]
  • Labormeldepflicht
    • Nach § 7 IfSG: Namentliche Meldepflicht bei allen Erregernachweisen, auch ohne Hinweis auf eine akute Infektion bzw. bei chronischer Infektion oder Carrierstatus
    • Nach IfSGMeldeVO (nur in Sachsen ): Namentliche Meldepflicht bei Erregernachweis, auch bei chronischer Infektion oder Carrierstatus [gegenstandslos]
    • Nach ThürIfKrMVO (nur in Thüringen ): Namentliche Meldepflicht bei Erregernachweis, auch ohne Nachweis auf eine akute Infektion [gegenstandslos]

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Hepatitis C

Teil 1 (Erreger, Klinik))

Teil 2 (Diagnostik, Therapie)

Hepatitiden (Histopathologie)

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2020

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2020, DIMDI.