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HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv 2018

Einleitung

Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzteteam des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insbesondere an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben aus dem Jahr 2018 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Wissenschaftliche Schirmherrschaft

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte: Dr. med. Insa Emrich und Frau Kathrin Untersteller (Nieren- und Hochdruckerkrankungen), Dr. Moritz Bewarder (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie) Universitätsklinikum des Saarlandes; Prof. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen) – Universität des Saarlandes, Priv-Doz. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie) – Universität des Saarlandes; Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechsel- und Gefäßerkrankungen) – Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt.

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Dezember 2018

  • Studientelegramm 58-2018
    • Verbessert Fallschirmnutzung das klinische Outcome nach Sprung aus einem Flugzeug?
    • Ärzteschaft mit Handicap
    • Fette Fritten bei den Briten
    • Gewichtsreduktion an Weihnachten: Gans oder gar nicht?
  • Studientelegramm 57-2018
    • Happy Triad – Amerikanische und europäische Fachgesellschaften betonen die Bedeutung einer kardioprotektiven Diabetesmedikation
    • Überversorgung gezielt abbauen – BZ-Kontrollen bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikern
    • Vitamin D zur Kardioprotektion bei Dialysepatienten?
  • Studientelegramm 56-2018
    • PCSK9-Inhibitoren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom
    • Nachbericht zum ASH-Kongress 1: Der Beginn der DOAK-Therapie bei Tumorpatienten?
    • Nachbericht zum ASH-Kongress 2: Die Kunst der Therapie bei TTP
  • Studientelegramm 55-2018
    • In eigener Sache – Hypophosphatämie nach Eisensubstitution
    • Wickelt weiter – Direkter Start einer Kompressionstherapie bei TVT verhindert postthrombotisches Syndrom
    • Benefit durch Probiotikagabe bei Kindern?

Ausgabe 58 - 22. Dezember 2018

Verbessert Fallschirmnutzung das klinische Outcome nach Sprung aus einem Flugzeug?

Studientelegramm 58-2018-1/4 – Der Wunsch nach Evidenz für ärztliche Entscheidungen treibt mit Sicherheit auch die allermeisten Leser des Studientelegramms um. Leider gibt es nicht für alle sinnvollen Maßnahmen Evidenz aus prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien. Liegt für eine Maßnahme keine Evidenz vor, muss dies jedoch nicht zwangsläufig bedeuten, dass sie absolut sinnlos ist.

Ein Paradebeispiel liefern Yeh et al. mit der kürzlich publizierten, wunderbar selbstironischen Studie im BMJ. In einer randomisierten und kontrollierten, jedoch nicht verblindeten Studie wurde die Fragestellung geprüft, ob der Einsatz eines Fallschirms bei Sprung aus einem Flugzeug schwere Verletzungen und/oder Todesfälle verhindert.

92 erwachsene Fluggäste wurden auf einer Flugreise von Mitgliedern der Studiengruppe angesprochen, ob sie an der Studie teilnehmen möchten. Kein Fluggast stimmte bei aktueller Reisehöhe einer Teilnahme zu, jedoch erklärten sich 23 Befragte aus dem Bekanntenkreis der Forschergruppe bereit, aus einem nicht fliegenden Flugzeug zu springen. 12 Teilnehmer wurden in die Interventionsgruppe (mit Fallschirm), 11 Teilnehmer in die Kontrollgruppe (mit einem leeren Rucksack) randomisiert.

Die Ergebnisse sind deutlich: Der Gebrauch von Fallschirmen führte nicht zu einer signifikanten Verminderung von Todesfällen oder schweren Verletzungen (0% für die Interventionsgruppe; 0% für die Kontrollgruppe, p>0,9). Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass die Höhen- und Geschwindigkeitsdifferenz zwischen eingeschlossenen Probanden (Mediane 60 cm bzw. 0 km/h) und den nicht eingeschlossenen Probanden (Median 9146 m bzw. 800 km/h) erheblich ist. Die Autoren warnen davor, die Ergebnisse auf die üblichen Reiseflughöhen bzw. -geschwindigkeiten zu übertragen.

Wir raten unter realen Flugbedingungen deshalb - trotz derzeit noch fehlender Evidenz - zur Nutzung eines Fallschirms bei Sprung aus einem fliegenden Flugzeug. Dabei sollte allerdings erst ein Absinken auf etwa 3000 m abgewartet werden, da ansonsten ein Tod durch Kälte oder Hypoxie droht.

Die Studie zeigt unter vollständiger Beachtung methodischer Erfordernisse, dass Aussagen zur Evidenz medizinischer Maßnahmen in Studien genau geprüft und mit realen Lebensumständen abgeglichen werden müssen. Evidenz aus klinischen Studien ist insb. dann wertvoll, wenn auch individuelle Patienten- und Krankheitsfaktoren bei der Entscheidungsfindung berücksichtigt werden.

Ärzteschaft mit Handicap

Studientelegramm 58-2018-2/4 – Die Allgemeinbevölkerung vermutet innerhalb der Ärzteschaft einen recht hohen Anteil von Golfspielern. Allerdings wurde bislang die Assoziation zwischen ärztlicher Tätigkeit, Fachdisziplin und Prävalenz von Golfspielen nicht ausreichend wissenschaftlich untersucht.

In einer Beobachtungsstudie wurde nun von Dr. Koplewitz und Kollegen die “Doximity Datenbank” mit dem “Golf Handicap and Information Network” verknüpft. Erstere beinhaltet nach Autorenangabe nahezu alle US-amerikanischen Ärzte, während letzteres ein von US-amerikanischen Hobbygolfern genutztes Netzwerk darstellt. Hierbei fanden sich innerhalb der 1.029.088 untersuchten US-amerikanischen Ärzte in der US Golfing Association Database 41.692 Golfer. Zahlenmäßig dominierten dabei die Männer (5,5% aller männlichen, aber nur 1,3% aller weiblichen Ärzte waren registrierte Golfer). Bei Betrachtung der medizinischen Fachdisziplinen dominierten Orthopädie (Anteil der Golfer: 8,8%), Urologie (8,1%), plastische Chirurgie (7,5 %), und die HNO-Heilkunde (7,1%). Demgegenüber waren weniger als 3% aller Internisten registrierte Golfer. Bei Vergleich des Leistungsniveaus hatten Thoraxchirurgen, Gefäßchirurgen und Orthopäden das beste “Handicap”.

Weitere Studien sind erforderlich, um die Zusammenhänge zwischen Golfspielen und Patienten-Outcome zu eruieren. Eine AMBOSS-interne Studie wurde aufgrund des akuten Mangels an Golferinnen und Golfern im Team leider frühzeitig abgebrochen. Auf Basis der vorhandenen Datenlage lässt sich das Klischee des Golf spielenden Arztes also nicht ausreichend bestätigen.

Fette Fritten bei den Briten

Studientelegramm 58-2018-3/4 – Der Zusammenhang zwischen Fastfood-Konsum und Körpergewichtszunahme ist allgemein bekannt. In einer Beobachtungsstudie verglichen Eric Robinson und Kollegen nun den Energiegehalt von Hauptmahlzeiten in 27 führenden britischen Restaurantketten (21 Restaurants mit Bedienung, 6 Fastfood-Lokale) auf der Basis der zur Verfügung gestellten Nährstoffangaben. Hierbei wurden Mahlzeiten aufgrund ihres Energiegehaltes als „entsprechend der von Public Health-Leitlinien empfohlenen Kalorienmenge“ (≤600 kcal) oder als „hochkalorisch“ (≥1000 kcal) klassifiziert.

Der mittlere Energiegehalt aller 13.396 untersuchten Mahlzeiten betrug 977 kcal (95% KI 973-983). Nur 9% aller Mahlzeiten entsprachen der empfohlenen Kalorienmenge (≤600 kcal), 47% waren jedoch hochkalorisch. Interessanterweise war der Kaloriengehalt bei den Restaurants mit Bedienung im Vergleich zu Fastfood-Restaurants im Mittel um 268 (103-433) kcal höher. Somit stellt also nicht nur das hochkalorische Essen in Fastfood-Restaurants einen Grund zur Sorge dar.

Vermehrt in den Fokus rücken auch in Menüs angebotene Getränke mit extrem hoher Energiedichte, bspw. ist der “Big Apple Shake” einer US-amerikanischen Restaurantkette zu nennen. Dieser enthält als Hauptzutat ein Stück pürierten gedeckten Apfelkuchen und bucht fließend 1140 kcal auf das Kalorienkonto. Einen Hoffnungsschimmer für alle, die aber über die Feiertage nicht auf Weihnachtsleckereien verzichten wollen, bietet die Winter Weight Watch Study im folgenden Beitrag.

Gewichtsreduktion an Weihnachten: Gans oder gar nicht?

Studientelegramm 58-2018-4/4 – Passend zu den Feiertagen teilt das British Medical Journal eine gute Nachricht mit: Weihnachten geht auch ohne Winterspeck!

In einer randomisierten, kontrollierten Studie an 272 Erwachsenen konnte in der Interventionsgruppe eine Gewichtszunahme über die Feiertage verhindert und sogar eine leichte Gewichtsreduktion (Median -130 g) herbeigeführt werden. Als Intervention mussten sich 136 Teilnehmer regelmäßig wiegen und ihr Gewicht dokumentieren. Zudem wurden sie vor den Feiertagen hinsichtlich ihrer Ernährung und sportlichen Aktivitäten gezielt beraten. Die 136 Teilnehmer in der Kontrollgruppe erhielten lediglich eine Broschüre mit Ratschlägen und nahmen an Gewicht zu (Median +370 g). Zusammengefasst zeigte sich im Median ein Gewichtsunterschied von 490 g zwischen den Teilnehmern der Interventions- und der Kontrollgruppe.

Wer also auf Plätzchen, Glühwein und den Weihnachtsbraten nicht verzichten und trotzdem ohne zusätzlichen Ballast ins neue Jahr starten möchte, für den haben wir mit der Winter Weight Watch Study die passende Weihnachtslektüre gefunden!

Wir empfehlen über die Weihnachts- und Feiertage bewussten Genuss und als basale sportliche Aktivität ausgedehnte Spaziergänge mit interessanten Gesprächen in guter Gesellschaft.

Ausgabe 57 - 15. Dezember 2018

Happy Triad – Amerikanische und europäische Fachgesellschaften betonen die Bedeutung einer kardioprotektiven Diabetesmedikation

Studientelegramm 57-2018-1/3 – Kurz nach einem gemeinsamen Konsensusdokument der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) hat nun auch das American College of Cardiology (ACC) Empfehlungen zur kardiovaskulären Risikoreduktion bei Typ-2-Diabetikern veröffentlicht. Die Dokumente stimmen in wesentlichen Aussagen weitgehend überein:

Für Typ-2-Diabetiker mit hohem kardiovaskulären Risiko oder bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung wird der frühzeitige Beginn einer Therapie mit SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-Agonisten empfohlen. Für beide Substanzklassen liegen mittlerweile mehrere randomisierte Studien vor, die den kardiovaskulären Benefit der Hinzunahme dieser Wirkstoffe im Vergleich zur Standardtherapie betonen. Interessant ist außerdem, dass alle drei Fachgesellschaften hierbei innerhalb der SGLT2-Inhibitoren eine Präferenz für Empagliflozin und innerhalb der GLP-1-Agonisten eine Präferenz für Liraglutid aussprechen. Relevante Nebenwirkungen werden kritisch diskutiert und Empfehlungen zum sinnvollen Einsatz beider Wirksubstanzen ausgesprochen. Es wird betont, dass die bisherigen prospektiven Studien, die einen kardiovaskulären Benefit aufzeigten, meist Patienten mit Metformin-Basistherapie und einem Ausgangs-HbA1c von deutlich mehr als 7% betrachteten. Außerdem erscheint der Benefit bei Patienten mit manifesten kardiovaskulären Erkrankungen höher als bei Patienten in der Primärprophylaxe (hohes kardiovaskuläres Risiko, jedoch keine manifesten kardiovaskulären Erkrankungen).


STUDIE 1

  • Titel der Studie: 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease [5]
  • Autoren: Das et al.
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology (JACC)

STUDIE 2

Überversorgung gezielt abbauen – BZ-Kontrollen bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikern

Studientelegramm 57-2018-2/3 – Die US-amerikanische Initiative “Choosing wisely” (“Klug entscheiden”) empfiehlt, bei Patienten mit stabilem Typ-2-Diabetes auf mehrfache tägliche Blutzuckermessungen zu verzichten, wenn diese keine Medikamente mit Hypoglykämierisiko einnehmen. Diese Empfehlung beruht auf robuster Evidenz, einschließlich eines Cochrane-Reviews von 12 randomisierten Studien mit über 3.000 Patienten.

In einer retrospektiven Analyse aus der US-amerikanischen Datenbank “Clinformatics Data-Mart” untersuchten Kevin Platt et al. nun, wie häufig bei 370.740 nicht insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern Blutglucose-Teststreifen verordnet wurden. 86.747 (23.4 %) der Patienten erhielten mind. dreimal innerhalb eines Jahres Blutglucose-Teststreifen. 32.773 dieser Patienten hatten eine antidiabetische Medikation ohne Hypoglykämierisiko, 19.047 Patienten sogar keinerlei antidiabetische Medikation.

Die Kosten betrugen im Median 325,54$ pro Patient und pro Jahr. Obgleich ähnliche Zahlen für Deutschland nicht vorliegen, ist zu befürchten, dass häusliche Blutzuckermessungen auch hierzulande zu häufig durchgeführt werden. Es bleibt abzuwarten, ob eine ähnliche Empfehlung auch in die Klug-Entscheiden-Initiative der DGIM aufgenommen wird.

  • Titel der Studie: Assessment of Self-monitoring of Blood Glucose in Individuals With Type 2 Diabetes Not Using Insulin [7]
  • Autoren: Platt et al.
  • Journal: JAMA Internal Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Blutzuckermessungen | Klug-entscheiden-Initiative der DGIM | Klug entscheiden in der Endokrinologie

Vitamin D zur Kardioprotektion bei Dialysepatienten?

Studientelegramm 57-2018-3/3 – Wir hatten im Studientelegramm 53-2018-3/3 über den fehlenden Benefit einer Vitamin-D-Gabe zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse berichtet. Obgleich umgekehrt ein Vitamin D-Mangel in Kohortenstudien mit einer höheren kardiovaskulären Ereignisrate assoziiert war, blieb eine Vitamin-D-Gabe in der VITAL-Studie ohne Benefit.

Jedoch stellte sich die Frage, ob chronisch erkrankte Patienten, die in der VITAL-Studie nicht betrachtet wurden, von Vitamin D profitieren. So erhalten Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung regelmäßig “aktives” (1-OH)-Vitamin D. Einerseits dient dies der Senkung von Parathormon, andererseits verspricht man sich durch die Gabe direkte kardiovaskuläre Effekte.

In der japanischen J-DAVID-Studie wurden Dialysepatienten nun auf diese Effekte überprüft: 964 japanische Dialysepatienten mit niedrigem Parathormon wurden in eine Therapiegruppe mit 0,5 μg/Tag Alfacalcidol (aktives Vitamin D, ggf. im Verlauf mit Dosisanpassung) oder in eine Kontrollgruppe mit Standardtherapie ohne Vitamin-D-Gabe randomisiert. Der breit definierte primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich aus Myokardinfarkt, kardialer Dekompensation mit Krankenhausaufnahme, Schlaganfall, Aortendissektion/-ruptur, Beinamputation aufgrund einer pAVK, plötzlichem Herztod oder koronaren bzw. peripher-arteriellen Revaskulationsmaßnahmen zusammen. Er trat nach medianem Nachbeobachtungszeitraum von 4 Jahren bei 103 von 488 Patienten (21,1%) der Therapiegruppe, jedoch bei nur bei 85 von 476 Patienten (17,9%) in der Kontrollgruppe auf (Hazard Ratio 1.25 [95% CI, 0,94–,1,67]; p=0.13).

Eine mögliche Erklärung für dieses Negativergebnis könnte sein, dass aktives Vitamin D sowohl direkte positive kardiovaskuläre als auch kardiovaskulär unerwünschte Effekte (assoziiert mit Hyperkalzämien und Hypophosphatämien) besitzt. Beachtet werden muss, dass sich japanische und europäische Dialysepatienten deutlich unterscheiden. Unter anderem zeigen japanische Dialysepatienten eine auffallend niedrige kardiovaskuläre Ereignisrate. Eine Beurteilung der Wirksamkeit einer Gabe von aktivem Vitamin-D zur Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus lässt die J-DAVID-Studie nicht zu, da nur Studienpatienten mit niedrigen Parathormonspiegeln eingeschlossen wurden.

Die J-DAVID-Studie unterstreicht ebenso wie die VITAL-Studie, dass Ergebnisse aus Kohortenstudien möglichst durch randomisierte Studien überprüft werden sollten, um Therapieempfehlungen ableiten zu können.

Ausgabe 56 – 08. Dezember 2018

PCSK9-Inhibitoren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom

Studientelegramm 56-2018-1/3 – Der Nutzen von PCSK9-Inhibitoren durch Reduktion des LDL-Cholesterins konnte in der FOURIER- [9] und SPIRE-Studie [10] bereits bei Patienten mit stabiler KHK oder hohem kardiovaskulären Risiko gezeigt werden.

Das NEJM veröffentlichte nun die lang erwarteten Ergebnisse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie, über die wir bereits im April diesen Jahres vorab berichtet hatten (siehe Studientelegramm 22-2018-3/3). In dieser multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde der PCSK9-Inhibitor Alirocumab (s.c.-Gabe alle 2 Wochen) bei 18.924 Patienten aus 57 Ländern mit Placebo verglichen. Alle eingeschlossenen Patienten hatten innerhalb der letzten 12 Jahre ein akutes Koronarsyndrom erlitten sowie unter maximal möglicher Statintherapie ein LDL-Cholesterin >70 mg/dL, Nicht-HDL-Cholesterin >100 mg/dL oder Apolipoprotein B >80 mg/dL aufgewiesen. Die Patienten wurden über 2,8 Jahre bezüglich des primären kombinierten Endpunkts aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, stationärer Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris oder Tod aufgrund einer KHK nachverfolgt.

Dieser trat bei 9,5% der Patienten in der Therapiegruppe und 11,1% in der Placebogruppe auf (HR: 0,85; 95% CI: 0,78–0,93; p<0.001); auch bezüglich der Gesamt-Todesfälle zeigte sich ein Vorteil in der Alirocumabgruppe (3,5% vs. 4,1%; HR 0,85; 95% CI: 0,73–0,98), nicht aber bezüglich kardiovaskulärer Todesfälle. Da in dem vordefinierten Studiendesign primär bezüglich kardiovaskulärer Todesfälle getestet wird, darf der Unterschied in der Gesamtmortalität nicht als signifikant gewertet werden. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar, lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle traten jedoch bei Alirocumabgabe häufiger auf (3,8% vs. 2,1%; p<0,001). Der größte Vorteil der Therapie war erwartungsgemäß bei Patienten mit einem LDL >100 mg/dL zu beobachten. In absoluten Zahlen mussten in der Gesamtgruppe 49 Patienten über 4 Jahre behandelt werden (bei einem Baseline LDL >100 mg/dL 16 Patienten), um einen primären Endpunkt zu verhindern (NNT= 49 bzw. 16).

Zusammenfassend war das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit vorherigem akutem Koronarsyndrom und bereits etablierter Statintherapie unter Alirocumabtherapie somit niedriger als unter Placebo.

Die Studie wurde gesponsert durch Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals.

Nachbericht zum ASH-Kongress 1: Der Beginn der DOAK-Therapie bei Tumorpatienten?

Studientelegramm 56-2018-2/3 – Patienten mit aktivem Malignom haben ein deutlich erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen („venous thromboembolism“; VTE). Zudem unterscheidet sich die Behandlung von VTE bei diesen Patienten teilweise von Patienten ohne Malignom. So suggerierte bspw. die CATCH-Studie [12], dass niedermolekulare Heparine gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bezüglich Effektivität (rekurrente VTE), Sicherheit (Blutungen) und eventuell sogar in Bezug auf die Gesamtmortalität überlegen sein könnten. Ob direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bei Patienten mit Malignomen effektiv und sicher sind, war bislang unklar. Bisher wurden Rivaroxaban in der SELECT-D- und Edoxaban in der Hokusai-VTE-Cancer-Studie [13] untersucht. Diese wiesen gegenüber Dalteparin zwar eine höhere Effektivität auf, waren allerdings auch mit mehr Blutungsereignissen assoziiert (siehe zu SELECT-D auch Studientelegramm 28-2018-2/3).

Robert McBane von der Mayo Clinic in Rochester (Minnesota) hat nun am ersten Adventswochenende auf dem ASH-Kongress (American Society of Hematology) in San Diego die Ergebnisse der ADAM-VTE-Studie präsentiert. ADAM VTE verglich Apixaban mit Dalteparin bei 287 Patienten mit Malignom-assoziierter akuter VTE, die randomisiert über sechs Monate mit Apixaban (10 mg 2x/Tag in Woche 1, dann 5 mg 2x/Tag) oder Dalteparin (200 IU/kg 1x/Tag im ersten Monat, dann 150 IU/kg 1x/Tag) behandelt wurden. Primärer Endpunkt waren schwere Blutungen, die sekundären Endpunkte umfassten rekurrente VTE und einen kombinierten Endpunkt aus schweren Blutungen und klinisch relevanten, aber nicht-schweren Blutungen. 65,5% der eingeschlossenen Patienten hatten bei Studienbeginn ein metastasiertes Tumorleiden und 74% erhielten eine systemische Tumortherapie. Den überwiegenden Anteil der Malignome stellten Mammakarzinome, kolorektale Karzinome, Bronchial- und Pankreaskarzinome dar.

Zwar zeigte sich bezüglich der Häufigkeit schwerer Blutungen tendenziell ein Vorteil für Apixaban (0% Apixaban vs. 2,1% Dalteparin, p=0,1), bei der Mortalität im Verlauf von 6 Monaten hingegen tendenziell ein Nachteil für Apixaban (15,9% Apixaban, 10,6% Dalteparin; HR=1,36; 95% CI 0,79 – 2,35, p-Wert nicht bekannt gegeben). Für beide Endpunkte konnte jedoch keine statistische Signifikanz nachgewiesen werden. Nur für das Auftreten von VTE-Rezidiven konnte eine signifikante Risikoreduktion zugunsten von Apixaban aufgezeigt werden (Risikoreduktion –10,7 %, p=0.0182). Interessanterweise war die parallel erhobene Lebensqualität der Patienten bei Einnahme von Apixaban höher als unter Heparin-Therapie, was maßgeblich auf die unterschiedliche Applikationsart zurückzuführen sein könnte.

Für eine abschließende Beurteilung der ADAM-VTE-Studie muss sicherlich die Gesamtpublikation abgewartet werden, insbesondere um zu beurteilen, ob die (nicht signifikant) erhöhte Mortalität unter Apixaban auf die relativ kleine Studiengröße und das heterogene Studienkollektiv zurückgeführt werden kann. Zusammenfassend liegen nun für Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban Studiendaten zur Therapie bei Tumorpatienten vor. Alle drei DOAK scheinen zwar effektiver in der Verhinderung von Rezidiv-VTE, nicht aber zwingend sicherer als niedermolekulares Heparin.

Nachbericht zum ASH-Kongress 2: Die Kunst der Therapie bei TTP

Studientelegramm 56-2018-3/3 – Im September 2018 haben wir über die Marktzulassung von Caplacizumab für Patienten mit Thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) berichtet (Studientelegramm 44-2018-2/3), welche die Behandlungsoptionen erweitert, allerdings auch eine neue ökonomische Herausforderungen darstellt. Standardtherapie der TTP war bisher die Kombination aus Plasmapherese und Glucocorticoidgabe. In den letzten Jahren wurde diese Therapie zunehmend um die Gabe von Rituximab (CD-20-Antikörper) erweitert. Jedoch wurden diese Kombinationstherapie-Optionen (anders als Caplacizumab) bisher nicht in randomisierten kontrollierten Studien untersucht. Pathogenetisch erscheint der Einsatz von Rituximab sinnvoll, da eine Bildung von Autoantikörpern gegen ADAMTS-13 (welches ihrerseits von Willebrand Faktor spaltet und somit die Entstehung von mikrovaskulären Thromben verhindern) eine TTP begründet.

Am 1. Advent hat Dr. Zwicker vom Beth Israel Deaconess Medical Center der Harvard Medical School in Boston auf dem Jahreskongress der ASH Ergebnisse der prospektiven, nicht-randomisierten ART-Studie präsentiert.

ART (Adjuvant Rituximab in TTP, NCT01554514) wurde bei Patienten mit TTP als Pilotstudie zum Einsatz von niedrigdosiertem Rituximab (viermalig 100 mg/Woche) als Ergänzung zur Standardtherapie aus täglicher Plasmapherese und Glucocorticoiden durchgeführt.

Als Therapieansprechen galt der Nachweis einer Thrombozytenzahl ≥150,000/μL an zwei konsekutiven Tagen. Als anhaltende Antwort wurde eine stabile Remission ≥30 Tage nach Ende der Plasmapherese definiert. Als primärer Endpunkt galt die Kombination aus Exazerbation (Rezidiv innerhalb von 30 Tagen nach Therapieansprechen) oder das Auftreten einer refraktären TTP (kein Therapieansprechen innerhalb von 28 Tagen oder kein anhaltendes Therapieansprechen innerhalb von 60 Tagen). Die Rezidivrate nach zwei Jahren war ein sekundärer Endpunkt. Das Ansprechen in der Studie wurde mit einer historischen Vergleichskohorte verglichen, in der kein Patient Rituximab erhalten hatte.

19 Patienten wurden in ART eingeschlossen, jedoch nur 17 Patienten ausgewertet, da es zu zwei Protokollverletzungen bzw. inkorrekten Studieneinschlüssen kam. Alle Patienten sprachen (nach einem Median von 5 Tagen (Verteilung 3-16 Tage) auf die Therapie an. Der primäre Endpunkt trat bei 12% in der ART-Studie, jedoch bei 48% in der Vergleichskohorte auf. Die Rezidivrate innerhalb von zwei Jahren betrug in der aktuellen Zwischenanalyse 23% und war somit deutlich geringer als im historischen Vergleich (51%).

Leider fehlt trotz der ART-Studie weiterhin Evidenz aus randomisierten Studien zum Einsatz von hoch- oder niedrigdosiertem Rituximab bei TTP. In den Caplacizumab-Zulassungsstudien TITAN und HERCULES wurde Rituximab bei nur wenigen Patienten eingesetzt. Somit bleibt unklar, ob zur TTP-Therapie Plasmapherese und Glucocorticoide nur mit Rituximab, nur mit Caplacizumab oder sogar mit beiden Wirkstoffen kombiniert werden sollten.

Ausgabe 55 – 01. Dezember 2018

In eigener Sache – Hypophosphatämie nach Eisensubstitution

Studientelegramm 55-2018-1/3 – Am ersten Adventswochenende findet in San Diego die Jahrestagung der American Society of Hematology statt, auf der das Team des HOMe-Studientelegramms die randomisierte HOMe-AFers-Studie (HOMburg evaluations on application of Ferrum study 1) vorstellen wird.

Hintergrund von HOMe-AFers sind Kasuistiken und Fallserien, die nach intravenöser Gabe von Eisencarboxymaltose (FCM, Ferric Carboxymaltose, Handelsname Ferinject®----------) bei nierengesunden Menschen mit Eisenmangelanämie eine hohe Frequenz von Hypophosphatämien beobachteten. Prospektiv konnte M. Wolf bereits 2013 im Vergleich von FCM und Eisendextran beobachten, dass eine solche Hypophosphatämie möglicherweise substanzspezifisch auftritt [16] (Vgl. auch Studientelegramm 05-2017-1/4). Nach Gabe von Eisendextran trat eine Hypophosphatämie deutlich seltener auf als nach FCM. Allerdings wird Eisendextran in Deutschland nicht häufig eingesetzt, weshalb HOMe-AFers FCM mit dem ebenfalls dextranbasierten Wirkstoff Eisen-Isomaltosid (IM, iron isomaltosid, Handelsname Monofer®--------) verglich. IM ist ähnlich wie FCM zu einer hochdosierten intravenösen Eisensubstitution zugelassen.

Bei HOMe-Afers wurden Frauen mit Eisenmangelanämie infolge gynäkologischer Blutungsereignisse und Normophosphatämie in zwei Gruppen randomisiert. Die Frauen erhielten entweder 1 g IM oder 1 g FCM; Primärer Endpunkt war eine Hypophosphatämie (<2,0 mg/dL) zu mind. einem von drei vordefinierten Zeitpunkten nach Infusion (nach 1, 7 oder ∼35 Tagen).

Die Rekrutierung von Patienten verlief langsamer als vorgesehen. Bereits nach Rekrutierung von 26 Patienten konnte HOMe-AFers jedoch beendet werden, da eine geplante Zwischenanalyse signifikante Unterschiede zwischen FCM und IM aufzeigte. So hatten 9 von 12 Patientinnen nach FMC, aber nur 1 von 13 Patientinnen nach IM eine Hypophosphatämie entwickelt (p = 0.001). Das minimale Plasmaphosphat war nach FCM (1,8 ± 0,3 mg/dL) ebenfalls niedriger als nach IM (2,7 ± 0,6 mg/dL; p <0.001).

Unklar bleibt, ob die passagere Hypophosphatämie nach FCM von klinischer Bedeutung ist. Zwar haben Kasuistiken solche FCM-induzierten Hypophosphatämien mit Frakturen assoziiert; Evidenz aus prospektiven Vergleichsstudien liegt allerdings nicht vor und ist aufgrund der vermutlich sehr seltenen Frequenz von Hypophosphatämie-induzierten Komplikationen auch nicht zu erwarten.

HOMe-AFers ist eine investigator-initiated study der Universität des Saarlandes. Pharmacosmos als Hersteller von IM hat HOMe-AFers finanziell unterstützt.

Wickelt weiter – Direkter Start einer Kompressionstherapie bei TVT verhindert postthrombotisches Syndrom

Studientelegramm 55-2018-2/3 – Nach einer tiefen Venenthrombose (TVT) kann es zu einem postthrombotischen Syndrom mit anhaltender Schwellung, Schmerzen und konsekutiver Bewegungseinschränkung kommen. Welche Rolle dabei ein residueller Verschluss der betroffenen Venen spielt und ob dieser und die Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms durch sofortige Kompressionstherapie verhindert werden kann, ist unklar.

In einer niederländischen multizentrischen Studie erhielten 592 Patienten mit sonographisch gesicherter TVT neben einer Antikoagulation entweder keine Kompression innerhalb der ersten 24h oder eine sofortige Kompression mittels Kompressionsverband oder Stützstrümpfen (35mmHg). Als Endpunkte der Studie wurden das Auftreten von Re-Thrombosen, eines postthrombotischen Syndroms und ein persistierender Verschluss der betroffenen Venen definiert. Eine sonographische Befunderhebung erfolgte nach 6 und 24 Monaten.

Patienten, die eine sofortige Kompressionstherapie erhielten, zeigten signifikant weniger residuelle thrombotische Verschlüsse (46% vs. 67%, p=0.005). Patienten, bei denen die betroffenen Venen wieder frei durchgängig waren, entwickelten seltener ein postthrombotisches Syndrom (46% vs. 54%, P=0.013). Die sofortige Kompression hatte keinen Einfluss auf das Auftreten von Re-Thrombosen.

Insgesamt scheint die sofortige Kompression einen positiven Effekt auf die Auflösung der TVT und die Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms zu haben. Allerdings handelt es sich bei diesen neuen Analysen um eine sekundäre Auswertung der IDEAL DVT Studie, die randomisert Kompressionstherapie individualisierter Dauer gegenüber einer Standardtherapie über 24 Monate verglich.

Benefit durch Probiotikagabe bei Kindern?

Studientelegramm 55-2018-3/3 Probiotika werden immer häufiger in der Therapie akuter Gastroenteritiden bei Kleinkindern eingesetzt. Während Meta-Analysen von methodisch teils limitierten Studien einen positiven Effekt vermuten ließen, fehlten bisher Daten aus prospektiven Studien.

In einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie des PECARN („The Pediatric Emergency Care Applied Research Network”) wurde nun die Auswirkung einer Probiotikagabe bei insg. 971 Kindern im Alter von 3 Monaten bis 4 Jahren mit einer akuten Gastroenteritis untersucht. Die Patienten, die zwischen 2014 und 2017 in die Studie eingeschlossen wurden, erhielten zur Therapie entweder zweimal täglich 1010 Einheiten Lactobacillus rhamnosus GG oder ein Placebo jeweils über 5 Tage. Der primäre Endpunkt, welcher 14 Tage nach Studieneinschluss erfasst wurde, war das Auftreten einer moderaten bis schweren Gastroenteritis, definiert als >9 Punkte in der modifizierten Vesikari-Skala (0–20 Punkte, abhängig von Dauer und Anzahl der Diarrhöen und des Erbrechens, der Körpertemperatur und der benötigten Therapie; je mehr Punkte, desto schlimmer die Erkrankung).

Der primäre Endpunkt trat bei 12,6% der Kinder aus der Placebo- und bei 11,8% der Kinder aus der Probiotikagruppe (p=0,83) auf. Auch bezüglich der sekundären Endpunkte (Dauer und Frequenz der Diarrhöen/des Erbrechens, Fehltage im Kindergarten (bei den Kindern)/auf der Arbeit (bei den Erziehungsberechtigten), Anstecken von Angehörigen, ungeplante Arztkontakte aufgrund der Gastroenteritis) zeigte sich zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. Unerwünschte Wirkungen der Therapie waren in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar. Lediglich über keuchende Atemgeräusche klagten 5 Patienten in der Therapie-, hingegen keine in der Placebogruppe.

Zusammenfassend hat der Einsatz von Lactobacillus rhamnosus GG somit keinen signifikanten Vorteil in der Therapie akuter Gastroenteritiden bei Kleinkindern erbracht.

Gesponsert wurde die Studie durch das “Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development“ und die Medikamente wurden durch iHealth zur Verfügung gestellt.

November 2018

  • Studientelegramm 54-2018
    • Nochmals ein AHA-Effekt ‒ Sacubitril bei akuter kardialer Dekompensation
    • Die LANDMARK-Studie – Benefit durch calciumfreie Phosphatbinder bei Dialysepatienten?
    • Eine Pilotstudie bekräftigt den Nutzen der dauerhaften Herzinsuffizienztherapie
  • Studientelegramm 53-2018
    • SGLT-Inhibitoren zur Nephroprotektion − Die DECLARE-TIMI 58-Studie
    • Methotrexat in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse? – Die CIRT-Studie
    • Das Ende des Vitamin-D-Hypes? - Die VITAL-Studie
  • Studientelegramm 52-2018
    • Drug-Free Holidays: Neue Ideen in der Reisemedizin
    • Eisensubstitution bei Dialysepatienten: Die PIVOTAL-Studie
    • “Tu mal lieber die Möhrchen” - No pot for diabetics?
  • Studientelegramm 51-2018
    • Neue Subgruppenanalysen aus EMPA-REG Outcome suggerieren einen Blutzucker-unabhängigen Effekt von Empagliflozin
    • Don’t stop me now – Statine bei Dialysepatienten
    • Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte bei Diabetikern nach bariatrischer Chirurgie

Ausgabe 54 – 24. November 2018

Nochmals ein AHA-Effekt ‒ Sacubitril bei akuter kardialer Dekompensation

Studientelegramm 54-2018-1/3 – Die PARADIGM-HF-Studie zeigte im Jahr 2014, dass die Kombinationstherapie mit Sacubitril/Valsartan (Entresto®---------) in einem ausgewählten Kollektiv von Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz gegenüber der konventionellen Therapie mit einem ACE-Hemmer zu einer Prognoseverbesserung führt.

Auf dem Kongress der American Heart Association (AHA) wurde nun ergänzend die PIONEER-HF-Studie vorgestellt, die nicht Patienten mit einer stabilen Herzinsuffizienz, sondern mit akuter kardialer Dekompensation untersuchte.

Alle eingeschlossenen Patienten hatten eine Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und wurden wegen akuter Dekompensation stationär aufgenommen. Nach hämodynamischer Stabilisierung erhielten 881 Patienten randomisiert entweder Sacubitril/Valsartan (Zieldosis: 97/103 mg zweimal täglich) oder Enalapril (Zieldosis: 10 mg zweimal täglich). Der primäre Endpunkt war definiert als die über die Zeit gemittelten Veränderungen des NT-proBNP in den Wochen 4 und 8 im Vergleich zum Ausgangswert. Die mittlere Reduktion des NT-proBNP war in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe ausgeprägter als in der Enalapril-Gruppe (−46,7% vs. −25,3%; ratio of change 0,71; 95% Konfidenzintervall [KI], 0.63–0.81; P<0.001). Es konnte in keiner der beiden Gruppen ein signifikant häufigeres Auftreten von Hyperkaliämie, symptomatischen Hypotensionen, Angioödemen oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt werden.
Obwohl sich die Studie primär auf Laborveränderungen fokussierte, wurde auch beobachtet, dass erneute stationäre Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz unter Sacubitril/Valsartan seltener als unter Enalapril erfolgten.
Diese Ergebnisse unterstützen die bisherigen Studienergebnisse darin, dass Sacubitril/Valsartan eine gegenüber ACE-Hemmern prognostisch relevante Weiterentwicklung in der Herzinsuffizienztherapie darstellt.

Die Studie wurde von Novartis gesponsert, dem Hersteller von Sacubitril/Valsartan.

Die LANDMARK-Studie – Benefit durch calciumfreie Phosphatbinder bei Dialysepatienten?

Studientelegramm 54-2018-2/3 – Dialysepatienten weisen aufgrund der chronischen Niereninsuffizienz häufig eine Hyperphosphatämie auf, die mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko einhergeht. Sie werden daher regelmäßig mit oralen Phosphatbindern behandelt. Ziel ist eine Reduktion des Plasmaphosphatspiegels mit einer konsekutiven – bislang in randomisierten Studien jedoch nicht nachgewiesenen – Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse. Ebenso nicht endgültig bewiesen war, ob die Einnahme von (teureren) calciumfreien Phosphatbindern gegenüber (preiswerten) calciumhaltigen Phosphatbindern durch Reduktion der Calciumbelastung einen Benefit erbringt.

Im Rahmen der japanischen LANDMARK-Studie, die im Oktober auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology (ASN) präsentiert wurde, erhielten 2.309 Dialysepatienten randomisiert entweder (das calciumfreie) Lanthanumcarbonat oder Calciumcarbonat als Phosphatbinder. Primärer Endpunkt war das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Nach einem mittleren Follow-Up von 3 Jahren konnte jedoch kein signifikanter Unterschied bezüglich des primären Endpunktes zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden.

LANDMARK reiht sich ein in eine große Anzahl von Interventionsstudien bei Dialysepatienten, in denen trotz teilweise kostenintensiver Maßnahmen keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden konnte. Hierzu gehören die Statintherapie in 4 D [21] und AURORA [22] (siehe auch: Studientelegramm 51-2018-2/3), die Gabe von Cinacalcet in EVOLVE [23] (siehe auch: Studientelegramm 43-2018-1/3) sowie eine intensivierte Erythropoetintherapie oder Dialysedauer.

Die Publikation der LANDMARK-Studie steht aktuell noch aus.

Eine Pilotstudie bekräftigt den Nutzen der dauerhaften Herzinsuffizienztherapie

Studientelegramm 54-2018-3/3 – Die Therapie von Herzinsuffizienzpatienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) folgt stringenten, evidenzbasierten Therapiepfaden. Unklar ist, ob eine Beendigung der Herzinsuffizienztherapie möglich ist, wenn sich bei Patienten die Herzfunktion im Verlauf normalisiert und die Symptomatik sistiert.

In einer randomisierten Studie verglichen Halliday et al. daher bei diesen Patienten die Effekte einer Fortführung der Medikation mit den Effekten einer schrittweisen Reduktion der Therapie nach einem vordefinierten Protokoll.
Alle Studienpatienten hatten initial die Diagnose einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) mit einer EF <40% erhalten, waren nachfolgend aber asymptomatisch und hatten im Verlauf einen Wiederanstieg der LVEF auf ≥50%, ein normales linksventrikuläres enddiastolisches Volumen (LVEDV) und NT-proBNP-Werte <250 ng/L gezeigt.

Primärer Endpunkt war ein Wiederauftreten der DCM innerhalb von 6 Monaten. Dieser wurde definiert als erneute Reduktion der LVEF um >10% (und damit auf <50%), Zunahme des LVEDV um >10% auf pathologische Werte, Verdopplung des NT-pro-BNP auf 400 ng/L oder Symptome einer Herzinsuffizienz.

Insg. wurden 51 Patienten eingeschlossen und randomisiert. Nach sechs Monaten kam es bei 11 der 25 Patienten in der Gruppe mit schrittweiser Reduktion der Medikation zu einer wieder aufgetretenen DCM. In der Gruppe mit standardmäßig fortgeführter Herzinsuffizienztherapie trat dies hingegen bei keinem der 26 Patienten ein.

Die Ergebnisse dieser Studie mit kleiner Probandenzahl weisen darauf hin, dass die Fortführung der evidenzbasierten HFrEF-Therapie bei DCM auch nach Stabilisierung von Herzfunktion und Klinik sinnvoll bleibt.

Die Studie wurde u.a. von der British Heart Foundation unterstützt.

Ausgabe 53 – 17. November 2018

SGLT-Inhibitoren zur Nephroprotektion − Die DECLARE-TIMI 58-Studie

Studientelegramm 53-2018-1/3 – Wir hatten im Studientelegramm 46-2018 bereits berichtet, dass nach der CANVAS-Studie und der EMPA-REG-Outcome-Studie nun eine weitere Phase-3-Studie auf den kardiovaskulären Benefit von SGLT-Inhibitoren hinweist: Die DECLARE-TIMI-58-Studie. Diese Studie (zu Dapagliflozin) wurde inzwischen auf dem Jahreskongress der American Heart Association (AHA) vorgestellt und parallel publiziert.

Hierbei konnten die vorab berichteten Effekte bestätigt werden: Es zeigte sich unter Dapagliflozin eine Reduktion stationärer Aufnahmen wegen kardialer Dekompensation, während die Zahl atherosklerotischer Ereignisse nicht vermindert wurde. Spannend ist nun, dass die bereits in CANVAS und EMPA-REG-Outcome beobachtete Nephroprotektion auch unter Dapagliflozin bestätigt werden konnte. DECLARE-TIMI-58 untersuchte als sekundären kombinierten Endpunkt das Auftreten renaler Ereignisse, definiert durch einen der folgenden Verläufe:

  1. Reduktion der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um ≥40% auf <60 mL/min/1.73 m2 Körperoberfläche
  2. Eintritt der Dialysepflichtigkeit
  3. Tod durch renale Ursache
  4. Tod durch kardiovaskuläre Ursache

In die Studie wurden insg. 17.160 Patienten eingeschlossen und im Median 4,2 Jahre nachbeobachtet - dabei hatten fast 60% der Patienten keine vorbestehenden atherosklerotischen Vorerkrankungen. Bei 370 Patienten in der Dapagliflozingruppe (4,3%) und 480 Patienten in der Placebogruppe (5,6%) trat der renale Endpunkt ein, entsprechend einer Hazard Ratio von 0.76 (95% Konfidenzintervall 0.67−0.87). Auch bei Ausschluss der kardiovaskulären Todesfälle aus dem kombinierten renalen Endpunkt blieb der Benefit signifikant.

Erwartungsgemäß wurden unter Dapagliflozin häufiger diabetische Ketoazidosen und genitale Infekte beobachtet. Die unter SGLT-Inhibitoren befürchtete Häufung von Amputation und Fournier-Gangrän blieb jedoch aus (siehe hierzu auch: Studientelegramm 47-2018).

Diese positiven Ergebnisse bestätigen die aktuellen Empfehlungen der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD), bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardialen oder renalen Risiko SGLT-Inhibitoren bereits früh im Krankheitsverlauf einzusetzen.

DECLARE-TIMI-58 wurde von den Herstellern von Dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca) gesponsert.

Methotrexat in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse? – Die CIRT-Studie

Studientelegramm 53-2018-2/3 – Chronische Inflammation scheint in der Genese der Atherosklerose eine entscheidende Rolle zu spielen. Unterstützt wird diese These durch die CANTOS-Studie [27], bei der die Einnahme des antiinflammatorischen Interleukin-1-beta-Antikörpers Canakinumab zu einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und Todesfälle führte, ohne dabei auf andere Risikofaktoren, wie Blutdruck oder Cholesterinwerte, Einfluss zu nehmen (siehe hierzu auch: Studientelegramm 07-2017).

Um diesbezüglich eine günstigere und besonders in der Rheumatologie seit Jahrzehnten etablierte antiinflammatorische Therapie zu testen, wurde in der CIRT-Studie (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) der Nutzen einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen untersucht.

Hierzu wurden 4.786 Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen und Diabetes mellitus Typ 2 oder metabolischem Syndrom doppelblind in eine Interventionsgruppe, die 15–20 mg Methotrexat wöchentlich erhielt, und in eine Placebogruppe randomisiert. In beiden Gruppen erfolgte zusätzlich eine tägliche Folsäureeinnahme. Die Teilnehmer wurden bezüglich des Auftretens von Myokardinfarkt, instabiler AP mit nachfolgender Revaskularisation, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod nachbeobachtet.

Die Studie wurde nach einem mittleren Follow-Up von 2,3 Jahren gestoppt, da sich bezüglich der primären Endpunkte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen zeigte, die Einnahme von Methotrexat jedoch mit erhöhten Leberenzymen, Blutbildveränderungen und einer erhöhten Inzidenz von Hautkrebs assoziiert war.

Zusammenfassend erbrachte die Einnahme von Methotrexat somit keinen Benefit bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse. Als mögliche Erklärung für die diskrepanten Ergebnisse von CANTOS und CIRT lässt sich die in der Studie beobachtete fehlende Wirkung von Methotrexat auf Interleukin-1-beta, Interleukin-6 und CRP ansehen, welche durch Canakinumab jedoch deutlich reduziert wurden.

Die Studie wurde durch das National Heart, Lung, and Blood Institute gesponsert und die Medikamente von Teva Pharmaceuticals zur Verfügung gestellt.

Das Ende des Vitamin-D-Hypes? - Die VITAL-Studie

Studientelegramm 53-2018-3/3 – In den letzten Jahrzehnten wurde Vitamin D zu einem Allheilmittel gegen multiple Zivilisationskrankheiten hochstilisiert. Diese Hoffnung beruhte auf Assoziationsstudien, in denen Menschen mit hohen Vitamin-D-Plasmaspiegeln seltener Krebs- und kardiovaskuläre Erkrankungen erlitten. Evidenz für einen kausalen Zusammenhang fehlte allerdings bislang. Denn die meisten Interventionsstudien fokussierten sich nicht primär auf onkologische oder kardiovaskuläre, sondern auf ossäre oder andere Effekte von Vitamin D. Daher wurde gespannt auf die VITAL-Studie als erste große Interventionsstudie gewartet, die in der Primärprävention spezifisch das Auftreten von onkologischen und kardiovaskulären Erkrankungen unter Vitamin-D-Gabe untersuchte (siehe auch Studientelegramm 46-2018).

Bei der Präsentation der Ergebnisse auf der AHA-Jahrestagung trat nun große Ernüchterung ein: Nachdem 25.871 Probanden mit 2.000 IU Vitamin D3 (Cholecalciferol) täglich oder Placebo behandelt wurden, traten die primären Endpunkte invasive Malignome oder kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Todesfall) in der Interventionsgruppe im Mittel nach 5,3 Jahren nicht seltener auf (Malignomfälle: 793 Probanden [Vit. D] vs. 824 Probanden [Placebo]; Hazard Ratio 0.96; 95% Konfidenzintervall [KI], 0.88−1.06; P = 0.47; Kardiovaskuläre Ereignisse: 396 Probanden [Vit. D] vs. 409 [Placebo]; Hazard Ratio 0.97; 95% KI 0.85−1.12; P = 0,69).

Auch für einzelne Subkomponenten dieser primären Endpunkte ergab sich kein Benefit durch eine Vitamin-D-Einnahme. Erwähnenswert ist lediglich, dass in der Interventionsgruppe nach mehr als zwei Jahren Studiendauer weniger krebsassoziierte Todesfälle auftraten, weshalb eine potentielle Langzeitwirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Daher ist es begrüßenswert, dass die Nachbeobachtung noch mindestens zwei Jahre über das Studienende hinausgeht und weitere Daten ausstehen. Allerdings muss beachtet werden, dass solche sekundären Analysen eine limitierte Aussagekraft haben.

Die VITAL-Studie unterstreicht dennoch erneut, dass Assoziationsstudien keine pathophysiologischen Wirkmechanismen beweisen, und kausale Zusammenhänge durch Interventionsstudien nachgewiesen werden müssen.

Ausgabe 52 – 10. November 2018

Drug-Free Holidays: Neue Ideen in der Reisemedizin

Studientelegramm 52-2018-1/3 – Vor Reisen in Malaria-Endemiegebiete wird seit Jahren empfohlen, zusätzlich zur Expositionsprophylaxe gegen die Anopheles-Mücke eine medikamentöse Malariaprophylaxe einzunehmen. I.d.R. ist das Kombinationspräparat Atovaquon/Proguanil (Malarone®---------) hierfür das Mittel der ersten Wahl, da es eine gute Wirksamkeit mit geringen Nebenwirkungsraten kombiniert. Zur Prophylaxe muss während der Reise und bis eine Woche nach Rückkehr täglich eine Tablette eingenommen werden. Nicht selten wird die medikamentöse Prophylaxe jedoch von den Reisenden unzuverlässig eingenommen. Bspw. wird die tägliche Einnahme häufig vergessen oder im Laufe der Reise eigenständig abgesetzt.

Daher untersuchte eine australische Studie nun ein neues Konzept: Basierend auf der Beobachtung, dass Malariapatienten nach einem vollen Therapiezyklus (d.h. Atovaquon/Proguanil 4x/Tag über 3 Tage) mind. einen Monat vor einer erneuten Malariaerkrankung geschützt sind, haben die Forscher 233 australischen Reisenden vor einer Reise in ein Malaria-Endemiegebiet einen solchen 3-tägigen Therapiezyklus verschrieben. Während der anschließenden Reisedauer von bis zu 28 Tagen wurde keinerlei weitere Chemoprophylaxe durchgeführt.

Eine eindrucksvoll hohe Zahl an Studienteilnehmern (97,7%) nahm das Medikament wie vorgeschrieben ein und berichtete im Allgemeinen über eine gute Verträglichkeit. Zwar traten bei 43,3% Nebenwirkungen auf, diese waren jedoch zum überwiegenden Teil von leichter Ausprägung. Insb. kam es zu Diarrhö und Übelkeit. Bei keinem der Reisenden traten während oder nach der Reise Malaria-Erkrankungsfälle auf.

Einschränkend muss gesagt werden, dass diese Studie die Wirksamkeit einer solchen “Pre-Travel Prophylaxis” nicht abschließend beurteilen kann, da das höchste Risiko für Malariaerkrankungen bei Reisen ins subsaharische Afrika besteht. In der aktuellen Forschungsarbeit wurden hingegen nur Reisen nach Südamerika und Asien untersucht. Falls Folgestudien eine gute Wirksamkeit zeigen können, wäre dieses innovative Konzept jedoch eine gute Möglichkeit, die Adhärenz bzgl. einer Malaria-Prophylaxe zu steigern.

Eisensubstitution bei Dialysepatienten: Die PIVOTAL-Studie

Studientelegramm 52-2018-2/3 – Obgleich nahezu alle Hämodialysepatienten regelmäßige intravenöse Eisengaben in Kombination mit Erythropoetin oder anderen Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) erhalten, fehlen bislang randomisierte Daten zur prognostischen Bedeutung dieser Therapie. Ende Oktober wurden die Ergebnisse der multizentrischen PIVOTAL-Studie aus Großbritannien auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology vorgestellt und vorab im New England Journal of Medicine publiziert.

Hämodialysepatienten wurden in eine Gruppe mit Hochdosis- (n=1.093) oder Niedrigdosistherapie (n=1.048) mit Eisensucrose-Infusionen randomisiert. Die Hochdosistherapie war mit 400mg pro Monat angesetzt, bei einem Ferritinwert von >700μg/L oder einer Transferrinsättigung von ≥40% wurde die Eisengabe pausiert. In der Niedrigdosisgruppe wurde die Menge der Eisengabe in Abhängigkeit von Ferritin- und Transferrinsättigung gesteuert (Zielwerte: Ferritin ≥200μg/L oder Transferrinsättigung ≥20%). Zusätzlich wurden in beiden Studiengruppen ESA gegeben (Ziel-Hämoglobin 10–12g/dL). Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz oder Tod jedweder Genese.

Das mediane Follow-Up betrug 2,1 Jahre. 333 Patienten der Hochdosisgruppe (30,5%) und 343 Patienten der Niedrigdosisgruppe (32,7%) erlitten den primären Endpunkt (Hazard Ratio 0.88; 95% CI, 0.76–1.03; p<0.001 für Nicht-Unterlegenheit). Berücksichtigt wurde nicht nur das erste kardiovaskuläre Ereignis jedes Patienten, sondern auch rekurrente Ereignisse - in der Zusammenschau ergab dies einen Vorteil für die Hochdosisgruppe. (456 vs. 538 Ereignisse in der Niedrigdosisgruppe; Rate Ratio 0.78; 95% CI, 0.66–0.92).

Somit suggeriert PIVOTAL einen Benefit der hochdosierten Eisengabe bei Dialysepatienten. Die Ergebnisse sind insbesondere deshalb interessant, weil in der Vergangenheit Studien zum Einsatz von ESA keinen prognostischen Vorteil aufgezeigt und gar Sicherheitsbedenken hervorgerufen hatten.

Korrektur der Publikation: Siehe hierzu Studientelegramm 62-2019-3/3

“Tu mal lieber die Möhrchen” - No pot for diabetics?

Studientelegramm 52-2018-3/3 – In den letzten Jahren wurde über mögliche Verbesserungen der Insulinsensitivität und Beta-Zell-Funktion durch Cannabiskonsum diskutiert. Es wurde sogar überlegt, ob Cannabis deshalb bei Typ-2-Diabetikern therapeutisch eingesetzt werden kann. Bei Typ-1-Diabetes hingegen wurde postuliert, dass Cannabiskonsum das Auftreten einer diabetischen Ketoazidose (DKA) begünstigen könne.

In Colorado (US-Bundesstaat, der Cannabis frühzeitig legalisierte) wurde nun im dort größten Therapiezentrum für Typ-1-Diabetes, dem Barbara Davis Center for Diabetes, der Zusammenhang zwischen Cannabiskonsum und diabetischen Komplikationen systematisch untersucht. Primärer Endpunkt waren Krankenhausaufnahmen aufgrund einer diabetischen Ketoazidose.

450 Diabetiker nahmen an der retrospektiven Untersuchung teil, von denen 134 (immerhin 29,8 %!) angaben, Cannabis zu konsumieren. Es zeigte sich eine signifikante Erhöhung von Fällen diabetischer Ketoazidose bei Probanden, die im Vorjahr Cannabis konsumiert hatten (Odds ratio 1,98; 95% CI, 1.01–3.91). Gleichzeitig hatten Cannabiskonsumenten im Vergleich zu den nicht-konsumierenden Typ-1-Diabetikern einen höheren HbA1c, ohne dass dies jedoch mit einer reduzierten Zahl schwerer Hypoglykämien einherging.

Als mögliche Ursache wird eine veränderte Darmmotilität mit Hyperemesis durch Cannabiskonsum diskutiert. Allerdings zeigten sich strukturelle Unterschiede zwischen Konsumenten und Nicht-Konsumenten, die hier im Sinne von Störvariablen diskutiert werden müssen: So waren Cannabiskonsumenten im Durchschnitt jünger, hatten eine kürzere Krankheitsdauer und verfügten über einen niedrigeren sozio-ökonomischen Status.

Ausgabe 51 – 03. November 2018

Neue Subgruppenanalysen aus EMPA-REG Outcome suggerieren einen Blutzucker-unabhängigen Effekt von Empagliflozin

Studientelegramm 51-2018-1/3 – Über den kardiovaskulären Benefit von SGLT2-Inhibitoren, der sich in den Studien EMPA-REG Outcome, [33]CANVAS [34][35]und DECLARE-TIMI 58 [36]zeigte, haben wir wiederholt im Studientelegramm diskutiert. (Siehe hierzu u.a. Studientelegramm 46-2018-1/3, Studientelegramm 38-2018-3/3 und Studientelegramm 15-2018-3/3)

Subgruppenanalysen der EMPA-REG Outcome-Studie zeigten nun, dass auch nahezu unabhängig vom HbA1c-Wert bei Studienbeginn sowie unabhängig von der induzierten HbA1c-Senkung in den ersten Studienwochen eine kardiovaskuläre Protektion durch Empagliflozin nachweisbar ist. Primärer atherosklerotischer Endpunkt war dabei das Auftreten eines Schlaganfalls, Myokardinfarkts oder der kardiovaskulär bedingte Tod eines Probanden. Auch der positive Effekt von Empagliflozin auf die Häufigkeit stationärer Aufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz war von den HbA1c-Werten unabhängig.

Nachdem gezeigt wurde, dass der blutzuckersenkende Effekt von SGLT2-Inhibitoren im Vergleich zu anderen Diabetesmedikamenten eher gering ist, werden diese Wirksubstanzen zunehmend als Medikamente zur Prävention und Therapie der kardiovaskulären Komorbiditäten von Diabetikern betrachtet - und weniger als eigentliches antidiabetisches Medikament.

Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse unterstützen diesen Trend. So diskutieren aktuelle Empfehlungen der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes bereits den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bei kardiovaskulären Risikopatienten mit Diabetes, deren Hba1c durch andere Antidiabetika bereits ausreichend kontrolliert ist. In zukünftigen Studien zur Kardio- und Nephroprotektion wird sogar der Einschluss von Risikopatienten ohne Diabetes mellitus geplant.

Don’t stop me now – Statine bei Dialysepatienten

Studientelegramm 51-2018-2/3 – Während bei nierengesunden Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren in zahlreichen Studien der Benefit einer Statintherapie belegt ist, fehlten bisher aussagekräftige Daten zu Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), insbesondere für dialysepflichtige Patienten.

Zwar wurde bereits in der SHARP-Studie [38]ein kardiovaskulärer Benefit der Gabe von Simvastatin plus Ezetimib bei Patienten gezeigt, die eine moderate oder schwere CKD hatten. Allerdings war hier nur jeder dritte Patient zu Studienbeginn dialysepflichtig. Dagegen konnte in den 4D- [21]und AURORA-Studien [22], die nur Dialysepatienten einschlossen, keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden.

Die internationalen nephrologischen KDIGO-Leitlinien empfehlen momentan den großzügigen Einsatz cholesterinsenkender Medikamente bei noch nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten. Bei bereits etablierter lipidsenkender Therapie wird bei Beginn einer Dialysebehandlung das Fortführen der Medikation angeraten. Bei Patienten unter laufender Dialysetherapie ohne Statin wird dagegen empfohlen, dieses nicht neu zu initiieren. Randomisierte prospektive Studien zur Weiterführung trotz Dialysestart fehlen allerdings und sind nach unserem Kenntnisstand auch nicht geplant. In einer retrospektiven Kohortenstudie von Streja et al. wurden nun 14.298 US-Veteranen untersucht, die vor Beginn einer Dialyse Statine eingenommen hatten. Von diesen nahmen 11.936 nach Dialysebeginn weiter Statine ein, während bei 2.362 Veteranen die Statintherapie beendet wurde.

Es zeigte sich eine erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität in der Patientengruppe, bei der das Statinpräparat abgesetzt wurde (Gesamtmortalität 30.3 (95% CI, 27.8–32.8) vs. 21.9 (95% CI, 20.9–22.8) und kardiovaskuläre Mortalität 9.8 (95% CI, 8.3–11.2) vs. 8.1 (95% CI, 7.5–8.6)). Auch nach der Prüfung von Störvariablen blieb dieser positive Effekt bestehen.

Obgleich die Limitationen einer retrospektiven Kohortenstudie bedacht werden müssen, erscheint daher ein generelles Absetzen von Statinen bei Dialysebeginn nicht sinnvoll.

Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte bei Diabetikern nach bariatrischer Chirurgie

Studientelegramm 51-2018-3/3 – Randomisierte Studien haben bereits die Überlegenheit bariatrischer Chirurgie gegenüber oralen Antidiabetika in der Optimierung der Diabeteskontrolle stark übergewichtiger Patienten gezeigt. Inwiefern eine solche OP auch kardiovaskuläre Endpunkte dieser Patienten verbessern kann, ist bisher noch unklar.

In einer für die Untersuchung einer chirurgischen Methode sehr großen Kohortenanalyse wurden nun 5.301 übergewichtige Diabetiker nach bariatrischer Operation (BMI ≥35) mit 14.934 (gematchten) Fällen medikamentöser Therapie verglichen. Explizit wurde dabei untersucht, ob sich nach bariatrischer Chirurgie koronare und zerebrovaskuläre Ereignisse seltener zeigten. In der OP-Kohorte hatten 76% der Patienten eine Roux-Y-Anastomose, 17% eine Magenteilresektion und weitere 7% ein Magenband erhalten.

Während einer fünfjährigen Follow-up-Periode wurde eine signifikante Senkung des Risikos für makrovaskuläre Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus ACS, PCI, CABG, Hirninfarkt sowie Stenteinlage oder Endarteriektomie bei Karotisstenose) beobachtet (2,1% vs. 4,3% nach 5 Jahren; HR 0.6). Dabei war das Risiko für rein koronare Ereignisse signifikant reduziert (1,6% vs. 2,8% nach 5 Jahren; HR 0.64), während das Auftreten zerebrovaskulärer Ereignisse nicht statistisch signifikant verändert war. Wenngleich die Studie aufgrund ihres retrospektiven Designs mit entsprechenden Limitationen behaftet ist, ist dies eine der wenigen mit klaren Endpunkten belegten Analysen einer chirurgischen Methode.

Insbesondere bei Typ-2-Diabetikern, bei denen nur wenige pharmakotherapeutische Ansätze eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte erbrachte (das Studientelegramm berichtete mehrfach), könnte diese Methode ein erfolgversprechender Ansatz sein und sollte bei Beratung und Therapieplanung berücksichtigt werden.

Oktober 2018

Ausgabe 50 – 27. Oktober 2018

Dänen lügen nicht – Rote-Hand-Brief zur Assoziation von HCT mit Hauttumoren

Studientelegramm 50-2018-1/3 – In der letzten Woche haben die Hersteller von Hydrochlorothiazid (HCT) in einem Rote-Hand-Brief [41] auf die erhöhte Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs (Non-Melanoma Skin Cancer; NMSC) unter der Therapie mit HCT hingewiesen. Daher sollen bei Patienten, die mit HCT behandelt werden, regelmäßige Hautuntersuchungen erfolgen.

Grundlage dieser Warnung sind Ergebnisse einer Nested-Case-Control-Studie des dänischen Krebsregisters, welche die Inzidenz von Basaliomen (Basal Cell Carcinoma; BCC) und Plattenepithelkarzinomen (Squamous Cell Carcinoma; SCC) in Abhängigkeit von einer HCT-Einnahme untersuchte. SCC der Lippe fanden bei der Erhebung jedoch keine Betrachtung, da diese bereits in Voruntersuchungen mit einer Thiazidtherapie assoziiert wurden.

In der Kohortenuntersuchung war eine Langzeiteinnahme mit einer kumulativen Dosis von mind. 50.000 mg HCT mit einer korrigierten Odds Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall [KI], 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95% KI 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Die HCT-Dosis entspricht dabei einer etwa sechsjährigen Einnahme von 25 mg HCT täglich. Insgesamt wird auf eine Dosis-Wirkungs-Assoziation hingewiesen: Je mehr HCT eingenommen wurde, desto höher lag das Tumorrisiko. Dieses Ergebnis wird mit möglichen dermalen Photosensibilitätsreaktionen durch HCT erklärt.

Die Deutsche Hochdruckliga warnte vor einem ersatzlosen Absetzen von HCT, da dies aufgrund einer Verschlechterung der Blutdruckeinstellung das kardiovaskuläre Risiko betroffener Patienten erhöhen könnte. Insbesondere sei darauf hingewiesen, dass nur HCT, nicht aber andere untersuchte Diuretika mit Hauttumoren assoziiert waren. So fand sich für Indapamid, das ebenso wie HCT in Kombinationspräparaten mit ACE-Hemmern und Amlodipin verfügbar ist, keine Zunahme von Hauttumoren. Dies ist bedeutsam, da Indapamid und Chlortalidon innerhalb der Gruppe der Thiazide und Thiazid-ähnlichen Diuretika als potentere Antihypertensiva gegenüber HCT betrachtet werden.

  • Titel der Studie: Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark [42]
  • Autoren: Pedersen et al.
  • Journal: Journal of the American Academy of Dermatology
  • AMBOSS-Inhalte: Thiaziddiuretika | Spinaliom | Basaliom

Gesunkene Schlaganfallinzidenz – Ein Erfolg der Wiedervereinigung?

Studientelegramm 50-2018-2/3 – In vielen westlichen Industrienationen zeigte sich in den letzten Jahren ein Rückgang atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Ereignisse. Deutschland nimmt eine interessante Sonderstellung ein, da zum Zeitpunkt der Wiedervereinigung die Inzidenz von Apoplexien in den neuen Bundesländern wesentlich höher war als in den alten.

Rücker et al. untersuchten nun Mortalitätsraten des Statistischen Bundesamtes in Bezug auf hämorrhagische, ischämische sowie jedwede Schlaganfälle zwischen 1998–2015. Es zeigte sich in diesen Jahren eine Reduktion der altersstandardisierten Gesamtmortalität um mehr als 50% bei Männern (von 78,0 auf 34,1 Männer pro 100.000) und Frauen (von 62,1 auf 28,4 Frauen pro 100.000). Die Reduktion der Mortalität an ischämischen Apoplexien (Männer um 66%; Frauen um 63%) fiel deutlicher aus als die Reduktion der Mortalität an hämorrhagischen Apoplexien (Männer um 40%; Frauen um 31%). In den neuen Bundesländern sank die Mortalität stärker als in den alten, sodass der Unterschied nun deutlich geringer als zum Zeitpunkt der Wiedervereinigung ist.

Einschränkend muss beachtet werden, dass solche epidemiologischen Daten eine Unschärfe aufgrund einer möglicherweise inkorrekten Erfassung der Todesursachen haben. Ein Zusammenhang mit einer verbesserten Einstellung kardiovaskulärer Risikofaktoren oder einer besseren Therapie der akuten Apoplexie konnte nicht bewiesen werden.

Stressulkusprophylaxe auf dem Prüfstand: Die SUP-ICU-Studie

Studientelegramm 50-2018-3/3 – Außerhalb etablierter Indikationen wie Ulkuserkrankungen ist der Benefit der Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) teilweise unklar. Einem möglichen Benefit stehen zahlreiche postulierte Nebenwirkungen gegenüber. Dabei geht es v.a. um vermehrte Clostridieninfektionen, Nephritiden, Pneumonien, Elektrolytstörungen und sogar Myokardischämien.

Die multizentrische europäische SUP-ICU-Studie verglich nun Benefit und Risiken der PPI-Gabe zur Prophylaxe gastrointestinaler Stressulzera bei Patienten auf Intensivstationen.

Hierbei erhielten 3.298 Intensivpatienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Blutungen während ihres Aufenthalts täglich 40 mg Pantoprazol i.v. (n = 1.645) oder ein ebenfalls intravenöses Placebo (n = 1.653). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Nach 90 Tagen waren 510 Patienten (31,1%) in der Therapiegruppe und 499 Patienten in der Placebogruppe (30,4 %) verstorben. Ein vordefiniertes “klinisch relevantes Ereignis” in Form einer gastrointestinalen Blutung, Pneumonie, Clostridium-difficile-Infektion oder Myokardischämie trat bei 21,9% der Patienten in der Pantoprazolgruppe und bei 22,6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Klinisch relevante gastrointestinale Blutungen traten bei 2,5 % der Patienten in der Therapiegruppe und 4,2 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Bei sonstigen Infektionen oder schweren Nebenwirkungen zeigten sich keine Gruppenunterschiede.
Zusammenfassend beeinflusst die Gabe von Pantoprazol das Gesamtüberleben bei Intensivpatienten zwar nicht; allerdings können gastrointestinale Blutungsereignisse offenbar ohne erhöhte Gefahr relevanter Nebenwirkungen verhindert werden.

Die Studie wurde vom Innovation Fund Denmark finanziell unterstützt.

Ausgabe 49 – 20. Oktober 2018

Prävention rezidivierender Harnwegsinfekte: Viel trinken!

Studientelegramm 49-2018-1/3Unkomplizierte Harnwegsinfekte stellen eine der häufigsten Infektionserkrankungen bei Frauen dar und gehören zu den primären Gründen für eine Antibiotikaverschreibung. Zunehmende Antibiotikaresistenzen stellen die Therapie und Prävention insb. rezidivierender Zystitiden vor neue Herausforderungen. Bisher liegen jedoch erst wenige Daten für pharmakologische oder nicht-pharmakologische Strategien vor. Gemeinhin wird eine erhöhte Trinkmenge zur Prävention rekurrenter Harnwegsinfekte empfohlen – eine Evidenz aus randomisierten Studien fehlte jedoch bisher weitgehend.

In einer aktuell publizierten klinischen Studie aus Bulgarien wurden zwischen 2013 und 2016 140 gesunde Frauen mit rekurrenten Harnwegsinfekten (≥3 im letzten Jahr), die vor Studienbeginn weniger als 1,5 Liter Flüssigkeit pro Tag tranken, in eine Kontrollgruppe und eine Interventionsgruppe randomisiert. In der Interventionsgruppe wurde zusätzlich zur üblichen Trinkmenge die Zufuhr von weiteren 1,5 Litern Wasser angeraten, die Patientinnen der Kontrollgruppe veränderten ihre übliche Trinkmenge hingegen nicht. Primärer Endpunkt war die Frequenz rekurrenter Zystitiden.

Während der zwölfmonatigen Studienphase betrug die durchschnittliche Anzahl an Zystitiden in der Interventionsgruppe 1,7 (95% CI, 1,5–1,8) und in der Kontrollgruppe 3,2 (95% CI, 3,0–3,4). Insgesamt traten 111 Harnwegsinfekte in der Interventionsgruppe und 216 in der Kontrollgruppe auf. Auch die durchschnittliche Anzahl der Antibiotikatherapien unterschied sich zugunsten der Interventionsgruppe (1,9 [95% CI, 1,7–2,2] vs. 3,6 [95% CI, 3,3–4,0]).

Somit konnte erstmals der Benefit einer vermehrten Flüssigkeitszufuhr bei ansonsten gesunden Frauen mit rekurrenten Harnwegsinfekten dokumentiert werden. Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass die Evidenz nur für Frauen mit einer Trinkmenge von weniger als 1,5 L/d erbracht wurde.

Die Studie wurde interessanterweise von Danone Research unterstützt, die das verwendete Trinkwasser zur Verfügung stellte.

Contra OMEGA-3-Fettsäuren zur kardiovaskulären Risikoreduktion - Die ASCEND-Studie

Studientelegramm 49-2018-2/3 – Im Studientelegramm 15-2018-1/4 wiesen wir bereits auf die unklare Evidenz der Gabe von Omega-3-Fettsäuren zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse hin und fassten die Metaanalyse von Aung et al. zusammen, die keinen eindeutigen Benefit zeigte. Jedoch standen zu dem Zeitpunkt die Ergebnisse weiterer Interventionsstudien (ASCEND [46], VITAL [47], STRENGTH [48], REDUCE-IT [49]) mit insgesamt 54.354 Probanden zur Bedeutung der Omega-3-Fettsäuren noch aus.

Im New England Journal of Medicine wird nun das Ergebnis der ASCEND-Studie berichtet. ASCEND untersuchte einerseits die prophylaktische Gabe von ASS (vgl. Studientelegramm 42-2018-3/3), andererseits die Einnahme von 1 g Omega-3-Fettsäuren täglich vs. Placebo bei 15.480 Patienten mit Diabetes mellitus ohne prävalente kardiovaskuläre Erkrankungen. Primärer Endpunkt war das erste schwere vaskuläre Ereignis (Myokardinfarkt, transiente ischämische Attacken, Schlaganfall oder vaskulärer Todesfall mit Ausschluss von intrakraniellen Hämorrhagien). Das kombinierte sekundäre Outcome war definiert durch das Auftreten eines ersten schweren vaskulären Ereignisses - wie oben definiert - oder jedwede arterielle Revaskularisation. In Einklang mit der Metaanalyse von Aung et al. zeigte sich kein Benefit durch die Gabe von Omega-3- Fettsäuren nach einem mittleren Follow-Up von 7,4 Jahren. Schwere vaskuläre Ereignisse traten bei 689 Patienten (8,9 %) der Interventionsgruppe und bei 712 (9,2 %) Patienten der Placebogruppe auf (rate ratio, 0,97; 95% CI 0,87‒1,08; P=0.55). Der kombinierte sekundäre Endpunkt trat bei 882 Patienten (11,4%) der Interventionsgruppe und bei 887 Patienten (11,5%) der Placebogruppe (rate ratio, 1,00; 95 % CI, 0,91‒1,09) auf.

Offen bleibt jedoch auch nach Publikation der ASCEND-Studie, ob höhere Dosen von Omega-3-Fettsäuren (3‒4 g pro Tag) von Vorteil sind und Triglyceride im Blut senken. Dies wird in den STRENGTH- und REDUCE-IT-Studien untersucht. In der ASCEND-Studie selbst erfolgte keine Bestimmung von Triglyceriden.

ASCEND wurde von der British Heart Foundation, dem U.K. Medical Research Council und der Cancer Research U.K. unterstützt. Bayer stellte ASS und Placebo, Solvay, Abbott und Mylan stellten Omega-3-Fettsäuren und Placebo zur Verfügung.

Pro OMEGA-3-Fettsäuren zur kardiovaskulären Risikoreduktion - Die REDUCE-IT-Studie

Studientelegramm 49-2018-3/3 – Nahezu zeitgleich mit der Publikation der ASCEND-Studie [46], die keinen Benefit für den Einsatz von Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit Diabetes mellitus ohne prävalente kardiovaskuläre Ereignisse nachweisen konnte, wurden erste Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie vorveröffentlicht. REDUCE-IT unterscheidet sich von ASCEND durch die höhere Dosierung von Omega-3-Fettsäuren (4 g täglich). Zudem wurden nur solche Patienten eingeschlossen, die einerseits LDL-Cholesterin-Werte im Normbereich aufwiesen (41-100 mg/dl), andererseits aber erhöhte Triglyceride (150-499 mg/dl). Alle Probanden hatten entweder Diabetes mellitus und einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor, oder hatten bereits ein kardiovaskuläres Ereignis erlitten.

Der primäre Endpunkt war das erste Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskularisation, instabile Angina pectoris mit stationärer Aufnahme oder kardiovaskuläre Todesfälle). Nach ersten Mitteilungen des Sponsors der Studie, Amarin Corporation, gelang eine signifikante relative Risikoreduktion von 25 % bezogen auf den primären Endpunkt. Detaillierte Studienergebnisse werden auf der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) am 10. November in Chicago präsentiert.

Der Unterschied zu ASCEND ergibt sich möglicherweise aus der Selektion von Patienten mit Hypertriglyceridämie und der höheren Dosierung der Omega-3-Fettsäuren, die eine effektive Senkung von Triglyceriden ermöglichen könnte. Das Studientelegramm wird nachberichten, wenn weitere relevante Resultate publiziert werden.

Ausgabe 48 – 13. Oktober 2018

Benefit durch Rauchstopp trotz Gewichtszunahme?

Studientelegramm 48-2018-1/3 – Rauchen stellt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Eine Nikotinentwöhnung ist jedoch häufig mit einer deutlichen Gewichtszunahme verbunden, wodurch viele Raucher davon abgehalten werden, den Tabakkonsum zu beenden. Im Studientelegramm 26-2018-2/3 haben wir bereits über eine prospektive südkoreanische Studie berichtet. Diese konnte bei Männern, die mit dem Rauchen aufgehört hatten, im Vergleich zu Rauchern eine kardiovaskuläre Risikoreduktion auch bei einer Gewichtszunahme nachweisen. Fraglich blieb jedoch, wie die Ergebnisse an Populationen anderer Ethnizität und bei Frauen ausfallen würden.

Besonders interessant ist daher nun die Auswertung von drei US-amerikanischen prospektiven Kohortenstudien, in der u.a. genau diese offene Frage untersucht werden konnte. Die weiblichen und männlichen Teilnehmer, die mit dem Rauchen aufgehört hatten, wurden bezüglich der Veränderung ihres Körpergewichts, des Auftretens eines Diabetes mellitus sowie bezüglich der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität über knapp 20 Jahre nachbeobachtet.

Das Risiko an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken, stieg nach Rauchstopp im Vergleich zu fortgesetztem Tabakrauchen zunächst an, mit einem Maximum nach 5–7 Jahren, fiel danach jedoch wieder ab. Die Risikoerhöhung war direkt proportional zur beobachteten Gewichtszunahme, jedoch interessanterweise nicht mit einem Anstieg der Mortalität verbunden. Die kardiovaskuläre Mortalität war bei allen Teilnehmern nach Rauchstopp (inkl. derer mit Gewichtszunahme) im Vergleich zu Teilnehmern mit fortgesetztem Tabakkonsum deutlich niedriger. Lediglich bei einer Gewichtszunahme von mind.18 kg 6 Jahre nach Rauchstopp näherte sich die kardiovaskuläre Mortalität dem Level von Rauchern an.

Zusammenfassend ist ein Rauchstopp also trotz des erhöhten Diabetesrisikos bei Gewichtszunahme mit einer niedrigeren Mortalität assoziiert. Diese Ergebnisse sind ein weiterer Beleg für den Benefit einer Tabakkarenz und die Wichtigkeit von Raucherentwöhnungsprogrammen.

Die Studie wurde durch die National Institutes of Health gesponsert.

DOACs nach TAVI: Abbruch der GALILEO-Studie

Studientelegramm 48-2018-2/3 – Bei Patienten mit Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) ist das Auftreten von (insb. subklinischen) Thrombosen auf Klappensegeln der TAVI-Prothese eine potentielle Gefährdung. Kohortenstudien wiesen darauf hin, dass eine Antikoagulation dieses Risiko und die Gefahr nachfolgender klinischer Ereignisse mindern könnte. Daraufhin wurden mehrere klinische Studien initiiert, u.a. um den Einsatz von direkten oralen Antikoagulantien (DOAC) zu untersuchen.

Kürzlich vermeldete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dass die von der Firma Bayer gesponserte GALILEO-Studie [52] aufgrund von Sicherheitsbedenken vorzeitig gestoppt wurde. In der Studie mit mehr als 1.520 Teilnehmern ohne bekanntes Vorhofflimmern war der Einsatz von Rivaroxaban (Xarelto®--------) nach TAVI untersucht worden. Die Patienten der Experimentalgruppe erhielten einmal täglich 10 mg Rivaroxaban (in den ersten drei Monaten zusätzlich einmal täglich 75‒100 mg ASS), während die Kontrollgruppe mit einmal täglich 75‒100 mg ASS (in den ersten drei Monaten zusätzlich mit einmal täglich 75 mg Clopidogrel) behandelt wurde. In der Rivaroxabangruppe hatten sich sowohl eine erhöhte Blutungs- und Thromboemboliegefahr als auch eine höhere Gesamtmortalität gezeigt.

Noch nicht beendet wurde die parallel laufende ATLANTIS-Studie [53], die in einem ähnlichen Design Apixaban untersucht. Aktuelle Zwischenanalysen weisen nach Aussage des Sponsors [54] nicht auf eine erhöhte Ereignisrate im Apixabanarm hin. Somit muss das abschließende Urteil zum Einsatz von DOAC nach TAVI noch abgewartet werden. Momentan ist das optimale Therapieregime unklar, Rivaroxaban sollte jedoch nicht eingesetzt werden.

IDEAL-ICU: Zeitpunkt der Dialyseeinleitung in der Intensivmedizin

Studientelegramm 48-2018-3/3 – In den letzten Jahren wurden zwei kontroverse Studien zum Zeitpunkt der Einleitung einer Nierenersatztherapie bei Patienten mit akuter Nierenschädigung publiziert: Während die Münsteraner ELAIN-Studie [56] einen Vorteil einer sehr raschen Dialyseeinleitung suggerierte, blieb in der französischen AKIKI-Studie [57] eine frühzeitige Dialyseeinleitung ohne prognostischen Vorteil.

Nun wurde die dritte randomisierte Studie zu dieser Fragestellung veröffentlicht: Die IDEAL-ICU-Studie untersuchte Intensivpatienten mit septischem Schock und akuter Nierenschädigung im “Failure”-Stadium der RIFLE-Klassifikation. Bei diesen Patienten wurde entweder innerhalb von 12 oder erst nach 48 Stunden eine Nierenersatztherapie initiiert, sofern die Nierenfunktion sich zwischenzeitlich nicht erholt hatte. Traten in der zweiten Gruppe vor Ablauf der 48 Stunden jedoch Komplikationen auf (Kalium >6,5 mmol/L, pH-Wert <7,15 oder Hypervolämie) wurde umgehend eine Dialysetherapie eingeleitet. Primärer Endpunkt war die Mortalität nach 90 Tagen.

Die Studie wurde nach Einschluss von 488 Patienten vorzeitig beendet, nachdem Zwischenanalysen keinen Benefit einer frühen Dialyseeinleitung erwarten ließen. Die Mortalität betrug bei Abbruch 58% in der Gruppe mit früher und 54% in der Gruppe mit später Dialyseeinleitung (P = 0,38). In letzterer Gruppe konnte bei 38% der Patienten auf die Einleitung einer Nierenersatztherapie verzichtet werden, während 17% eine notfallmäßige Dialyseeinleitung benötigten.

Trotz Unterschieden im Studiendesign steht die IDEAL-ICU-Studie im Einklang mit der AKIKI-Studie und im klaren Widerspruch zur ELAIN-Studie. Die Ergebnisse bestätigen, dass bei Anstieg der Nierenretentionsparameter und/oder einer Oligo-Anurie eine verzögerte Dialyseeinleitung nicht mit einem prognostischen Nachteil verbunden ist, sofern keine Notfallindikationen wie schwere Hyperkaliämie, Hypervolämie oder schwere Azidose bestehen.

Die Studie wurde vom französischen Gesundheitsministerium unterstützt.

Ausgabe 47 – 06. Oktober 2018

Rivaroxaban vs. Warfarin beim Antiphospholipidsyndrom

Studientelegramm 47-2018-1/3Rivaroxaban (Xarelto®--------) wird zur therapeutischen Antikoagulation nach thromboembolischen Ereignissen wie der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) und Lungenarterienembolie eingesetzt. Es zählt zu den neuen oralen Antikoagulantien (NOAKs) und ist ein direkter Faktor-Xa-Inhibitor. Alternativ können die klassischen Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar®---------, eher gebräuchlich in Europa) oder Warfarin (Coumadin®---------, in den USA gebräuchlicher) eingesetzt werden. Ob den thrombotischen Ereignissen ein Antiphospholipidsyndrom (APS) zugrunde liegt, geht in die Therapieentscheidung bisher nicht ein. Bei dieser Autoimmunerkrankung werden Antikörper gegen Proteine der Gerinnungskaskade gebildet, die an Phospholipide gebunden sind. Die Folge ist eine Thrombophilie.

In einer internationalen, randomisierten und kontrollierten Studie wurde bei Patienten mit APS, die aufgrund thrombotischer Ereignisse eine Antikoagulation benötigten, die Sicherheit und Effektivität von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin untersucht. Rivaroxaban wurde einmal täglich in einer Dosis von 20 mg (bei eingeschränkter Nierenfunktion 15 mg) verabreicht, während Warfarin nach INR mit einem Zielbereich von 2,5 dosiert wurde. Eingeschlossen wurden nur Patienten, bei denen alle drei APS-Antikörper (Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-AK und Anti-β2-Glykoprotein-1-AK) nachweisbar waren und bei denen daher ein stark erhöhtes Thromboembolierisiko vorlag.

Die Studie mit 120 Patienten musste jedoch vorzeitig wieder abgebrochen werden, da es in der Rivaroxaban-Gruppe sowohl zu einem signifikanten Anstieg thrombotischer Ereignisse als auch zu Blutungen kam. Aus der Rivaroxaban-Gruppe erlitten 7 von 59 Patienten entweder einen ischämischen Schlaganfall oder einen Myokardinfarkt. In der Warfarin-Gruppe hingegen trat bei keinem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auf. Blutungsereignisse waren bei 4 Patienten unter Rivaroxaban-Therapie und bei 2 Patienten unter Warfarin-Therapie zu verzeichnen.

Die Studienergebnisse zeigen demnach, dass bei Patienten mit APS eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten zu bevorzugen ist.

FDA warnt vor seltenen Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 47-2018-2/3Sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren haben sich in den letzten Jahren als eine neue Strategie in der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 etabliert, da sie eine moderate blutzuckersenkende Wirkung mit einem deutlichen kardioprotektiven Effekt kombinieren. Zuletzt hatten wir im Studientelegramm 46-2018-2/3 über die drei großen internationalen Outcome-Studien berichtet. Wenig überraschend ist dabei, dass es aufgrund der glucosurischen Wirkung häufig zu genitalen Infektionen kommt. Selten wurden auch Ketoazidosen beobachtet. Einzelne SGLT2-Inhibitoren wurden zudem mit vermehrten Amputationsraten assoziiert, wobei die Kausalität bisher nicht geklärt ist.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) warnt nun vor nekrotisierenden Fasziitiden des Perineums (Fournier-Gangrän). Zwischen 2013 und 2018 wurden 12 Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten unter SGLT2-Inhibitor-Therapie dokumentiert, während in den letzten 30 Jahren insgesamt nur 6 Fälle dieser Gangrän der Leisten- bzw. Skrotalregion mit (anderen) Antidiabetika assoziiert wurden. Eine Unterschätzung der wahren Inzidenz durch Underreporting muss jedoch in beiden Fällen angenommen werden.

Bei allen 12 betroffenen Patienten begann die Symptomatik mehrere Monate nach Beginn der SGLT2-Inhibitor-Therapie. Alle Patienten wurden operiert, teilweise mit ausgeprägten Komplikationen; ein Patient verstarb.
In diesem Zusammenhang muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass in den USA in den letzten Jahren 1,7 Millionen Patienten mit SGLT2-Inhibitoren (Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin und Ertugliflozin) behandelt wurden. Selbst bei ausgeprägtem Underreporting profitieren wahrscheinlich viel mehr Patienten von SGLT2-Inhibitoren, als Patienten schwere Nebenwirkungen erleiden.

Dennoch sollte bei Auftreten typischer Symptome, wie erhöhter genitaler Schmerzempfindlichkeit, Rötung, Schwellung oder Fieber, frühzeitig an die Möglichkeit einer Fournier-Gangrän gedacht werden. Auch eine Schulung von Patienten könnte die Früherkennung einer solchen Komplikation verbessern.

Bisphosphonate in der Therapie der Osteopenie

Studientelegramm 47-2018-3/3Bisphosphonate gelten als effektive Standardtherapie in der Behandlung der Osteoporose. Ob auch bei Patienten mit Osteopenie durch die Gabe von Bisphosphonaten ein Benefit erreicht werden kann, war bislang unklar. Allerdings treten in der Postmenopause quantitativ mehr Frakturen bei Patientinnen mit Osteopenie als bei Patientinnen mit Osteoporose auf, so dass eine Prüfung der Effektivität von Bisphosphonaten bei Osteopenie sinnvoll ist.

In einer neuseeländischen Doppelblindstudie wurde nun über sechs Jahre die Wirkung von Bisphosphonaten bei 2.000 Frauen (≥ 65 Jahre) mit Osteopenie (T-Score zwischen −1.0 und −2.5) untersucht. Die Studienteilnehmerinnen wurden randomisiert aufgeteilt in eine Therapiegruppe, die in Abständen von 18 Monaten mit vier 5 mg-Zoledronatinfusionen behandelt wurde, und eine Kontrollgruppe, die stattdessen Kochsalzlösung erhielt. Primärer Endpunkt war die erste nicht-vertebrale oder vertebrale Fragilitätsfraktur.

Dieser Endpunkt trat bei 190 Frauen der Placebogruppe und bei 122 Frauen der Zoledronatgruppe auf (Hazard Ratio 0.63; 95%; Konfidenzintervall 0.50 - 0.79; P<0.001). Um ein Frakturereignis zu verhindern, müssten 15 Frauen mit Bisphosphonaten behandelt werden (Number Needed to Treat). Auch symptomatische Frakturen, eine Minderung der Körpergröße und – erstaunlicherweise – Malignome traten seltener unter Zoledronat auf. Atypische Femurfrakturen oder Osteonekrosen des Kiefers – beides sehr seltene Nebenwirkungen von Bisphosphonaten – wurden in keiner der beiden Gruppen beobachtet.

Zusammenfassend bestätigen diese Ergebnisse die Effektivität von Bisphosphonaten auch in der Behandlung der Osteopenie. Sie sind auch deswegen von besonderer Bedeutung, weil Osteopenie und Osteoporose u.a. in Deutschland unterdiagnostiziert sind und der hier gezeigte Benefit bisher nicht ausgeschöpft wird. Im Studientelegramm 18-2018-3/3 berichteten wir über die SCOOP-Studie, die ein Osteoporose-Screening evaluierte.

Die in der Studie verwendeten Medikamente wurden von Novartis zur Verfügung gestellt.

September 2018

Ausgabe 46 - 29. September 2018

Ausblick auf den AHA-Kongress 2018: Die Studie DECLARE-TIMI 58 Dapagliflozin

Studientelegramm 46-2018-1/3 – Am 10. November 2018 beginnt in Chicago der Jahreskongress der American Heart Association (AHA) auf dem zahlreiche große kardiovaskuläre Phase-3-Studien vorgestellt werden. Darunter auch die Studie DECLARE-TIMI 58, die als dritte große Outcome-Studie nach der EMPA-REG Outcome- [33]und der CANVAS-Studie [35] die kardiovaskuläre Sicherheit antidiabetischer SGLT-Inhibitoren aufzeigen soll.

EMPA-REG Outcome und CANVAS erregten in den letzten Jahren bekanntermaßen großes Aufsehen, da sie nicht nur eine kardiovaskuläre Unbedenklichkeit der neuen Antidiabetika, sondern sogar eine Reduktion kardiovaskulärer Mortalität gezeigt hatten. So wurde für Empagliflozin (EMPA-REG Outcome) und Canagliflozin (CANVAS) die Senkung des primären kardiovaskulären Endpunkts (als Kombination aus kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Myokardinfarkten, auf englisch als “MACE” für Major adverse cardiac events bezeichnet) nachgewiesen. Von besonderer Bedeutung war außerdem, dass stationäre Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz - die bei nicht-fatalem Verlauf nicht Bestandteil des primären Endpunktes waren - sogar deutlicher als atherosklerotische Ereignisse (d.h. Myokardinfarkt oder Schlaganfälle) reduziert wurden. In Studientelegramm 12-2018-2/3 und Studientelegramm 38-2018-3/3 hatten wir bereits hierüber berichtet.

Die DECLARE-TIMI 58 Studie untersuchte nun in einem placebokontrollierten randomisierten Studiendesign an über 17.000 erwachsenen Typ-2-Diabetikern die kardiovaskulären Effekte von Dapagliflozin. Als Reaktion auf die vorangegangenen Ergebnisse wurde dem primären kardiovaskulären Endpunkt dabei als zweiter primärer Endpunkt die Kombination aus stationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod hinzugefügt (sog. myokardialer Endpunkt).

Aus juristischen Gründen erfolgte nun bereits vor dem AHA-Kongress eine Veröffentlichung der Ergebnisse. Interessanterweise konnte hierbei – ähnlich wie bei EMPA-REG Outcome und CANVAS – eine signifikante Reduktion des myokardialen Endpunkts erreicht werden, was einen besonderen Vorteil für Herzinsuffizienz-Patienten nahe legt. Die Anzahl atherosklerotischer Ereignisse hingegen wurde im Gegensatz zu den zwei Vorgängerstudien hier nicht signifikant gesenkt. Bis zur Studienveröffentlichung kann nur spekuliert werden, ob die diskrepanten Ergebnisse der drei SGLT-Inhibitoren auf eine unterschiedliche Wirkung der verschiedenen SGLT-Präparate (z.B. durch eine unterschiedlich starke Affinitäten zu SGLT-1 und SGLT-2) zurückgeführt werden können.

Die DECLARE-TIMI 58 Studie wurde von AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb gesponsert.

Ausblick auf den AHA-Kongress 2018: Die VITAL-Studie zur präventiven Vit. D-Substitution

Studientelegramm 46-2018-2/3 – Die Substitution von Vitamin D zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen gehört zu den am kontroversesten diskutierten Themen in der Inneren Medizin. Während Beobachtungsstudien einen klaren Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegeln und kardiovaskulären Ereignissen sahen, fehlt bislang die Bestätigung einer Kausalität. So fokussierten sich randomisierte Studien bisher vor allem auf ossäre Effekte von Vitamin D bzw. bezüglich des kardiovaskulären Effektes auf Auswertungen von sog. „Mendel’schen Randomisierungen“, bei denen Studienteilnehmer aufgrund von Polymorphismen in Vitamin-D-regulierenden Genen unterteilt werden. Hierbei konnte keine Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit genetisch bedingt niedrigen Plasma-Vitamin-D-Spiegeln festgestellt werden.

Daher werden die Ergebnisse der vor einigen Jahren initiierten randomisierten Studien zu einer Vitamin-D-Substitution mit dem Ziel einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse mit Spannung erwartet. Auf dem Jahreskongress der American Heart Association (AHA) wird im November die VITAL-Studie vorgestellt, die bei 25.874 Probanden den kardiovaskulären und onkologischen Benefit der täglichen Einnahme von 2000 IE Vitamin D in der Primärprävention untersucht. In einem zweiten Arm wird zusätzlich der Benefit der Einnahme von Omega-3-Fettsäuren untersucht.

Bereits jetzt wird aber - schon vor Präsentation der Ergebnisse - darauf hingewiesen, dass ein etwaig negatives Ergebnis darauf zurückgeführt werden könnte, dass die Studie in den Vereinigten Staaten von Amerika durchgeführt wurde, wo eine Vitamin-D-Substitution von Lebensmitteln nicht unüblich ist. Daher könnten Probanden mit ausgeprägter Hypovitaminose D unterrepräsentiert sein.

Nach Veröffentlichung der Ergebnisse auf dem AHA-Kongress werden wir ggf. nachberichten.

Rückblick auf den ESC-Kongress 2018: Die 10 Gebote der europäischen antihypertensiven Medizin

Studientelegramm 46-2018-3/3 – Im Studientelegramm 41-2018-2/3 wurden die neuen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur antihypertensiven Medikation vorangekündigt. Inzwischen liegen die Leitlinien als vollständiges Dokument vor, das immerhin 83 Seiten umfasst. Eine Ultrakurzzusammenfassung liefern nun die beiden zentralen Autoren der Leitlinien in Form von 10 prägnanten Empfehlungen (“Ten commandments”).

Hierin betonen die Leitlinienautoren unter anderem die Bedeutung nicht-pharmakologischer Maßnahmen zur Blutdrucksenkung und bei Notwendigkeit einer pharmakologischen Therapie den frühzeitigen Einsatz von antihypertensiven Kombinationstherapien anstelle einer Monotherapie. Weiterhin erfolgt anstelle der ehemaligen Gleichrangigkeit verschiedener Wirkstoffklassen nun die klare Empfehlung, initial eine Kombination aus ACE Hemmer oder Angiotensinrezeptor-Inhibitoren mit einem Calciumkanalblocker oder einem Thiazid(-ähnlichem) Diuretikum einzusetzen.

Bei Notwendigkeit einer Dreifachtherapie sollten ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptor-Inhibitoren mit einem Calciumantagonisten und einem Thiazid(-ähnlichem) Diuretikum kombiniert werden.

Betablocker sollten insb. dann eingesetzt werden, wenn spezifische Komorbiditäten bestehen (z.B. eine bekannte koronare Herzerkrankung, Patienten mit stattgehabtem Myokardinfakt, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion oder mit Notwendigkeit einer Herzfrequenzkontrolle).

Die AMBOSS-Redaktion wertet die Leitlinie derzeit aus und wird die praxisrelevanten Änderungen in gewohnter Weise einarbeiten.

Ausgabe 45 - 22. September 2018

“Unhappy Triad”: Aus für ASS in der Primärprophylaxe?

Studientelegramm 45-2018-1/3 – Auf dem kürzlich abgehaltenen ESC-Kongress in München wurden die ernüchternden Ergebnisse der ARRIVE- und ASCEND-Studien [64] [65] zum Einsatz von ASS in der Primärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen vorgestellt (siehe hierzu auch: Studientelegramm 42-2018-3/3). Keinen Monat später folgte nun die Vorveröffentlichung einer weiteren Studie zur Primärprophylaxe mit ASS: Die in australischer und U.S.-amerikanischer Zusammenarbeit durchgeführte ASPREE-Studie.
Als für Primärpräventionsstudien untypischer kombinierter Endpunkt wurde das “Disability-Free Survival” gewählt, definiert als Überleben ohne Demenz oder persistierende körperliche Behinderung. Eingeschlossen wurden körperlich und geistig fitte Menschen, die bei Studieneinschluss mind. 70 Jahre alt waren (bzw. im U.S.-amerikanischen Kollektiv mind. 65 Jahre bei Studienpatienten mit hispanischer oder afroamerikanischer Ethnizität). Es erfolgte eine Randomisierung in Placebo- und Therapiegruppe (letztere mit täglicher Einnahme von 100 mg ASS). Die Studie wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,7 Jahren vorzeitig beendet, da Zwischenanalysen zeigten, dass auch bei Fortsetzung kein signifikanter Benefit von ASS erreicht werden würde.
Insgesamt zeigte ASS keinen Vorteil für den primären Endpunkt des “Disability-Free Survival” (21,5 Ereignisse pro 1.000 Personenjahre bei ASS vs. 21,2 Ereignisse pro 1.000 Personenjahre bei Placebo). Während die Anzahl schwerer Blutungen in der ASS-Gruppe erwartungsgemäß höher war, überraschte die ebenfalls höhere Gesamtsterblichkeit, die als sekundärer Endpunkt analysiert wurde (12,7 Todesfälle pro 1.000 Personenjahre bei ASS vs. 11,1 Todesfälle pro 1.000 Personenjahre bei Placebo). Eine Subanalyse, die separat im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, führte dies v.a. auf eine erstaunlicherweise höhere Rate onkologischer Todesfälle in der ASS-Gruppe zurück.
Somit widerlegten ARRIVE, ASCEND und ASPREE gemeinsam die Hypothese des Benefits einer primärprophylaktischen ASS-Einnahme. Vielmehr sollte die Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse die Behandlung einer etwaigen Hypercholesterinämie, eine suffiziente Blutdruckkontrolle, Nikotinkarenz und regelmäßige körperliche Aktivität in den Fokus stellen.
Die ASPREE-Studie wurde durch öffentliche Förderprogramme finanziert; Bayer stellte ASS zur Verfügung.

Zytostatika-freie Therapiealternative des follikulären Lymphoms

Studientelegramm 45-2018-2/3 – Das follikuläre Lymphom ist das häufigste indolente Lymphom. Es entsteht durch maligne transformierte B-Zellen und macht etwa 20‒35 % aller neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome aus. Die Erkrankung, deren Häufigkeitsgipfel bei 60‒65 Jahren liegt, zeichnet sich durch eine typischerweise sehr langsam progrediente Lymphknotenschwellung aus. Der Großteil der Fälle wird in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, in dem keine Heilung mehr möglich ist. Sofern keine weiteren Symptome vorliegen, ist die Therapie der Wahl daher eine “Watch and Wait”-Strategie. Bei Fortschreiten der Erkrankung wird standardmäßig eine Therapie mit einem CD20-Antikörper (Rituximab) in Kombination mit einer Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP) eingesetzt.
In einer großen Phase-3-Studie wurde nun untersucht, ob die Kombination aus dem CD20-Antikörper Rituximab und dem Immunmodulator Lenalidomid (Abkömmling des Thalidomid) der Standardtherapie, die nebenwirkungsreiche klassische Zytostatika beinhaltet, unterlegen ist. Hierfür wurden 1.030 Patienten randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt und erhielten entweder Rituximab + Lenalidomid oder Rituximab + Chemotherapie (CHOP/Bendamustin/CVP) sowie jeweils eine Erhaltungstherapie mit Rituximab.
Die Studienergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der primären Endpunkte (komplette Remission nach 120 Wochen und progressionsfreies Überleben in drei Jahren Nachbeobachtung) zwischen der Kombination aus Rituximab + Lenalidomid und dem Chemotherapieregime. Hinsichtlich der Nebenwirkungen traten bei der Behandlung mit Rituximab + Lenalidomid im Vergleich zur Standardtherapie weniger Aplasien, allerdings deutlich mehr schwere Hautreaktionen auf.
Die Kombination aus Rituximab + Lenalidomid stellt damit eine sehr wirksame Alternative zur Chemotherapie beim follikulären Lymphom dar.
Die Studie wurde von Celgene and LYSARC gesponsert.

ANCA-assoziierte VaskulitisRituximab “On Demand”

Studientelegramm 45-2018-3/3 – In der Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitis wird insb. bei schwerer Verlaufsform zwischen einer initialen Therapie zur Remissionsinduktion (meist mit Cyclophosphamid oder Rituximab, jeweils kombiniert mit Steroiden) und einer Erhaltungstherapie zur Stabilisierung der Remission unterschieden.
Für diesen zweiten Therapieabschnitt hatte sich in der IMPROVE-Studie Azathioprin gegenüber Mycophenolatmofetil überlegen gezeigt. In der MAINRITSAN-Studie zeigte sich Rituximab wiederum gegenüber Azathioprin überlegen. Bei Letzterer erfolgte die Rituximabgabe zu festen Zeitpunkten (Tag 0 und 14 sowie 6., 12. und 18. Monat nach Studienbeginn).
Nun verglich die französische Studiengruppe, die bereits MAINRITSAN publizierte, in der randomisierten MAINRITSAN2-Studie mit 162 Patienten dieses feste Rituximab-Infusionsschema mit einem bedarfsabhängigen Schema.
Zu Studienbeginn erhielten alle Studienteilnehmer Rituximab. Danach erfolgte die Infusion in der Kontrollgruppe nach dem festen, oben genannten MAINRITSAN-Schema. In der anderen Gruppe wurden dagegen regelmäßig CD19+-B-Zellen und ANCA im Blut kontrolliert; eine Rituximabgabe erfolgte nur dann, wenn nach der ersten Rituximabgabe erneut CD19+-B-Zellen in der peripheren Zirkulation nachweisbar waren oder wenn es zu einem Anstieg der ANCA-Titer kam. Hierdurch gelang eine deutliche Einsparung der Gesamtdosis, ohne dass es zu einem höheren Rezidivrisiko kam. Für den klinischen Alltag limitierend ist, dass die Bestimmung von B-Zellen nicht ubiquitär verfügbar ist.
Die Studie wurde vom französischen Gesundheitsministerium und der Assistance Publique–Hôpitaux de Paris unterstützt und gesponsert. Hoffmann-La Roche stellte Rituximab zur Verfügung.

  • Titel der Studie: Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAINRITSAN2) [68]
  • Autoren: Charles et al.
  • Journal: Annals of the Rheumatic Diseases
  • AMBOSS-Inhalte: Vaskulitiden | Granulomatose mit Polyangitis - Remissionsinduktion | ANCA

Ausgabe 44 - 15. September 2018

Bluthochdrucktherapie in der Schwangerschaft

Studientelegramm 44-2018-1/3 – Es existiert bisher wenig Evidenz zur Behandlung der