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HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv 2019

Einleitung

Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben aus dem Jahr 2019 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archiv DGIM-Studientelegramm-Sonderausgaben zu Überversorgung

Wissenschaftliche Schirmherrschaft

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte: Dr. med. Insa Emrich und Frau Kathrin Untersteller (Nieren- und Hochdruckerkrankungen), Dr. Moritz Bewarder (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie) Universitätsklinikum des Saarlandes; Prof. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen) – Universität des Saarlandes, Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie) – Universität des Saarlandes; Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechsel- und Gefäßerkrankungen) – Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt.

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Dezember 2019

  • Studientelegramm 106-2019
    • Gefahrenzulage für den Weihnachtsmann?
    • Meine Frau, meine Schwiegereltern und ich – Weihnachtsbesuche und das Mikrobiom
    • Merits of a marriage – eine rationale Entscheidung für das Herz?
  • Studientelegramm 105-2019
    • Lefamulin zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie
    • Cola, Limo und Co: Welche Auswirkungen haben Softdrinks auf die Gesundheit?
    • PPI als Dauermedikation: Wie sicher ist die Therapie?

Ausgabe 106 - 21. Dezember 2019

Gefahrenzulage für den Weihnachtsmann?

Studientelegramm 106-2019-1/3 – Um eine besinnliche Atmosphäre zu stiften, betreiben viele Menschen einen hohen Aufwand – schließlich ist Weihnachten nur einmal im Jahr! Bäume werden gekauft, transportiert, aufgestellt und dekoriert. Heerscharen von Kindern werden von mehr oder weniger echten Weihnachtsmännern bespaßt und belohnt!

Was wäre aber dieses Fest, wenn nicht auch hier eine Gruppe skeptischer Mediziner*innen nach der Sicherheit fragt? Eine zum Jahresanfang 2019 publizierte Studie, die trotz ihres Alters von 11 Monaten brandaktuell ist, gibt einen Eindruck in die Gefahren des kollektiven Ausnahmemonats.

Für den Zeitraum zwischen 2007 und 2016 wurden hierbei Daten aus dem US-amerikanischen National Electronic Surveillance System (NEISS) auf weihnachtliche Verletzungsmuster hin analysiert. Insb. wurde dabei untersucht, ob ggf. Verletzungen des Weihnachtsmannes und seiner fleißigen Helfer dokumentiert sind. Es konnte eindeutig festgestellt werden, dass der Weihnachtsmann und Knecht Ruprecht in diesem Zeitraum nicht in einer US-amerikanischen Notaufnahme vorstellig wurden.

Anders sieht es aber bei Weihnachtsmann-Darstellern aus – im Untersuchungszeitraum sind 277 kindliche Verletzungen direkt auf die (Fehl‑)Einwirkungen von falschen Weihnachtsmännern zurückzuführen. Doch das Leiden hört hier noch längst nicht auf!

17.298 Verletzungen ereigneten sich bei Interaktionen mit Kunsttannen, hingegen “nur” 2.216 Verletzungen bei Interaktionen mit echten Tannen. Mehr als die echten Tannen schadeten die Tannenbaumständer den Weihnachtsenthusiasten (2.839 Verletzungen). Dekorative Elemente erscheinen nach Lektüre dieser Studie ebenfalls höchst gefährlich; in Zahlen sind 31.855 Verletzungen durch Weihnachtsbaumbeleuchtung, 36.054 Verletzungen durch elektrischen Baumschmuck und ganze 80.208 Verletzungen durch nicht-elektrischen Baumschmuck dokumentiert. Auffällig ist in Subgruppenanalysen, dass Männer eher zu Verletzungen durch elektrischen Baumschmuck neigen (“Leuchtet und zuckt”), während Frauen bei Verletzungen durch nicht-elektrischen Baumschmuck führend sind (“Entzückt und brennt”).

Doch Obacht auch bei und nach der Bescherung: 2.305 Verletzungen sind durch Geschenke verursacht worden!

Nach all diesen abschreckenden Informationen hoffen wir, dass alle Leser*innen die Weihnachtsvorbereitungen schadlos überstanden haben und die Tanne für die Bescherung und gemeinsame Seligkeit hergerichtet ist.

Damit sich aber auch die Tannen wohlfühlen und gut versorgt sind, empfehlen wir die Lektüre unseres streng eminenzbasierten AMBOSS-Weihnachtskapitels über die Tannenleiden – seien Sie für den Fall eines akuten Harzinfarktes gerüstet! :‑)

  • Titel der Studie: ‘Santa baby, hurry [extra carefully] down the chimney tonight’ – Prevalence of Christmas related injuries 2007–2016 in the United States: Observational study [1]
  • Autoren: Lauche et al.
  • Journal: Advances in Integrative Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Tannenleiden - ein AMBOSS-Weihnachtskapitel 2019

Meine Frau, meine Schwiegereltern und ich – Weihnachtsbesuche und das Mikrobiom

Studientelegramm 106-2019-2/3 – Das Mikrobiom, insb. die Zusammensetzung des bakteriellen Milieus im Kolon, ist im letzten Jahrzehnt immer wieder in den Fokus der medizinischen Forschung gerückt. Viele Umwelteinflüsse und Lebensstilfaktoren (z.B. Ernährung, Genussmittelkonsum, psychischer Stress) wurden bezüglich ihrer Auswirkungen auf das menschliche Mikrobiom untersucht. Verschiedene Arbeiten stellten Assoziationen und Korrelationen zwischen Veränderungen des Mikrobioms und dem Risiko für bestimmte Erkrankungen her (z.B. Adipositas, Diabetes, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Autismus). Viele Fragestellungen müssen hierbei weiter untersucht werden, um diagnostische und therapeutische Konsequenzen mit mehr Evidenz auszustatten und dieses junge Teilgebiet der Medizin zu konsolidieren.

Einer ganz besonderen Fragestellung ging nun eine niederländische Arbeitsgruppe aus Amsterdam nach. In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit Einschluss von 28 Probandinnen und Probanden wurde mittels Sequenzierung ribosomaler Bakterien-DNA aus Stuhlproben das Mikrobiom vor und nach Weihnachtsbesuchen untersucht. 4 Probanden mussten jedoch von den weiteren Analysen ausgeschlossen werden, u.a. da sie nicht alle erforderlichen Stuhlproben abgeben konnten. Dies wird auf den sog. „yuck-factor“ zurückgeführt, der aufgrund eines starken Ekelgefühls jeglichen Umgang mit Stuhl für diese Probanden unmöglich macht.

In der Auswertung wurden 2 Gruppen bezüglich ihres Mikrobioms berücksichtigt. Die erste Gruppe besuchte an den Festtagen die eigenen Eltern, die zweite Gruppe die Schwiegereltern. Es kristallisierten sich gegensätzliche Mikrobiom-Zusammensetzungen heraus. Insb. zeigte sich bei Schwiegereltern-Besuchenden eine deutliche Reduktion des Anteils von Ruminococcus spp. im Mikrobiom. Ein solcher Rückgang ist in anderen Arbeiten mit psychischem Stress und Depression assoziiert worden.

Die Autoren weisen jedoch auf Limitationen der Studie hin und scheuen sich davor, eine Kausalität zwischen negativen Effekten auf die Gesundheit und dem Besuch von Schwiegereltern herzuleiten. Derzeit raten wir daher ausdrücklich davon ab, geplante Weihnachtsbesuche bei den Eltern des Ehepartners abzusagen. Direkt spürbare Konsequenzen für die Gesundheit einer ansonsten intakten Beziehung können andernfalls nicht ausgeschlossen werden.

  • Titel der Studie: The effect of having Christmas dinner with in-laws on gut microbiota composition [2]
  • Autoren: de Clercq et al.
  • Journal: Human Microbiome Journal
  • AMBOSS-Inhalte: Mikrobiomtransfer

Merits of a marriage – eine rationale Entscheidung für das Herz?

Studientelegramm 106-2019-3/3 – Ein gutes soziales Umfeld ist bekanntlich mit einer geringeren Morbidität und Mortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit assoziiert. Ob in diesem Kontext die Ehe einen unabhängigen Einflussfaktor darstellt, konnte bisher nur unzureichend geklärt werden. So kamen vorangegangene Studien teils zu widersprüchlichen Ergebnissen. Auch blieb offen, ob ein beobachteter positiver Einfluss zwischen Heirat und gutem kardiovaskulärem Outcome nicht doch Resultat eines Verzerrungseffekts war.

Um dieser Frage weiter nachzugehen, werteten Marcus et al. nun Daten des Acute Coronary Syndrome Israeli Survey von 7.233 ACS-Patienten aus. Von diesen waren 5.643 (78%) verheiratet und 1.590 (22%) ledig. 30 Tage nach dem kardialen Ereignis erfolgte eine Nachuntersuchung, in der Krankenhaustage, Rückübernahme und schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse erfragt wurden. Dazu zählten Tod jedweder Genese, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskuläres Ereignis, Stent-Thrombose und notfallmäßige Revaskularisation. Darüber hinaus wurden aus der Datenbank des Innenministeriums Informationen über das Gesamtüberleben nach einem und 5 Jahren erhoben.

Verheiratete Paare waren insg. jünger (62,69 ± 12,07 vs. 68,47 ± 14,84 Jahre; p <0,001), häufiger männlich (83,1% vs. 54,8%; p <0,001) und litten seltener an Hypertonie (61,1% vs. 69,3%; p <0,001). Die Gesamtsterblichkeit nach 30 Tagen und einem Jahr war bei verheirateten Paaren geringer (3,1% vs. 7,6%; p <0,001 bzw. 7,1% vs. 15,3% p <0,001). Nach Korrektur für multiple Kovariaten betrug die Hazard Ratio für die 5-Jahres-Gesamtsterblichkeit für verheiratete Paare 0,74 (95% KI, 0,62–0,88). In Kaplan-Meier-Kurven zeigten sich die besten Prognosen in Bezug auf die Gesamtmortalität nach 5 Jahren für verheiratete Männer und die schlechtesten für ledige Frauen.

Zusammenfassend weisen die Studienergebnisse darauf hin, dass die Ehe ein unabhängiger Einflussfaktor für das Überleben nach akutem Koronarsyndrom darstellen könnte.

In vorweihnachtlicher Euphorie könnte somit eine Hochzeit als kardiovaskuläre Präventionsmaßnahme betrachtet werden. Außerdem kann ein potentiell negativer Effekt eines Besuches der Schwiegereltern auf das Mikrobiom durch den kardialen Benefit vermutlich mehr als aufgewogen werden (“Herz sticht!”).

Interessenkonflikt: Dieser Beitrag wurde von einer frisch verheirateten Autorin erstellt und einer noch frischer verheirateten AMBOSS-Redakteurin redigiert.

  • Titel der Studie: Impact of Marital Status on the Outcome of Acute Coronary Syndrome: Results From the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey [3]
  • Autoren: Marcus et al.
  • Journal: Journal of the American Heart Association (JAHA)
  • AMBOSS-Inhalte: Kardiovaskuläre Risikoabschätzung

Ausgabe 105 - 07. Dezember 2019

Lefamulin zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie

Studientelegramm 105-2019-1/3Antibiotika-Resistenzen und Nebenwirkungen machen die Weiterentwicklung bestehender Substanzen ebenso essentiell wie die Suche nach neuartigen Antibiotikagruppen. Eine Wirkstoffklasse, die bisher v.a. in der Veterinärmedizin genutzt wurde, sind die sog. Pleuromutiline. Diese binden, ähnlich wie Makrolide (jedoch an anderer Stelle), an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosome und verhindern dadurch deren Proteinsynthese. Mit Lefamulin gibt es nun erstmals ein Antibiotikum dieser Wirkstoffgruppe, das bei Menschen sowohl intravenös als auch oral eingesetzt werden kann. Das Wirkspektrum umfasst neben grampositiven Erregern auch atypische Pneumonieerreger wie Legionellen, Mykoplasmen und Chlamydien. Zudem konnte in vitro eine Wirksamkeit gegen MRSA und VRE nachgewiesen werden.

Zwei Phase-III-Studien (LEAP 1 [4] und LEAP 2) führten vor zwei Monaten zu einer Zulassung von Lefamulin zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA:

Nachdem die bereits im Februar veröffentlichte LEAP-1-Studie die Nichtunterlegenheit einer intravenösen Therapie mit Lefamulin gegenüber intravenösem Moxifloxacin gezeigt hatte, wurde vor einigen Wochen das Ergebnis der LEAP-2-Studie im JAMA veröffentlicht.

Die randomisierte, doppelverblindete Nichtunterlegenheitsstudie verglich eine 5-tägige orale Lefamulin-Therapie mit einer 7-tägigen oralen Moxifloxacin-Therapie bei CAP-Patienten. Der von der FDA geforderte primäre Endpunkt bestand aus dem klinischen Ansprechen innerhalb der ersten 96 Stunden nach Therapiebeginn. Jeweils 90,8% der Patienten in beiden Studienarmen sprachen auf die Therapie an. Lefamulin war somit auch in der oralen Verabreichung nicht unterlegen. Häufigste Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden (v.a. Diarrhöen und Übelkeit).

Ein Zulassungsantrag liegt der europäischen Arzneimittelbehörde EMA bereits vor. Mit einer Entscheidung wird im nächsten halben Jahr gerechnet. Sollte sich die Wirksamkeit gegen MRSA und VRE bestätigen, sind zudem weitere Studien und ggf. eine Erweiterung der Indikation zu erwarten.

Cola, Limo und Co: Welche Auswirkungen haben Softdrinks auf die Gesundheit?

Studientelegramm 105-2019-2/3 – Der übermäßige Konsum zuckerhaltiger Softdrinks kann bekanntermaßen zu Übergewicht mit all seinen Folgeerkrankungen (Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskuläre Erkrankungen, Malignome etc.) führen. Als Reaktion auf das diesbezüglich steigende Problembewusstsein in der Bevölkerung haben Hersteller vermehrt Softdrinks mit künstlichen Süßungsmitteln auf den Markt gebracht. Die gesundheitlichen Langzeitfolgen einer regelmäßigen Aufnahme solcher Zuckerersatzstoffe ist jedoch noch nicht ausreichend untersucht.

Allerdings weisen erste Studien aus den USA darauf hin, dass der erhöhte Konsum von Softdrinks ‒ ob nun mit Zucker oder Ersatzstoffen ‒ mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist.

Um dies in Hinblick auf die europäische Bevölkerung untersuchen zu können, wurde bei 451.743 Teilnehmern der EPIC-Kohortenstudie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) (71% weiblich, durchschnittlich rund 51 Jahre alt), die zwischen 1992 und 2000 in 10 europäischen Ländern rekrutiert wurden, analysiert, wie der Konsum von Softdrinks mit dem Mortalitätsrisiko zusammenhängt. Während des mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 16,4 Jahren kam es zu 41.693 Todesfällen. Ein höheres Mortalitätsrisiko hatten hierbei erwartungsgemäß Personen mit regelmäßigem Konsum zuckerhaltiger Softdrinks (>2 Gläser täglich vs. <1 Glas monatlich; HR 1,08; 95% KI, 1,01‒1,16; p = 0,004), aber insb. auch von Softdrinks mit Zuckerersatzstoffen (HR 1,26; 95% KI, 1,16‒1,35; p <0,001). Dieser Zusammenhang blieb auch in der Subgruppe der Personen mit normwertigem BMI bestehen.

Auffällig war ebenso das 1,52-fach erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle beim häufigen Konsum von artifiziell gesüßten Softdrinks (95% KI, 1,30‒1,78; p <0,001), wohingegen das 1,1-fach erhöhte Risiko (95% KI, 0,95‒1,30; p = 0,16) beim häufigen Konsum von zuckerhaltigen Softdrinks statistisch nicht signifikant war. Das Auftreten von Todesfällen durch Malignomerkrankungen war weder mit dem Konsum von zuckerhaltigen noch artifiziell gesüßten Softdrinks assoziiert.

Zusammenfassend bestätigt diese Studie den Zusammenhang zwischen Softdrink-Konsum und erhöhter Mortalität. Diese Ergebnisse führten zur Schlussfolgerung der Studienautoren, dass künftig in Kampagnen zur Reduktion des Softdrink-Konsums investiert werden sollte.

PPI als Dauermedikation: Wie sicher ist die Therapie?

Studientelegramm 105-2019-3/3Protonenpumpeninhibitoren gehören zu einer der am häufigsten verschriebenen Wirkstoffgruppen und werden oft über lange Zeiträume eingenommen. Beobachtungsstudien legten nahe, dass die dauerhafte Einnahme mit einer Reihe von Nebenwirkungen assoziiert sein könnte. In der COMPASS-Studie wurde dies nun erstmals in einem randomisiert kontrollierten, doppelt verblindeten Studiendesign untersucht.

Hierzu wurden 17.598 Probanden mit chronischem Koronarsyndrom oder pAVK eingeschlossen, die für diese Indikation nach Randomisierung entweder mit 100 mg ASS 1× täglich, 5 mg Rivaroxaban 2× täglich oder einer Kombinationstherapie aus 100 mg ASS und 2 × 2,5 mg Rivaroxaban täglich behandelt wurden. Diese Patienten wurden dann zusätzlich in eine Gruppe mit PPI-Gabe (Pantoprazol 40 mg 1× täglich) oder Placebo-Medikation randomisiert und über einen Zeitraum von ca. 3 Jahren im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet. Hierzu zählten das Auftreten einer Pneumonie, C.-difficile- und andere enterische Infektionen, Frakturen, Magenschleimhautatrophie, chronische Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus, COPD, Demenz, kardiovaskuläre Erkrankungen, Tumorerkrankungen, Krankenhausaufnahmen und Todesfälle jedweder Genese.

In der Pantoprazol-Gruppe kam es signifikant häufiger zu gastrointestinalen Infektionen (1,4% vs. 1,0% in der Placebo-Gruppe; Odds Ratio 1,33; 95% KI, 1,01–1,75). Eine vermehrte Rate von C.-difficile-Infektionen konnte ebenfalls beobachtet werden, war jedoch bei nur 13 Fällen im gesamten Probandenkollektiv statistisch nicht signifikant. Bezüglich der anderen Endpunkte ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen PPI- und Placebo-Gruppe.

In einem Zeitraum von 3 Jahren treten folglich nur wenige unerwünschte PPI-Nebenwirkungen auf. Bei richtiger Indikationsstellung scheint der Nutzen daher mögliche Risiken zu überwiegen.

November 2019

Ausgabe 104 - 30. November 2019

Update AHA IV – LDL-Senkung nach ischämischem Schlaganfall: Auch hier “the lower the better”?

Studientelegramm 104-2019-1/4 – Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung wird zur (Sekundär‑)Prävention kardiovaskulärer Ereignisse eine maximal mögliche LDL-Cholesterinsenkung empfohlen. Bisher ist unklar, ob eine intensive LDL-Senkung auch für Patienten nach Schlaganfall anzustreben ist.

Zwar hatte die SPARCL-Studie [8] von 2016 gezeigt, dass 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Placebo die Rezidivrate ischämischer Schlaganfälle reduzierte, allerdings war dies mit einer gering gesteigerten Rate hämorrhagischer Schlaganfälle assoziiert. Die DGN-Leitlinie von 2015 [9] empfiehlt eine Statin-Therapie mit einem Ziel-LDL von “nur” <100 mg/dL und eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung bei Patienten nach Hirnblutungen.

Die jetzt auf dem AHA-Kongress präsentierte und im NEJM publizierte Treat-Stroke-to-Target-Studie verglich, ob eine intensive LDL-Senkung (Zielwert <70 mg/dL) bei Patienten nach ischämischem Schlaganfall oder TIA und bestehender Atherosklerose im Vergleich zu einer weniger strengen LDL-Senkung (Zielbereich: 90–110 mg/dL) zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand hierbei aus ischämischem Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod mit kardiovaskulärer Ursache oder dem Neuauftreten von Symptomen, die eine Notfallkoronarangiographie oder Karotisrevaskularisation erforderten. Insg. konnten 2.860 Patienten eingeschlossen und im Median über 3,5 Jahre nachverfolgt werden.

Während in der Gruppe mit moderater LDL-Senkung bei 156 von 1.430 Patienten (10,9%) ein kardiovaskuläres Ereignis auftrat, erlitten nur 121 von 1.430 Patienten (8,5%) der Gruppe mit intensiver LDL-Senkung ein solches (adjustierte HR 0,78; 95% KI, 0,61–0,98; p = 0,04). Die Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle zeigte keine signifikanten Gruppenunterschiede.

Die Studie deutet klar auf den günstigen Effekt einer stärkeren LDL-Senkung hin. Eine Limitation der Studie ist aber, dass der primäre Endpunkt neben zerebrovaskulären auch kardiale Ereignisse beinhaltete und die Anzahl der Ereignisse für aussagekräftige Subanalysen wahrscheinlich nicht ausreicht. Außerdem wurde die Studie wegen nicht ausreichender finanzieller Mittel nach 277 Ereignissen abgebrochen, bevor die geplante Zahl von 385 Ereignissen erreicht wurde.

Update AHA V – Antikoagulation bei Dialysepatienten (RENAL-AF)

Studientelegramm 104-2019-2/4 – Wir haben im Studientelegramm oft zur Frage der oralen Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern, hohem CHA2DS2VASc-Score und fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung Stellung genommen. Es besteht weitgehender Konsens, dass bei Indikation zur Antikoagulation DOAK bis zu einer Kreatinin-Clearance von 30 mL/min gegenüber Vitamin-K-Antagonisten überlegen sind, insb. da sie weniger Hirnblutungen induzieren. Kohortendaten suggerierten auch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 mL/min Vorteile. Allerdings argumentierten Kritiker, dass aufgrund der Akkumulation von DOAK bei fortgeschrittener Nierenerkrankung ein inakzeptabel hohes Blutungsrisiko drohe und daher eigenständige randomisierte Studien erforderlich seien.

Für den direkten Vergleich von Apixaban und Vitamin-K-Antagonisten bei Dialysepatienten wurden entsprechend die randomisierten Studien RENAL-AF und AXADIA [11] initiiert. Erstere wurde nun auf dem AHA-Kongress vorgestellt – leider nach Einschluss von nur 154 statt der geplanten 760 Patienten, da sich die Rekrutierung verzögerte.

Das Hauptergebnis von RENAL-AF ist, dass sich Apixaban von Warfarin weder in puncto Sicherheit (schwere Blutungen) noch in Bezug auf die Effektivität (Verhinderung von Schlaganfällen und Thromboembolien) unterschied. Beachtet werden muss, dass die Mehrzahl der Dialysepatienten eine aus europäischer Sicht unerwartet hohe Dosierung von 2×5 mg Apixaban täglich erhielten und überraschend viele Patienten zusätzlich ASS einnahmen. Dies unterstreicht die Bedeutung der AXADIA-Studie, die die Dosis von 2×2,5 mg Apixaban täglich untersucht und aufzeigen könnte, ob dosisreduziertes Apixaban bei Dialysepatienten sicherer und nicht weniger effektiv ist, als es Vitamin-K-Antagonisten sind.

RENAL-AF wurde von Pfizer und BMS (den Herstellern von Apixaban) unterstützt.

Update AHA VI – Konservative vs. interventionelle Therapie bei chronischem Koronarsyndrom (ISCHEMIA-Studie)

Studientelegramm 104-2019-3/4 – Wie schon im Studientelegramm 96-2019-1/3 angekündigt, wurden auf dem AHA-Kongress die lange erwarteten Ergebnisse der ISCHEMIA-Studie zur prognostischen Bedeutung einer interventionellen bzw. konservativen Therapie bei chronischem Koronarsyndrom vorgestellt.

Zum Studieneinschluss mussten die Teilnehmer unter Belastung eine nachweisbare myokardiale Ischämie zeigen, bestimmt durch Szintigraphie, Stressechokardiographie oder Stress-MRT. Bei einem Großteil der Patienten wurde dann eine CT-Angiographie durchgeführt, die eine KHK mit mind. 50%iger Koronarstenose beweisen, aber eine Hauptstammstenose ausschließen musste. Die so eingeschlossenen knapp 5.200 Patienten wurden in eine invasive (n = 2.588) und eine konservative (n = 2.591) Therapiegruppe randomisiert und über 3,3 Jahre (Median) nachbeobachtet. Zu berücksichtigen ist, dass auch im konservativen Arm in ca. 30% der Fälle im Verlauf eine Koronarangiographie (meist inkl. Intervention) durchgeführt wurde.

Der primäre kombinierte Endpunkt der Studie (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie überlebter Herzstillstand) trat in beiden Gruppen gleich häufig auf. Die Kaplan-Meier-Kurven überkreuzen sich nach knapp 2 Jahren: Nach 6 Monaten tritt der Endpunkt im Interventionsarm ca. 2% häufiger, 4 Jahre nach Studieneinschluss ca. 2% seltener auf. Dies zeigte sich insb. bei der Analyse der Myokardinfarkte. Die Inzidenz periinterventioneller Myokardinfarkte ist im interventionellen Arm prozentual höher, die der spontanen Myokardinfarkte jedoch geringer. Auch eine instabile Angina pectoris trat insg. signifikant seltener in der interventionellen Gruppe auf. Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich zwischen den beiden Studienarmen nicht.

Die Ergebnisse der ISCHEMIA-Studie sind nicht einfach zu interpretieren. Die Publikation sowie die Subgruppenanalysen bleiben abzuwarten. Anders als erhofft konnte die Studie keinen Beweis für die prognostische Überlegenheit einer interventionellen Therapie bei chronischem Koronarsyndrom erbringen, zumindest nicht hinsichtlich harter kardiovaskulärer Endpunkte. Der symptomatische Nutzen konnte allerdings klar gezeigt werden, ebenso wie die Reduktion spontaner Myokardinfarkte.

Die Studie wurde vom National Heart, Lung and Blood Institute gefördert.

Update AHA – Der Rest vom Fest

Studientelegramm 104-2019-4/4 – Neben den von uns präsentierten Studien COLCOT, RECOVERY, GALILEO und Treat Stroke to Target, die bereits im NEJM vorveröffentlicht wurden, gab es auf dem AHA-Kongress eine Reihe weiterer Studien, deren vollständigen Publikationen noch ausstehen. Hierzu gehören die oben vorgestellten Studien RENAL-AF und ISCHEMIA sowie mehrere Studien zu neuen LDL- und Triglycerid-senkenden Therapiestrategien. Allen interessierten Lesern sei daher die sehens- und hörenswerte Diskussionsrunde des Journal of the American College of Cardiology (JACC) empfohlen, die online kostenfrei zugänglich ist.

Eine weitere Diskussion im Studientelegramm erfolgt ggf. nach Publikation der Studien in den nächsten Monaten.

  • Titel der Diskussionsrunde: ACC Cardiology Hour at AHA 2019 With Dr. Valentin Fuster [14]
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology (JACC)

Ausgabe 103 - 23. November 2019

Update AHA I – Anti-inflammatorische Behandlung nach Myokardinfarkt?

Studientelegramm 103-2019-1/3 – Die Atherosklerose ist eine chronische Erkrankung, in deren Genese eine Mikroinflammation neben der Hypercholesterinämie eine zentrale pathophysiologische Bedeutung hat.

Nachdem in der JUPITER-Studie [15] gezeigt wurde, dass die primärprophylaktische Einnahme von Rosuvastatin bei Patienten mit erhöhten CRP-Werten eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erzielen konnte, zeigte die nachfolgende CANTOS-Studie [16] den kardiovaskulären Benefit einer immunmodulatorischen Therapie mit Canakinumab. Allerdings ist Canakinumab für eine so häufige Erkrankung wie die Atherosklerose gesundheitsökonomisch inakzeptabel.

Daher untersuchte die randomisierte placebokontrollierte COLCOT-Studie nun das wesentlich kostengünstigere Colchicin bei 4.745 Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Als primärer Endpunkt wurden kardiovaskuläre Todesfälle, überlebte Reanimationen, Myokardinfarkte, Schlaganfälle und Krankenhausaufnahmen aufgrund von Angina pectoris mit Notwendigkeit einer Notfall-Koronarangiographie gewertet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,6 Monaten trat der primäre Endpunkt bei 5,5% der Patienten in der Colchicin-Gruppe und 7,1% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (HR 0,77; 95% KI, 0,61–0,96; p = 0,02). Diesem Benefit steht eine Verdopplung der Pneumonie-Raten gegenüber. Diarrhöen waren jedoch nicht signifikant häufiger.

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der wesentlich kleineren LoDoCo-Studie [17] und unterstreichen, dass entsprechend der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen neben der Cholesterinsenkung auch eine Verminderung der systemischen Inflammation protektiv ist.

Ein Kritikpunkt am Studiendesign könnte lauten, dass eine pektanginöse Symptomatik mit Notfall-Koronarangiographie anders als ein Myokardinfarkt oder ein Schlaganfall keinen harten Endpunkt darstellt. Daher ist die Durchführung noch größerer kardiovaskulärer Colchicin-Studien begrüßenswert.

COLCOT wurde vom kanadischen Gesundheitsinstitut, der Regierung von Quebec und philanthropischen Stiftungen gesponsert.

Update AHA II – Asymptomatische Aortenstenose: Watch and Wait oder frühe OP?

Studientelegramm 103-2019-2/3 – Bisher besteht eine eindeutige Indikation zur (interventionellen oder operativen) Sanierung einer Aortenklappenstenose, sobald der Patient symptomatisch ist. Bei asymptomatischen Patienten sind die Empfehlungen bislang noch uneinheitlich.

Die randomisierte kontrollierte RECOVERY-Studie untersuchte nun, ob auch asymptomatische Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose (Klappenöffnungsfläche ≤0,75 cm2 sowie bspw. mittlerer transaortaler Gradient ≥50 mmHg) von einer operativen Klappensanierung profitieren. Hierzu wurden 145 Patienten entweder in eine Therapiegruppe mit frühem chirurgischem Klappenersatz oder eine Kontrollgruppe mit Watch-and-Wait-Strategie randomisiert.

Die Autoren fanden eine drastisch reduzierte Mortalität durch die Aortenklappenersatzoperation (HR 0,09; 95% KI, 0,01–0,67; p = 0,003). Dieser primäre Endpunkt setzte sich hierbei sowohl aus der perioperativen 30-Tages-Mortalität – bemerkenswerterweise kein Todesfall in diesem Zeitraum in der Operationsgruppe – als auch aus der kardiovaskulären Mortalität der gesamten Nachbeobachtungszeit zusammen (im Mittel 6,2 Jahre in der Therapie- und 6,1 Jahre in der Kontrollgruppe). Konkret starb in der Therapiegruppe einer der 73 Patienten im Nachbeobachtungszeitraum. In der Kontrollgruppe starben dagegen 11 von 72 Patienten.

Dieses Ergebnis unterstreicht die prognostische Bedeutung dieser Erkrankung – wie auch schon Arbeiten zur schlechten Prognose mittelgradiger Aortenklappenstenosen (siehe: Studientelegramm 98-2019-1/3).

Von Bedeutung ist aber auch, dass 61% der im Durchschnitt 64-jährigen Patienten eine bikuspide Aortenklappe aufwiesen. Eine Übertragung der Ergebnisse auf die Transcatheter aortic Valve Implantation (TAVI) ist dadurch erschwert: Studien, die eine Überlegenheit der TAVI bei Niedrigrisikopatienten zeigten, hatten Patienten mit bikuspider Aortenklappe ausgeschlossen (siehe: Studientelegramm 69-2019-1/3).

Insg. sollte eine sorgfältige Risikoevaluation bei Patienten mit Aortenstenose erfolgen. Hierbei sollten neben Symptomatik und Klappen-Hämodynamik weitere strukturelle und funktionelle kardiale Parameter (Ventrikelmasse, Vorhofgröße, LV-Funktion, BNP) berücksichtigt werden.

Update AHA III – Antikoagulation nach TAVI

Studientelegramm 103-2019-3/3 – Die optimale antithrombotische Therapie nach einer TAVI (Transcatheter aortic Valve Implantation) ist weiterhin unklar. Die meisten Zentren führen eine kurze (3-monatige) duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) durch.

Die GALILEO-Studie hatte bei 1.644 Patienten nach TAVI und ohne Vorhofflimmern untersucht, ob eine Kombination aus ASS und niedrigdosiertem Rivaroxaban (10 mg) einer DAPT (ASS und Clopidogrel) überlegen sein könnte. Aufgrund erhöhter Blutungen in der Therapiegruppe wurde die Studie vorzeitig beendet (siehe: Studientelegramm 48-2018-2/3 und Rote-Hand-Brief zu Rivaroxaban).

Nun wurden die genauen Ergebnisse der Studie im NEJM publiziert. Die Daten von Dangas et al. zeigen, dass die Kombination aus ASS und niedrigdosiertem Rivaroxaban neben den Blutungskomplikationen auch mit einer erhöhten Rate des primären Endpunktes Tod oder thromboembolischen Ereignissen assoziiert war (HR 1,35; 95% KI, 1,01–1,81; p = 0,04).

Die Subanalyse GALILEO-4D [20] mit insg. 231 Patienten beobachtete zwar durch die Therapie eine Reduktion subklinischer Klappenverdickungen im CT 3 Monate nach TAVI. Dennoch kann aufgrund der Studienergebnisse eine Kombination aus ASS und niedrigdosiertem DOAK anstelle einer DAPT für Patienten nach TAVI und ohne Vorhofflimmern nicht empfohlen werden. Studien zur optimalen antithrombotischen Therapie bei Patienten nach TAVI mit Vorhofflimmern laufen derzeit.

Die GALILEO-Studie wurde von Bayer und Janssen gesponsert, den Herstellern von Rivaroxaban.

  • Titel der Studie: A Controlled Trial of Rivaroxaban after Transcatheter Aortic-Valve Replacement [21]
  • Autoren: Dangas et al.
  • Journal: New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: TAVI l DAPT l DOAK

Ausgabe 102 - 16. November 2019

ASN-Rückblick I – Kein nephroprotektiver Effekt für Vitamin D

Studientelegramm 102-2019-1/3 – Wir hatten im Studientelegramm 53-2018-3/3 über die VITAL-Studie berichtet, die bei 25.871 Probanden den Effekt einer Substitution von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse und Tumorerkrankungen untersuchte. Die Studie fand keinerlei Benefit für die kardiovaskuläre Prävention.

In der Substudie VITAL-DKD wurden bei einer Kohorte von 1.312 Probanden aus der VITAL-Studie, die an einem Diabetes mellitus Typ 2 litten, zusätzlich regelmäßige Kreatinin- und Cystatin-C-Messungen durchgeführt. Betrachtet wurden dabei die Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate. Hintergrund waren wiederholt postulierte nephroprotektive Effekte von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren.

Das Ergebnis der Substudie fiel ebenso ernüchternd aus wie das der Hauptstudie: Weder die Einnahme von Vitamin D noch die von Omega-3-Fettsäuren veränderte den Verlauf der glomerulären Filtrationsraten. Somit reiht sich auch VITAL-DKD in die große Anzahl negativer Outcome-Studien zur Vitamin-D-Substitution ein.

ASN-Rückblick II – Lässt sich eine chronische Nierenerkrankung vorhersagen?

Studientelegramm 102-2019-2/3 – In der Nephrologie konnten in den letzten Jahren erfolgreich Schätzformeln zur Prognose von chronisch Nierenkranken etabliert werden. Ziel ist dabei, gefährdete Patienten frühzeitig zu identifizieren und einer Verschlechterung therapeutisch gegensteuern zu können. Besonders durchgesetzt hat sich diesbezüglich die Kidney Failure Risk Equation (KFRE) [23], die das Risiko einer Dialysepflichtigkeit innerhalb von 2 bzw. 5 Jahren schätzt.

Das Chronic Kidney Risk Prognosis Consortium, ein Zusammenschluss weltweit in der Forschung tätiger Nephrologen, hat nun auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology eine weitere neue Schätzformel vorgestellt. Diese berechnet die 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit, eine chronische Nierenerkrankung mit einer glomerulären Filtrationsrate <60 mL/min/1,73 m2 zu entwickeln.

Als Stärken der Formel sind sowohl die enorm große zugrunde liegende Datenbasis von 4.441.084 Menschen weltweit als auch das sehr renommierte internationale Autorenkollektiv hervorzuheben. Berücksichtigt werden muss allerdings, dass eine mithilfe der Formel vorhergesagte chronische Nierenerkrankung nicht in allen Fällen eine therapeutische Konsequenz hat. Auch geht eine geringfügige Unterschreitung der glomerulären Filtrationsrate von 60 mL/min/1,73 m2 ohne begleitende Albuminurie nur mit einem Minimalrisiko einer späteren Dialysepflichtigkeit einher. Hilfreich zur Nutzung der neuen Formel ist der kostenfreie Online-Kalkulator. [24]

ASN-Rückblick III – KALM-1 zu Difelikefalin bei Pruritus durch Dialyse

Studientelegramm 102-2019-3/3 – Dialysepatienten haben häufig einen starken Pruritus, der auf konventionelle Maßnahmen nicht adäquat anspricht und dessen Pathogenese noch nicht ausreichend erklärt ist. Eine Imbalance im endogenen Opioidsystem wird seit langem als Teilursache diskutiert.

In der Phase-III-Studie KALM-1 wurde nun der Wirkstoff Difelikefalin als spezifisch peripher wirksamer, selektiver Agonist der Kappa-Opioidrezeptoren zur Kontrolle dieses Pruritus untersucht. 378 Hämodialysepatienten erhielten randomisiert Difelikefalin (0,5 μg/kgKG) oder Placebo dreimal wöchentlich über 12 Wochen hinweg. Primärer Endpunkt war der Prozentanteil der Patienten, deren Pruritus sich in der WI-NRS (Akronym für Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale) um mind. 3 Punkte besserte. Bei der WI-NRS handelt es sich um eine standardisierte, quantitative Skala, die die Intensität des Pruritus auf einer Skala von 0–10 Punkten misst.

Der primäre Endpunkt wurde bei 51,9% der Patienten in der Difelikefalin- und bei 30,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe erreicht. Als Nebenwirkungen traten unter Difelikefalin häufiger Diarrhöen, Schwindel und Erbrechen auf. Dennoch war die Lebensqualität der Dialysepatienten unter Difelikefalin-Einnahme höher.

Eine Anschlussstudie von KALM-1 wird die Patienten über insg. ein Jahr nachbeobachten, um die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit zu überprüfen. [26]

Die Studie wurde von Cara Therapeutics finanziert. Die potentielle gesundheitsökonomische Bedeutung der (von der EMA noch nicht zugelassenen) Substanz wird dadurch unterstrichen, dass Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma (VFMCRP) bereits die Vermarktungsrechte für Difelikefalin erworben hat.

Ausgabe 101 - 09. November 2019

FDA erweitert die Zulassung für den SGLT2-Inhibitor Canagliflozin

Studientelegramm 101-2019-1/3SGLT2-Inhibitoren weisen potentiell bedeutende nephroprotektive Effekte auf, die durch die Aktivierung einer tubuloglomerulären Rückkopplung mit Vasokonstriktion der Vasa afferentia und einer intraglomerulären Drucksenkung erklärt werden. In der Vorwoche diskutierten wir im Studientelegramm, dass möglicherweise (auch) Effekte auf die Vasa efferentia bedeutsam sein könnten (siehe: Studientelegramm 100-2019-2/3).

Diese nephroprotektiven Effekte wurden zunächst in kardiovaskulären Sicherheitsstudien erkannt, die die FDA für neue antidiabetische Medikamente verlangt. Nachfolgend initiierten die Hersteller der drei momentan verfügbaren SGLT2-Inhibitoren Canagliflozin, Empagliflozin und Dapagliflozin eigenständige Studien, in denen renale Ereignisse die primären Studienendpunkte darstellten. Im Studientelegramm 73-2019-3/3 berichteten wir von der CREDENCE-Studie, die als erste dieser Studien abgeschlossen wurde und einen starken nephroprotektiven Effekt von Canagliflozin aufzeigte. Während in der CREDENCE-Studie nur Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht wurden, schließen die Studien EMPA-Kidney [28] und Dapa-CKD [29] auch Nicht-Diabetiker mit ein.

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat nun auf Basis der CREDENCE-Studie die Zulassung von Canagliflozin erweitert: Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht nur als Antidiabetikum, sondern auch als nephroprotektive Medikation verordnet werden. Zudem wurden in die erweiterte Zulassung die bereits diskutierten kardioprotektiven Effekte von Canagliflozin aufgenommen (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3).

Canagliflozin ist in Deutschland nicht verfügbar. Allerdings waren bisherige Studiendaten zwischen Canagliflozin, Empagliflozin und Dapagliflozin so konsistent, dass sich von SGLT2-Inhibitoren ein nephroprotektiver Gruppeneffekt erhofft wird, bis die Ergebnisse von EMPA-Kidney und DAPA-CKD vorliegen.

Kombination aus Insulin und GLP-1-Analogon ab 2020 in Deutschland verfügbar

Studientelegramm 101-2019-2/3 – Neben SGLT2-Inhibitoren haben auch DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Analoga (Inkretinmimetika) in den letzten 10 Jahren die Behandlung von Typ-2-Diabetikern revolutioniert. Insb. GLP-1-Analoga sorgten durch die in Sicherheitsstudien gezeigte, kardiovaskuläre Risikoreduktion für Aufmerksamkeit. Allerdings war dieser Effekt zwischen den verschiedenen Präparaten weniger konsistent als bei den SGLT2-Inhibitoren. DPP-4-Inhibitoren gelten hinsichtlich ihres kardiovaskulären Benefits als “neutral”.

Dennoch werden DPP-4-Inhibitoren oft bereitwilliger eingesetzt als GLP-1-Analoga. Dies beruhte neben ökonomischen Aspekten insb. darauf, dass bis vor kurzem nur subkutane Applikationsformen zur Verfügung standen (siehe aber zur Entwicklung des oralen GLP-1-Analogons Semaglutid: Studientelegramm 70-2019-3/3 und Studientelegramm 80-2019-3/3). Für bereits insulinpflichtige Patienten waren die Präparate daher mit zusätzlichen Injektionen verbunden.

Sanofi hat bereits vor einigen Jahren ein Kombinationspräparat aus Insulin glargin und dem GLP-1-Analogon Lixisenatid (Handelsname Suliqua®) entwickelt, das in einigen Ländern schon verfügbar ist. In der Vorwoche teilte Sanofi nun mit, dass die Markteinführung dieses Kombinationspräparates in Deutschland im Januar 2020 erfolgen wird. Zielgruppe sind zunächst Patienten, die unter einer Basisinsulin-Therapie mit 30‒60 Einheiten täglich die Zielblutzuckerwerte verfehlen. Allerdings rät die aktuelle Fachinformation zur Pausierung anderer oraler Antidiabetika mit Ausnahme von Metformin. Angesichts der kardiovaskulären Bedeutung von SGLT2-Inhibitoren erscheint dies jedoch problematisch. Die kürzlich publizierte LixiLan-G-Studie [31] zum kombinierten Einsatz von Insulin glargin, Lixisenatid und SGLT2-Inhibitoren könnte in den nächsten Jahren zu einer Indikationserweiterung führen.

Elektrische Kardioversion und Thromboembolierisiko – Der Kausalkette auf der Spur

Studientelegramm 101-2019-3/3Vorhofflimmern ist ein wichtiger Risikofaktor für ischämische Schlaganfälle. Pathophysiologisch wurde eine Thrombenbildung während Vorhofflimmer-Episoden angenommen. Seit einer Subanalyse der ASSERT-Studie [33], die Patienten mit implantiertem Schrittmacher oder Defibrillator betrachtete, wissen wir jedoch, dass viele Schlaganfälle zeitlich unabhängig von einer vorangegangenen Vorhofflimmer-Episode auftreten.

In einer jetzt im European Heart Journal publizierten Analyse wurde das zeitliche Auftreten von Schlaganfällen oder sonstigen Thromboembolien im Zusammenhang mit einer elektrischen Kardioversion untersucht. Für die Analyse wurden Datensätze von 962 Patienten der ACTIVE-Studie [34] genutzt. Hierbei handelte es sich um Patienten mit permanentem oder intermittierendem Vorhofflimmern, die durch eine elektrische Kardioversion behandelt und im Anschluss mit ASS oder Clopidogrel+ASS antithrombotisch therapiert wurden.

Es zeigte sich, dass Thromboembolien nicht nur in den Tagen nach einer Kardioversion gehäuft auftraten, sondern auch davor. So wurde die kardioversionsunabhängige 30-Tage-Thromboembolierate mit 0,16% angegeben. Sie stieg im Zeitraum von 30 Tagen vor der Intervention auf 0,47% und in den 30 Tagen nach Intervention auf 0,96% an. Parallel hierzu zeigte sich ein Anstieg von Krankenhausaufnahmen infolge einer Herzinsuffizienz.
Die Autoren schlussfolgern, dass dem Zusammenhang zwischen einer erhöhten Rate thromboembolischer Ereignisse mit einer elektrischen Kardioversion eine Störvariable zugrunde liegt: So komme es peri-interventionell allein deshalb zu gehäuften Schlaganfällen und anderen Thromboembolien, weil die Patienten erkrankt und hospitalisiert sind.

Die Analyse zeigt erneut, dass der Zusammenhang zwischen Schlaganfall und Vorhofflimmern nicht so trivial ist wie angenommen. Am ehesten ist das Vorhofflimmern nur eines der Symptome des kranken Vorhofs – der CHA2DS2VASc-Score sollte als guter prognostischer Prädiktor zur Einschätzung des Schlaganfallrisikos immer zugrunde gelegt werden!

Ausgabe 100 - 02. November 2019

Es macht Bumm! Bumm! Bumm! Und keiner fragt warum…

Studientelegramm 100-2019-1/3 – Seit einigen Jahren häufen sich Hinweise auf zerebrale Langzeitfolgen durch Kollisionssportarten wie American Football. Beim in Deutschland populären Fußball kommt es ebenfalls zu Zusammenstößen mit Beteiligung des Kopfes – weniger durch direktes Aufeinandertreffen mit gegnerischen Spielern, sondern häufiger durch Kopfbälle.

Nun wurden im New England Journal of Medicine die Ergebnisse einer retrospektiven Studie mit 7.676 ehemaligen schottischen Profi-Fußballern veröffentlicht. Die Fußballer wurden mit 23.028 Kontrollprobanden aus der Allgemeinbevölkerung (nach Geschlecht, Alter und sozialer Ausgrenzung) gematcht und hinsichtlich Mortalität und Verordnung von Pharmaka gegen Demenz verglichen.

Bis zum 70. Lebensjahr hatten Fußballer eine niedrigere Gesamtmortalität als die gematchten Kontrollprobanden, danach jedoch eine erhöhte. Fußballspieler wiesen insb. eine niedrigere kardiovaskuläre Mortalität durch ischämische Herzerkrankungen auf (HR 0,80; 95% KI, 0,66–0,97; p = 0,02), während die Mortalität an neurodegenerativen Erkrankungen deutlich höher war (adjustierte HR 3,45; 95% KI, 2,11–5,62; p <0,001). Auch Medikamente gegen Demenz wurden bei Fußballspielern häufiger eingesetzt – interessanterweise seltener bei Torhütern als bei Feldspielern.

Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse bleibt mit Spannung abzuwarten, ob und wann zum ersten Mal tatsächlich ein Kopfballverbot im Fußball diskutiert werden wird. Derzeit gibt es lediglich eine Empfehlung des DFB, dass ein Kopfballtraining mit Fußbällen erst ab dem 13. Lebensjahr stattfinden soll – dann sei es aber als Schwerpunkt ins Training zu integrieren.

Die Studie wurde von der Football Association and Professional Footballers’ Association unterstützt.

  • Titel der Studie: Neurodegenerative Disease Mortality among Former Professional Soccer Players [36]
  • Autoren: Mackay et al.
  • Journal: New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: Demenz l Demenztherapie l Schädelhirntrauma

Renale Effekte von SGLT2-Inhibitoren – Ein zweiter Blick

Studientelegramm 100-2019-2/3 – Die CREDENCE-Studie (siehe: Studientelegramm 73-2019-3/3) hatte im Frühjahr 2019 einen nephroprotektiven Effekt von SGLT2-Inhibitoren bei chronisch nierenkranken Patienten mit Diabetes mellitus und stark erhöhter Albuminurie aufzeigen können. Als zugrunde liegender Mechanismus wurde bislang eine pharmakologisch vermittelte Konstriktion des Vas afferens mit nachfolgender intraglomerulärer Drucksenkung diskutiert. Eine solche intraglomeruläre Drucksenkung, die auch bei Einsatz von RAAS-Inhibitoren auftritt, führt zwar einerseits zu einer hämodynamisch vermittelten, kurzfristigen Reduktion der glomerulären Filtrationsrate, langfristig aber wohl auch zu einer Verminderung ungünstiger Umbauvorgänge.

Zur Untersuchung dieser intrarenalen Effekte betrachtete die RED-Studie 44 Typ-2-Diabetiker unter Metformin-Monotherapie (mit einem durchschnittlichen HbA1c von 7,4% und einer durchschnittlichen GFR von 113 mL/min). Nach der Randomisierung wurden die Probanden entweder mit Dapagliflozin oder Gliclazid (Sulfonylharnstoff) behandelt und hinsichtlich der renalen Hämodynamik umfangreich untersucht.

Interessanterweise führte Dapagliflozin nicht zu der erwarteten Erhöhung des renalen Gefäßwiderstandes, wie es bei einer Konstriktion des Vas afferens zu erwarten wäre. Vielmehr weisen die hämodynamischen Untersuchungen auf eine Dilatation der Vasa efferentia hin. Dieser Mechanismus wird auch als Ursache für die nephroprotektiven Effekte von RAAS-Inhibitoren diskutiert.

Saures statt Süßes

Studientelegramm 100-2019-3/3 – Alljährlich ziehen am Vorabend von Allerheiligen insb. in den USA und Kanada – in den letzten Jahren auch vermehrt in Europa – Millionen von verkleideten Kindern von Haus zu Haus, um Süßigkeiten zu sammeln. Gleichzeitig finden für Jugendliche und Erwachsene zahlreiche Partys statt, auf denen Alkohol konsumiert wird. Die Kombination aus teilweise dunkel gekleideten sowie maskierten Kindern und alkoholisierten Verkehrsteilnehmern lässt ein erhöhtes Unfallaufkommen am “Halloween”-Abend befürchten.

Nun untersuchten Staples et al. dokumentierte Daten der Jahre 1975–2016 aus dem National Highway Traffic Safety Administration's Fatality Analysis Reporting System. Sie verglichen die Anzahl tödlicher Verkehrsunfälle von Fußgängern an den Abenden des 31. Oktobers mit dem jeweiligen Unfallaufkommen eine Woche zuvor (24. Oktober) sowie danach (7. November).

Hierbei zeigte sich eine um 43% höhere Mortalität am Abend des 31. Oktobers. Dies bedeutet, dass pro Jahr am Abend des 31. Oktobers 4 Fußgänger mehr verstarben als an den Vergleichsabenden. Besonders stark erhöht war das relative Risiko in der Gruppe der 4‒8-Jährigen.

Oktober 2019

Ausgabe 99 - 26. Oktober 2019

Behandlung der familiären Hypercholesterinämie: Je früher, desto besser

Studientelegramm 99-2019-1/3 – Insb. seit Erscheinen der aktuellen ESC-Leitlinien zur Dyslipidämie ist das Management der Hypercholesterinämie erneut ein viel diskutiertes Thema. In der Sekundärprävention, d.h. bei bekannter Atherosklerose (KHK, pAVK oder Z.n. Schlaganfall), gibt es nun nach aktueller Leitlinie klare Empfehlungen hinsichtlich einer maximal möglichen LDL-Cholesterin-Senkung bis zu <55 mg/dL (siehe: Studientelegramm 92-2019-2/3).

In der praktischen Umsetzung komplexer ist hingegen die Behandlung von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH). Diese häufige (Prävalenz in Deutschland ca. 1:500), oft monogenetisch vererbte Erkrankung wird zu selten erkannt. So werden in Deutschland und vielen weiteren europäischen Ländern nur ca. 15% der Fälle diagnostiziert. In den Niederlanden hingegen sind >80% der FH-Patienten identifiziert.

Die Bedeutung einer möglichst frühen Erkennung und Behandlung zeigt eine aktuelle niederländische Analyse, in der 214 Kinder (im Mittel 13 Jahre alt) mit meist genetisch bestätigter FH über 20 Jahre hinweg nachbeobachtet wurden. Zu Beginn des Beobachtungszeitraums wurde bei den Probanden im Rahmen einer 2-Jahres-Studie [39] eine Pravastatin-Therapie initiiert. Nach 20 Jahren konnte das LDL-Cholesterin durch die Statin-Therapie um 32% gesenkt werden. Dadurch war der Anstieg der Intima-Media-Dicke in der A. carotis bei den Probanden vergleichbar mit dem ihrer Geschwister ohne FH.

Noch relevanter aber ist der Vergleich mit den (ebenfalls von der FH betroffenen) Eltern, die keine lipidsenkende Therapie erhalten hatten: Während von den Eltern im Alter ≤39 Jahre 7% an einem Myokardinfarkt verstorben waren, verstarb keiner der Studienpatienten vor dem 40. Lebensjahr.

Diese unabhängige Studie unterstreicht die Bedeutung einer frühen Erkennung und konsequenten Behandlung der familiären Hypercholesterinämie, um eine prämature Atherosklerose und erhöhte Sterblichkeit zu verhindern.

Mehr als 850 Millionen Nierenkranke weltweit

Studientelegramm 99-2019-2/3 – Global führende nephrologische Epidemiologen veröffentlichten im Kidney International – der Zeitschrift der International Society of Nephrology (ISN) – eine aktuelle Schätzung der Prävalenz von Nierenerkrankungen. Unter Berücksichtigung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, akuter Nierenschädigung und Patienten unter Nierenersatztherapie postulierten die Autoren, dass 2017 weltweit 860,8 Millionen nierenkranke Menschen lebten (darunter 843,6 Millionen chronisch Nierenkranke). Bei einer Weltbevölkerung von 7,6 Milliarden Menschen stimmt diese Schätzung in etwa mit der seit mehreren Jahren dokumentierten Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen von >10% in der erwachsenen Bevölkerung überein.

Mit dieser Veröffentlichung soll mehr Aufmerksamkeit auf nephrologische Krankheitsbilder gelenkt werden. Die Autoren unterstreichen die Relevanz durch Vergleiche mit deutlich geringeren Prävalenzen von bspw. HIV-Infektionen oder Diabetes. Beachtet werden sollte allerdings, dass die aktuelle Definition der chronischen Nierenerkrankung (GFR <60 mL/min/1,73 m2 oder Albuminurie oder andere Zeichen einer funktionellen oder strukturellen Nierenschädigung) auch Patienten einschließt, die klinisch betrachtet nicht relevant von der Nierenerkrankung betroffen sind, während eine HIV-Infektion zweifellos für jeden Betroffenen eine Krankheitsbedeutung hat.

Die allgemein geringe Beachtung nephrologischer Erkrankungen hängt vermutlich auch mit dem bescheidenen klinischen Fortschritt der letzten Jahrzehnte zusammen (siehe: Studientelegramm 74-2019-3/3 MAYDAY: Klinische Forschung in der Nephrologie).

Neue Leitlinie revolutioniert die Diabetes-Therapie

Studientelegramm 99-2019-3/3 – Seit vielen Jahren gilt Metformin als 1. Wahl in der medikamentösen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Es ist effektiv, nebenwirkungsarm, preiswert und sollte bislang nach Ausschöpfen von Lifestyle-Maßnahmen mit wenigen Ausnahmen (bspw. GFR <30 mL/min/1,73 m2) eingesetzt werden.

Die Markteinführung von GLP-1-Agonisten (Inkretinmimetika) und SGLT2-Inhibitoren rüttelt nun seit einigen Jahren an diesem Dogma. Große randomisierte, von der FDA geforderte Sicherheitsstudien erbrachten nicht nur kardiovaskuläre Sicherheit, sondern auch eine Überlegenheit im Placebo-Vergleich. Für Metformin gibt es bislang noch keine ähnlich überzeugenden Interventionsstudien.

Im bereits diskutierten Consensus Report (siehe: Studientelegramm 57-2018-1/3) hielten die American Diabetes Association (ADA) und die European Association for the Study of Diabetes (EASD) vor wenigen Monaten noch an der Primärtherapie mit Metformin fest und forderten insb. bei kardiovaskulären und renalen Risikopatienten den zusätzlichen Einsatz von GLP-1-Agonisten bzw. SGLT2-Inhibitoren. Nun geht die European Society of Cardiology (ESC) in Kooperation mit der EASD in einer neuen Leitlinie einen Schritt weiter und empfiehlt bei hohem kardiovaskulären Risiko erstmals den Einsatz dieser Medikamente schon vor einer Metformin-Therapie.

In den deutschen Nationalen Versorgungsleitlinien (NVL) wurden von der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) bislang Sulfonylharnstoffe und Insulin – vergleichsweise nebenwirkungsreiche Therapiestrategien ohne nachgewiesenen kardiovaskulären Vorteil – als Standardmedikamente angesehen. In der Neuauflage der NVL ist den neuen Erkenntnissen folgend eine adäquate Aufwertung der GLP-1-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren zu erwarten.

Ausgabe 98 - 19. Oktober 2019

Prognostische Relevanz mittelgradiger Aortenklappenstenosen

Studientelegramm 98-2019-1/3 – Wenngleich die Therapie der Aortenklappenstenose durch die Möglichkeit des perkutanen Aortenklappenersatzes (TAVI) aus technischer Sicht revolutioniert wurde, beschränkt sich die Indikation zu einem Klappenersatz seit Jahrzehnten unverändert auf das hochgradige und symptomatische Klappenvitium.

Die prognostische Bedeutung der Klappenintervention bei hochgradiger, aber asymptomatischer Aortenklappenstenose wird momentan in der klinischen AVATAR-Studie [43] überprüft. Darüber hinaus haben die neuen technischen Möglichkeiten die Diskussion darum entfacht, ob auch Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose von einem Klappenersatz profitieren könnten. Die bisherige Annahme, dass nur die hochgradige Stenose prognostisch relevant ist, haben australische Forscher nun in einer großen Datenbankanalyse unter die Lupe genommen.

Hierzu werteten sie die Daten von 241.303 Patienten aus, die eine echokardiographische Untersuchung erhalten hatten. Zentrales Ausschlusskriterium war eine stattgehabte Aortenklappenintervention. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 16.129 (6,7%) eine geringgradige, 3.315 (1,4%) eine mittelgradige und 6.383 (2,6%) eine hochgradige Aortenklappenstenose. Im Vergleich zu Probanden ohne Stenose (5-Jahres-Mortalität 19%) zeigten nicht nur Patienten mit hochgradiger Stenose (5-Jahres-Mortalität 67%), sondern auch Patienten mit mittelgradiger Stenose eine stark erhöhte Sterblichkeit (5-Jahres-Mortalität 56%). Insb. zeigten Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose auch unter Kontrolle potentieller Confounder wie Alter, Geschlecht, Linksherzinsuffizienz und Aortenklappeninsuffizienz eine robust erhöhte Langzeitsterblichkeit.

Da sich aus Kohortenstudien niemals Kausalitäten ableiten lassen, sollte uns diese Analyse nicht dazu verleiten, die Indikation zum Aortenklappenersatz blind auf Patienten mit mittelgradiger Stenose auszuweiten. Allerdings würde es nicht verwundern, wenn diese Patientengruppe mit weiterer Verbreitung der TAVI (auch) in den Fokus randomisierter Studien rückt.

Lipoprotein (a): Ein kalkulierbarer Risikofaktor

Studientelegramm 98-2019-2/3 – Die LDL-Hypercholesterinämie gilt als bedeutender Risikofaktor für die Entstehung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen (ASCVD) und kann anhand evidenzbasierter Therapiekonzepte behandelt werden. Hinsichtlich der Therapienotwendigkeit bei spezifischer Erhöhung des Lipoprotein (a) – kurz Lp (a) – besteht jedoch weniger Konsens.

Die Höhe des Lp(a)-Spiegels kann weder medikamentös noch durch einen gesünderen Lebensstil beeinflusst werden. Patienten mit ASCVD, die entweder eine isolierte Lipoprotein(a)-Erhöhung >60 mg/dL oder eine Progredienz der ASCVD trotz erfolgreicher Kontrolle traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren aufweisen, wird daher in Deutschland die Option einer Lipidapherese angeboten.

Innerhalb der Copenhagen General Population Study (CGPS) wurde nun bei 2.527 Probanden mit bekannter ASCVD die Höhe der Lp(a)-Spiegel hinsichtlich eines Zusammenhangs zum Auftretens schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE, engl. für “major adverse cardiac events”) untersucht. Die Daten wurden mit bereits bekannten Ergebnissen zum Effekt einer LDL-Cholesterin-Senkung verglichen. Die Auswertung zeigte, dass hohe Lp(a)-Spiegel mit einem hohen Risiko für wiederkehrende MACE assoziiert sind. Der geschätzte prognostische Effekt einer Lp(a)-Senkung war jedoch im Vergleich zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins weniger deutlich. So führte in früheren Studien eine Senkung des LDL-Cholesterins um 39 mg/dL (1 mmol/L) zu einer 22%-igen Reduktion von MACE. Lp(a) hingegen müsste um 55 mg/dL gesenkt werden, um eine ähnliche Risikoreduktion zu erreichen.

Eine solch ausgeprägte Lp(a)-Senkung wird jedoch bei vielen Patienten durch die Lipidapherese nicht dauerhaft erreicht, da berücksichtigt werden muss, dass der Lp(a)-Spiegel im freien Intervall zwischen zwei Therapiesitzungen wieder ansteigt.

Dies unterstreicht, dass auch bei Patienten mit LDL-Hypercholesterinämie und Lp(a)-Erhöhung zunächst eine konsequente medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins angestrebt werden sollte, bevor eine Lipidapherese in Erwägung gezogen wird.

Soon to come: Nationale Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz

Studientelegramm 98-2019-3/3 – Nachdem wir in den vergangenen Wochen die wichtigsten Studien europäischer und amerikanischer Kardiologie-Kongresse diskutiert haben, lohnt sich im Spätherbst diesen Jahres auch ein Blick nach Deutschland: In den nächsten Wochen wird voraussichtlich ein Update der Nationalen Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz publiziert werden, dessen Erstellung und offene Konsultation bereits diesen Sommer abgeschlossen werden konnte.

An der Erstellung waren auch Autoren des Studientelegramms beteiligt. Im Fokus stand hierbei insb. die Bedeutung der chronischen Nierenerkrankung, die eine sehr häufige Komorbidität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz darstellt und therapeutische Herausforderungen mit sich bringt. Die Konsultationsfassung ist bereits öffentlich einsehbar. Nach finaler Publikation werden wir ggf. berichten.

Ausgabe 97 - 12. Oktober 2019

TCT-Kongress-Update Nr. 1: TWILIGHT – Dämmerung für ASS?

Studientelegramm 97-2019-1/3ASS hat seinen Stellenwert in der Kombinationstherapie aus Antikoagulans und Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern und Z.n. Koronarintervention zunehmend verloren (siehe auch: Studientelegramm 93-2019-3/3). Nun widmen sich aktuelle große Studien der Rolle von ASS in der dualen Plättchenhemmung (DAPT) nach Koronarintervention bei Patienten ohne(!) Vorhofflimmern. Aktuell wurden auf dem Transcatheter-Cardiovascular-Therapeutics-(TCT)-Kongress die Ergebnisse der TWILIGHT-Studie vorgestellt.

Frühere Studien in Niedrigrisikopopulationen hatten bereits gezeigt, dass nach Stent-Implantation eine 3-monatige DAPT (ASS + Clopidogrel) ausreicht, um ischämische Ereignisse zu verhindern und so gleichzeitig das Blutungsrisiko zu senken.

Das Studienkollektiv von TWILIGHT untersuchte nun auch Hochrisikopatienten nach Koronarintervention: Ca. ⅔ der Patienten zeigten z.B. eine Mehrgefäßerkrankung. Insg. 7.119 Probanden wurden nach initialer 3-monatiger DAPT (ASS + Ticagrelor) randomisiert und erhielten über ein Jahr hinweg entweder weiterhin die DAPT oder Ticagrelor + Placebo.

Das Absetzen von ASS führte in der Placebo-Gruppe zu einer Reduktion von Blutungen (unterschiedlicher Definition) ohne vermehrtes Auftreten ischämischer Ereignisse (einschließlich Stent-Thrombosen).

Zu erwähnen sei in diesem Zusammenhang auch die GLOBAL-LEADERS-Studie [47]. Sie untersuchte, ob die Strategie einer 1-monatigen DAPT (ASS + Ticagrelor) mit darauffolgender Ticagrelor-Monotherapie über 23 Monate hinweg einer klassischen 12-monatigen DAPT (ASS + Clopidogrel oder Ticagrelor) gefolgt von einer 12-monatigen ASS-Monotherapie überlegen sei. Hier hatte sich – allerdings in einem “open-label”-Design – kein Unterschied bzgl. der Prävention ischämischer Ereignisse oder Blutungen gezeigt.

Welche praxisrelevanten Änderungen sich aus den genannten Studien ergeben, bleibt abzuwarten. Die alternativen Herangehensweisen zur klassischen DAPT werden jedoch weiterhin mit Spannung verfolgt.

TWILIGHT wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Ticagrelor, gesponsert.

TCT-Kongress-Update Nr. 2: Stent oder Bypass-Chirurgie bei Hauptstammstenose?

Studientelegramm 97-2019-2/3 – Nachdem die aortokoronare Bypass-Chirurgie (CABG) lange die Methode der Wahl zur Revaskularisation einer Hauptstammstenose war, gewinnt die Stent-Therapie nun zunehmend an Bedeutung. Auf dem TCT-Kongress wurden aktuell die 5-Jahres-Daten der EXCEL-Studie vorgestellt. Bei insg. 1.905 Patienten mit gering bis mäßig komplexer Hauptstammstenose wurde die CABG mit der perkutanen Koronarintervention (PCI) verglichen, bei der ein moderner Drug-eluting Stent (DES) implantiert wurde. In den 2016 veröffentlichten 3-Jahres-Ergebnissen [49] hatten sich die beiden Verfahren bzgl. des primären Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) nicht unterschieden.

Auch nach 5 Jahren zeigte sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (22,0% nach PCI vs. 19,2% nach CABG). Allerdings zeigen die Outcome-Parameter einen zeitabhängigen Unterschied: Nach initialer Überlegenheit der PCI kreuzen sich die beiden Kaplan-Meier-Kurven nach 2,5 Jahren, was eine langfristige Überlegenheit der Bypass-Chirurgie andeuten könnte. Dies zeigte sich auch in der durchgeführten “Meilenstein-Analyse”, wo der primäre Endpunkt im Zeitraum von 1–5 Jahren signifikant häufiger in der PCI-Gruppe auftrat. Insg. häuften sich zu einem späteren Zeitpunkt in der PCI-Gruppe v.a. Myokardinfarkte und ischämiebedingte Revaskularisationen. Dies stützt die These, dass durch den Bypass eine längere Strecke des erkrankten und potentiell gefährdeten Koronargefäßes überbrückt werden kann.

Insg. zeigt dieses längere Follow-up prinzipiell die Nicht-Überlegenheit moderner DES gegenüber der Bypass-Chirurgie bei Patienten mit niedriger und mäßig komplexer Stenose. Die initiale Überlegenheit der PCI relativiert sich im Verlauf. Langfristig könnte sogar ein Vorteil für die CABG bestehen.

Die Studie wurde unterstützt von Abbott Vascular.

Wirkung ohne Wirkstoff – Chancen des Placebo-Effekts

Studientelegramm 97-2019-3/3 – Jeder kennt den Placebo-Effekt aus dem klinischen Alltag, denn häufig werden auch außerhalb klinischer Studien Placebo-Tabletten verordnet. Ob eine solche Placebo-Therapie ohne Wissen des Patienten ethisch vertretbar ist, wird zu Recht kontrovers diskutiert.

Neu ist das Konzept der aufgeklärten Placebo-Gabe. Die Ärzte klären den Patienten auf, dass die verabreichte Tablette keinen Wirkstoff enthält, aber aufgrund des Placebo-Effekts eine Besserung ihrer Beschwerden möglich ist.

Kleine-Borgmann et al. von der Universität Essen randomisierten nun in einer prospektiven Studie 122 Patienten mit chronischen Rückenschmerzen auf ein Placebo-Präparat oder auf die Fortsetzung der Standardtherapie. Die Patienten der Placebo-Gruppe wurden entsprechend aufgeklärt. Primärer Endpunkt war ein zusammengesetzter Score zur Messung der Schmerzintensität. Sekundäre Endpunkte fokussierten u.a. auf die subjektive funktionelle Einschränkung sowie objektive Marker der Beweglichkeit.

Überraschendes Ergebnis: Die wissentliche Einnahme eines Placebos reduzierte die Schmerzintensität stärker als die Standardtherapie. Auch zeigte sich eine bessere Wirkung auf mehrere subjektive Marker funktioneller Einschränkung, während objektive Marker der Beweglichkeit nicht verbessert wurden.

Sehenswert ist auch ein im Studienprotokoll verwendetes und frei verfügbares Video, das eine Zusammenfassung des Studienkonzepts für potentielle Teilnehmer bereitstellt.

  • Titel der Studie: Effects of open-label placebo on pain, functional disability and spine mobility in chronic back pain patients: a randomized controlled trial [51]
  • Link zum Video: https://mfr.de-1.osf.io/render?url=https://osf.io/c2wb9/?action=download%26mode=render
  • Autoren: Kleine-Borgmann et al.
  • Journal: Pain
  • AMBOSS-Inhalte: Placebo-Effekt l Kreuzschmerz l DGOU S2k-Leitlinie Spezifischer Kreuzschmerz

Ausgabe 96 - 05. Oktober 2019

Die nächsten AHA-Erlebnisse in der Kardiologie?

Kaum ist der Jahreskongress der European Society of Cardiology (ESC) in Paris beendet, auf dem zahlreiche außerordentlich relevante Studienergebnisse veröffentlicht wurden, schon steht der nächste Kardiologie-Kongress vor der Tür: Im November wird die American Heart Association (AHA) tagen. Eine Liste der geplanten Studienpräsentationen [52] wurde bereits veröffentlicht. Darunter sind viele wichtige und große Interventionsstudien zu finden. Neben einigen Sekundäranalysen zu den bereits beim ESC-Kongress präsentierten und im Studientelegramm diskutierten DAPA-HF- und PARAGON-HF-Studien (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3 und Studientelegramm 93-2019-2/3), erscheinen uns weitere Studien von besonderem Interesse: Treat Stroke to Target (TST), ORION-9 und -10 sowie ISCHEMIA. Weil Vorfreude die schönste Freude ist, möchten wir auf diese Studien bereits eine Vorschau geben.

Die ISCHEMIA-Studie

Studientelegramm 96-2019-1/3 – Die prospektive ISCHEMIA-Studie verglich die prognostische Bedeutung einer interventionellen mit der einer konservativen Therapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung. Ähnliche Fragestellungen wurden zwar bereits wiederholt untersucht (etwa in COURAGE [53], BARI 2D [54] und FAME II [55]), allerdings konnte bisher hinsichtlich harter Endpunkte (Myokardinfarkt/Tod) kein genereller Vorteil der interventionellen Therapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung gefunden werden.

Das besondere am Design der ISCHEMIA-Studie ist, dass die Randomisierung in den konservativen oder interventionellen Arm vor(!) Durchführung der Koronarangiographie erfolgte. Zuvor wurde bei den Probanden mittels Belastungstest eine Ischämie nachgewiesen; bei einem Großteil der Patienten wurde darüber hinaus eine CT-Angiographie durchgeführt. Dabei wurden sowohl Patienten mit diagnostizierter Hauptstammstenose als auch solche ohne relevante Stenosen ausgeschlossen. Die Strategie, die Patienten im konservativen Arm zunächst keiner Koronarangiographie zu unterziehen, liegt näher an der klinischen Praxis. Dort müssen Internisten und nicht-interventionell tätige Kardiologen täglich entscheiden, ob Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung zur Koronarangiographie ‒ die dann häufig in einer Koronarintervention mündet ‒ überwiesen oder aber konservativ mit Blutdruck- und Cholesterinsenkung behandelt werden sollen.

Die ORION-Studien

Studientelegramm 96-2019-2/3 – In den letzten Wochen hat nicht nur die deutliche Senkung der LDL-Cholesterin-Zielwerte in der Primär- und Sekundärprophylaxe atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen durch die ESC für Aufsehen gesorgt. Auch der juristische Streit zwischen AMGEN und SANOFI um Patentrechte, der in der zumindest passageren Nicht-Verfügbarkeit eines PCSK9-Inhibitors in Deutschland mündete, sorgte für Gesprächsstoff.

Inzwischen sind bereits die nächsten Präparate zur LDL-Senkung in Aussicht: Bempedoic Acid (siehe auch: Studientelegramm 72-2019-2/3 und Studientelegramm 72-2019-3/3) und Inclisiran. Letzteres wirkt ebenso wie die etablierten monoklonalen Antikörper Alirocumab und Evolocumab als Inhibitor von PCSK9. Allerdings beruht der Effekt auf einem völlig anderen Wirkmechanismus: Inclisiran besteht aus einer sog. “small interfering RNA” (siRNA), die auf die PCSK9-codierende mRNA einwirkt. Ein Vorteil von Inclisiran ist, dass die Applikation im Gegensatz zu den monoklonalen Antikörpern nicht alle 2 oder 4 Wochen erfolgen muss, sondern nur zweimal pro Jahr.

Inclisiran wird im ORION-Studienprogramm untersucht. ORION-11 [57] wurde bereits beim ESC-Kongress präsentiert und wies auf eine ähnlich potente LDL-Cholesterin-Senkung wie durch Alirocumab und Evolocumab hin. Nun folgt auf dem AHA-Kongress die Präsentation 2 weiterer ORION-Studien, bei denen Inclisiran bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (ORION-9) bzw. mit KHK (ORION-10) untersucht wurde. Primäre Endpunkte waren in beiden Studien die Veränderungen des LDL-Cholesterins. Bereits in Planung ist mit ORION-4 [58] aber auch eine große Endpunktstudie, die den Einfluss von Inclisiran auf kardiovaskuläre Ereignisse bei KHK-Patienten untersuchen wird.

Die Treat-Stroke-to-Target-Studie

Studientelegramm 96-2019-3/3 – Eine dritte Studie, deren Ergebnisse mit viel Spannung in Philadelphia erwartet werden, ist die Treat-Stroke-to-Target-Studie (kurz: TST-Studie). Die Studie untersuchte die Effekte einer zielwertgesteuerten Einstellung von LDL-Cholesterin bei Patienten mit Z.n. ischämischem Schlaganfall oder TIA.

Bisherige große Studien in der Lipidologie haben fast immer verschiedene lipidsenkende Wirkstoffe miteinander verglichen. Dabei handelte es sich zumeist um einen Vergleich entweder zwischen einer Wirksubstanz mit festgelegter Dosierung und einem Placebo oder aber zwischen einer stärkeren und einer weniger starken Wirksubstanz. Hingegen wurden bisher kaum Studien mit verschiedenen LDL-Cholesterin-Zielwerten durchgeführt. Dies ist ein zentraler Grund, warum über mehrere Jahre hinweg insb. in den USA die Strategie “fire and forget” (fest dosierte Lipidtherapie ohne Anpassung an erreichte LDL-Cholesterinwerte) der “treat to target” (Lipidtherapie, bei der die Substanzauswahl und Dosierung an vordefinierte Zielwerte angepasst werden) vorgezogen wurde.

Die TST-Studie rekrutierte 2.873 Patienten mit kürzlich (<3 Monate) eingetretenem ischämischem Schlaganfall bzw. TIA und schloss diese in 2 Therapiegruppen mit unterschiedlichen LDL-Zielwerten ein (100 mg/dL vs. 70 mg/dL). Der primäre kombinierte Endpunkt umfasst mehrere kardiovaskuläre Ereignisse: Erneuter Schlaganfall, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Tod nach vaskulärem Ereignis.

Anzumerken ist, dass sich die Empfehlungen zur LDL-Senkung in der Kardiologie seit Beginn der TST-Studie im Jahr 2010 deutlich nach unten verschoben haben. Dennoch ist wichtig, dass nun erstmals die prognostische Relevanz einer Absenkung von LDL-Cholesterin-Zielwerten in einer großen randomisierten Studie überprüft wird.

September 2019

Ausgabe 95 - 28. September 2019

Ski Heil? Eine Langzeitstudie zu den kardioprotektiven Effekten von Ausdauersport

Studientelegramm 95-2019-1/3 – Der kardioprotektive Effekt körperlicher Betätigung ist seit Jahren belegt. So profitieren z.B. gerade ältere Menschen von mäßigem Ausdauertraining. Bei Hochleistungssportlern scheint sich dieser Effekt jedoch umzukehren. Als Pathogenese wird eine kardiale Hypertrophie und ein fibrotischer Umbau des Herzens diskutiert. Der genaue Mechanismus ist jedoch weiterhin unklar.

Eine schwedische Arbeitsgruppe veröffentlichte nun eine retrospektive Studie zur Assoziation von Leistungssport mit dem Auftreten von Vorhofflimmern (VHF) oder Schlaganfällen. Verglichen wurden mehr als 200.000 Teilnehmer des schwedischen Wasalaufs, eine der größten Skilanglauf-Veranstaltungen der Welt mit Strecken bis zu 90 km, mit einer gematchten Kohorte von Nicht-Teilnehmern. Untersucht wurde die Inzidenz von VHF und Schlaganfällen im Beobachtungszeitraum zwischen 1989 und 2011. Dabei wurde das Trainingsniveau der einzelnen Sportler aus der erzielten Platzierung im Rennen und der Teilnahmehäufigkeit abgeleitet.

Wenig überraschend wäre ein insg. vermindertes Apoplex- und VHF-Risiko in der Sportlergruppe. Interessanterweise profitierten jedoch v.a. weibliche Athleten von einer verringerten VHF-Inzidenz (HR 0,55; 95% KI, 0,48–0,64), wohingegen männliche Sportler ihr VHF-Risiko nicht reduzieren konnten (HR 0,98; 95% KI, 0,93–1,03). Vielmehr zeigte sich bei männlichen Sportlern eine positive Korrelation zwischen Leistungsniveau und dem Auftreten von VHF. Hierbei sollte jedoch nicht unerwähnt bleiben, dass das Schlaganfallrisiko und die Mortalität bei Sportlern mit VHF deutlich geringer waren als bei Nicht-Sportlern mit VHF (HR 0,73; 95% KI, 0,50–0,91 bzw. HR 0,57; 95% KI, 0,49–0,65).

Ausreichende körperliche Betätigung ist und bleibt also ein wichtiger Baustein kardiovaskulärer Primärprophylaxe. Allerdings scheinen weibliche Sportler stärker davon zu profitieren als ihre männlichen Kollegen. Hochleistungssport war auch in dieser Studie mit einem erhöhten VHF-Risiko bei Männern verbunden.

Health to the Chief? Die Diskussion über das Alter von Politikern erreicht die wissenschaftliche Literatur

Studientelegramm 95-2019-2/3 – Nicht nur in politischen Journalen ist die Debatte über die Bewerber für die nächste US-amerikanische Präsidentschaftswahl schon 15 Monate vorher von großem Interesse. Auch medizinische Fachzeitschriften greifen die Diskussion auf und legen besonderen Fokus auf das Alter von US-Präsident Trump sowie den aussichtsreichen Kandidaten der oppositionellen Demokraten Joe Biden und Bernie Sanders (beide älter als Präsident Trump). Hintergrund ist die Sorge, ein älterer Kandidat könne den Herausforderungen des Amtes gesundheitlich nicht gewachsen sein und schlimmstenfalls sogar im Amt versterben.

Das JAMA errechnete nun auf Basis der Daten der Social Security Administration (SSA) und der National Health Interview Survey (NHIS) die voraussichtliche Lebenserwartung der 27 aussichtsreichsten Kandidaten. Mit beruhigendem Ergebnis: Im Mittel haben die Kandidaten eine 92%ige Wahrscheinlichkeit, die 4-jährige Präsidentschaft von Januar 2021 bis Januar 2025 zu überleben. Auch für die über 70-jährigen Kandidaten wie Präsident Trump, Joe Biden und Bernie Sanders beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit im Mittel 79,2%. Des Weiteren ist es für alle Kandidaten wahrscheinlicher, dass sie die Amtszeit bei guter als bei deutlich eingeschränkter Gesundheit überleben.

Somit besteht die Hoffnung, dass der wiedergewählte oder neue US-Präsident bei seinem Amtsende im Jahr 2025 der englischen Königin noch zu deren 99. Geburtstag gratulieren kann.

Ambivalente Ergebnisse der AMBER-Studie

Studientelegramm 95-2019-3/3 – Seit der PATHWAY-2-Studie [64] ist Spironolacton die Therapie der Wahl bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) haben ein höheres Risiko für eine solche, gleichzeitig ist bei CKD das Risiko von Hyperkaliämien unter Spironolacton erhöht. Oft stellt diese Spironolacton-Nebenwirkung den therapielimitierenden Faktor dar.

In der methodisch sehr elaborierten AMBER-Studie haben Prof. Agarwal und Kollegen nun untersucht, ob die Hinzunahme des oralen Kaliumbinders Patiromer bei Beginn einer Spironolacton-Therapie (n = 147) im Vergleich zur Hinzunahme von Placebo (n = 148) eine Fortsetzung der Spironolacton-Therapie über mind. 12 Wochen ermöglicht. Betrachtet wurden dabei CKD-Patienten mit therapieresistenter Hypertonie und hochnormalen Kaliumwerten.

Zunächst konnte in beiden Studienarmen – ähnlich wie schon in der PATHWAY-2-Studie gezeigt – durch den Einsatz von Spironolacton eine deutliche Blutdrucksenkung erreicht werden. Hyperkaliämien traten unter Patiromer seltener auf als unter Placebo. 12 Wochen nach Studienbeginn konnten 66% der Patienten unter Placebo und 86% der Patienten unter Patiromer noch Spironolacton einnehmen (Gruppenunterschied 19,5%; 95% KI, 10,0–29,0; p <0,0001).

Beachtlich war allerdings, dass sich trotz der höheren Abbruchrate von Spironolacton in der Placebo-Gruppe am Ende des Studienzeitraums kein signifikanter Unterschied in den Blutdruckwerten der beiden Gruppen zeigte. Es wäre zu erwarten gewesen, dass die Beendigung der effektiven blutdrucksenkenden Spironolacton-Therapie bei einem Drittel der Patienten in der Placebo-Gruppe zu erhöhten Blutdruckwerten hätte führen müssen. Die Autoren begründen den fehlenden Gruppenunterschied mit der recht kurzen Studiendauer und der langen Halbwertszeit von Spironolacton. Durch Letztere sind Metabolite von Spironolacton auch mehrere Tage nach Absetzen der Substanz noch im Blutplasma nachweisbar. Bei Abbruch der Behandlung kurz vor Studienende könnte daher eine anhaltende Wirksamkeit postuliert werden.

Dennoch bleibt so leider der Beweis aus, dass die Hinzunahme des (teuren) Wirkstoffs Patiromer nicht nur zur Beibehaltung der Spironolacton-Therapie taugt, sondern auch zu einer besseren Blutdruckkontrolle beitragen kann.

Die Studie wurde von Relypsa aus der Vifor-Gruppe (dem Hersteller von Patiromer) gesponsert; mind. einer der Autoren ist Angestellter von Relypsa.

Ausgabe 94 - 21. September 2019

Schnellere Eradikationstherapie bei Malaria tertiana

Studientelegramm 94-2019-1/3 – Bei der Malaria tertiana kann es noch Monate oder Jahre nach erfolgter Therapie zu einem Wiederauftreten der Erkrankung kommen. Das liegt daran, dass die Erreger Plasmodium vivax und Plasmodium ovale Hypnozoiten (schlafende Leberstadien) bilden, die von den gängigen Malaria-Therapeutika nicht erfasst werden. Primaquin stellt das einzige gegen die hepatischen Dauerformen wirksame Medikament dar, weshalb die exakte Identifikation der Plasmodien-Art von großer therapeutischer Relevanz ist.

Zur Vermeidung einer rekurrenten Erkrankung wird empfohlen, Patienten mit Malaria tertiana nach der Akuttherapie weitere 14 Tage peroral mit Primaquin zu behandeln. Zuvor sollte ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) ausgeschlossen werden, da es sonst zu ausgeprägten Hämolysen kommen kann. Nur wenige Patienten führen jedoch nach Entlassung die 14-tägige Therapie zuverlässig durch.

In einer placebokontrollierten Studie in 8 Gesundheitszentren in Afghanistan, Äthiopien, Indonesien und Vietnam wurde nun die Wirksamkeit eines verkürzten 7-tägigen Primaquin-Regimes untersucht: 937 Patienten erhielten die Standardtherapie (Primaquin 0,5 mg/kg/d über 14 Tage), 935 Patienten das verkürzte Regime mit der doppelten Tagesdosis (Primaquin 1,0 mg/kg/d über 7 Tage, gefolgt von 7 Tagen Placebo). Weitere 464 Patienten erhielten eine 14-tägige Placebo-Therapie. Knapp 30% der Patienten brachen die Einnahme der Medikation ab oder erschienen nicht zu den Nachsorgeuntersuchungen. Die finale Studienanalyse erfolgte anhand der Daten von 1.624 Patienten.

Die Inzidenz einer Plasmodium-vivax-Rekurrenz nach einem Jahr zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 7-Tage-Primaquin-Gruppe (0,18; 95% KI, 0,15–0,21) im Vergleich zur 14-Tage-Primaquin-Gruppe (0,16; 95% KI, 0,13–0,18). Jedoch war sie in beiden Therapiegruppen deutlich niedriger als in der placebobehandelten Patientengruppe (0,96; 95% KI, 0,83–1,08). Durch die Primaquin-Therapie wurden auf 1.000 Patienten 781 Rekurrenzen in der 7-Tage-Gruppe und 800 Rekurrenzen in der 14-Tage-Gruppe verhindert, was die große Effektivität dieser hypnozoitenwirksamen Therapie unterstreicht (NNT ca. 1,3).

Die 7-tägige höher dosierte Primaquin-Therapie war somit der 14-tägigen Standardtherapie nicht unterlegen. Dies hat möglicherweise bedeutsame Auswirkungen auf die klinische Praxis, weil eine verkürzte Therapiedauer die Adhärenz steigern könnte. Ein Problem bleibt weiterhin, dass vor der Primaquin-Therapie ein G6PD-Mangel ausgeschlossen werden sollte, was in vielen Endemiegebieten praktisch kaum umsetzbar ist.

Roxadustat bei nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten

Studientelegramm 94-2019-2/3 – Im Studientelegramm 87-2019-1/3 berichteten wir bereits über den HIF-Hydroxylase-Inhibitor Roxadustat als mögliche Alternative zur EPO-Therapie bei Dialysepatienten mit renaler Anämie. Wieder aus China kommen nun erste Daten zum Effekt des neuen Medikaments bei nicht-dialysepflichtiger, chronischer Niereninsuffizienz (CKD).

In der doppelverblindeten Phase-3-Studie wurden 154 Patienten mit einer eGFR <60 mL/min/1,73 m2 und einem Hb-Wert von 7–10 g/dL im Verhältnis 2:1 randomisiert. Sie erhielten über 8 Wochen und 3-mal wöchentlich entweder Roxadustat oder ein Placebo. Eine Eisensubstitution erfolgte oral. Den primären Endpunkt bildete der durchschnittliche Hb-Anstieg in den Wochen 7–9 im Vergleich zum Ausgangswert. Angeschlossen wurde zudem eine Open-Label-Phase über 18 Wochen, in der jeder Patient Roxadustat erhielt.

Nach den ersten 8 Wochen zeigte sich in der Roxadustat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikanter Hb-Anstieg (Anstieg um 1,9 ± 1,2 g/dL vs. Abfall um 0,4 ± 0,8 g/dL; p <0,001). Ebenso wurde eine stärkere Abnahme der Hepcidin- und Gesamtcholesterin-Konzentrationen im Serum beobachtet. Diese Effekte bestätigten sich in der darauffolgenden Open-Label-Phase.

Unerwünschte Nebenwirkungen der Roxadustat-Therapie waren auch in dieser Studie v.a. Hyperkaliämien und metabolische Azidosen, die in der Verum-Gruppe häufiger beobachtet wurden als in der Placebo-Gruppe. Insg. scheint die Therapie jedoch auch von nicht-dialysepflichtigen