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HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv 2017

Einleitung

Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzteteam des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insbesondere an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben aus dem Jahr 2017 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Wissenschaftliche Schirmherrschaft

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte: Dr. med. Insa Emrich und Frau Kathrin Untersteller (Nieren- und Hochdruckerkrankungen), Dr. Moritz Bewarder (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie) Universitätsklinikum des Saarlandes; Prof. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen) – Universität des Saarlandes, Priv-Doz. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie) – Universität des Saarlandes; Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechsel- und Gefäßerkrankungen) – Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt.

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Dezember 2017

Ausgabe 10 - 16. Dezember 2017

Können wir bei unkomplizierten Zystitiden auf Antibiotika verzichten?

Studientelegramm 10-2017-1/3 – In der Ära des Antibiotic Stewardship wissen wir, dass auf einen sofortigen Einsatz von Antibiotika bei “banaleren” Infektionserkrankungen verzichtet werden sollte. Dies konnte in rezenten Studien für unkomplizierte Infektionen der oberen Atemwege bestätigt werden. In einer randomisierten Studie von Kronenberg et al. wurde nun in der deutschsprachigen Schweiz untersucht, ob bei unkomplizierten unteren Harnwegsinfekten die Gabe von NSAR der initialen Antibiotikagabe nicht unterlegen ist.

Hierfür wurden 253 Patientinnen zu einer symptomatischen Therapie mit Diclofenac (n=133) oder zu einer Antibiotikatherapie mit Norfloxacin (n=120) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Symptomfreiheit nach drei Tagen. Dieser Endpunkt wurde von 72/133 (54%) bei Diclofenac-Einnahme und von 96/120 (80%) bei Antibiotikagabe erreicht.

Die mediane Zeit bis zur Symptomfreiheit waren vier resp. zwei Tage. 62% aller Patienten im NSAR-Arm nahmen in den Folgewochen dennoch Antibiotika ein; eine Pyelonephritis trat bei 5% aller Patienten unter NSAR, jedoch bei keinem Patient unter Norfloxacin auf.

Zusammenfassend musste bei statistischer Testung die Hypothese einer Nichtunterlegenheit verworfen werden; Diclofenac muss gegenüber der Antibiotikatherapie bei unkomplizierten unteren Harnwegsinfekten als unterlegen gelten. Diese Ergebnisse bestätigen die Resultate einer ähnlich konzipierten norddeutschen Studie aus dem Jahr 2015 (https://doi.org/10.1136/bmj.h6544).

Mechanische Thrombolyse bei tiefer Beinvenenthrombose

Studientelegramm 10-2017-2/3 – Das postthrombotische Syndrom ist trotz suffizienter Antikoagulation eine gefürchtete Komplikation der tiefen Beinvenenthrombose.

In der ATTRACT-Studie wurde daher der Frage nachgegangen, ob eine kathetergeführte pharmakomechanische Thrombolyse (mechanische Thrombusmazeration bzw. venöse Stentimplantation sowie die Gabe von rtPA) zusätzlich zu einer oralen Antikoagulation das postthrombotische Syndrom verhindern kann. In der 692 Patienten umfassenden randomisierten, prospektiven Studie trat dieser Endpunkt nach 6 bis 24 Monaten in beiden Armen gleich häufig auf (47 bzw. 48%). Schwere Verläufe konnten durch die mechanische Rekanalisation etwas reduziert werden. Dies wurde allerdings durch eine etwas höhere Rate an Blutungskomplikationen erkauft.

Die Ergebnisse widersprechen einer kleineren Studie (Lenden et al., DOI 10.1016/S0140-6736(11)61753-4), die vor 5 Jahren im Lancet publiziert wurde. Allerdings diskutieren die Autoren der jetzigen Studie regionale Unterschiede sowie Unterschiede im Studienprotokoll als mögliche Ursache. In ATTRACT wurden einerseits viel mehr Patienten (28.507!) gescreent, andererseits fand eine hohe Selektion der Studienteilnehmer statt. Die Studie wurde unter Federführung des National Heart, Lung, and Blood Institute in der Durchführung durch die Firmen Boston Scientific, Medtronic und Genentech unterstützt.

Die Qual der Wahl: Welches Antikoagulans zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern?

Studientelegramm 10-2017-3/3Nicht-valvuläres Vorhofflimmern ist eine der häufigsten Herzrhythmusstörungen im klinischen Alltag. Vorhofflimmern begünstigt die kardiale Thrombenbildung und erhöht konsekutiv das thromboembolische Schlaganfallrisiko. Eine adäquate Antikoagulation sollte je nach Risikoabschätzung mittels des CHA2DS2-VASc-Scores eingeleitet werden. Unlängst stehen dafür neben der seit Jahren etablierten Warfarin-Therapie die sogenannten neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) zur Verfügung. Diese zeichnen sich durch das Wegfallen des sog. Bridgings, weniger aufwändiges Monitoring sowie durch verminderte Wechselwirkungen mit Vitamin-K-haltigen Nahrungsmitteln aus.

In einer nun veröffentlichten Metaanalyse, basierend auf Daten von 94.656 Patienten, verglich man NOAKs mit Warfarin im Hinblick auf die Wirksamkeit, das Sicherheitsprofil sowie die Kosteneffektivität. Viele der NOAK reduzierten das Schlaganfallrisiko sowie das Risiko systemischer thromboembolischer Ereignisse gegenüber der Warfarin-Therapie. Sie waren ebenfalls im Hinblick auf das Auftreten von Todesfällen jedweder Genese der Warfarin-Therapie überlegen. Weiterhin zeigten sie ein besseres Sicherheitsprofil bzgl. des Auftretens intrakranieller Blutungen. Im Vergleich der NOAK untereinander favorisierten die Autoren die Einnahme von 5 mg Apixaban 2x tgl., was sich unter Berücksichtigung der Wirksamkeit, des Risikoprofils sowie der Kosteneffektivität durchsetzte. Nichtsdestotrotz bleibt die Therapie mittels Antikoagulantien eine personalisierte, welche individuelle Faktoren des Patienten berücksichtigen sollte.

Ausgabe 09 - 09. Dezember 2017

Kein Benefit für ASS bei venösen Beinulzera

Studientelegramm 09-2017-1/3 – Trotz hoher Inzidenz von venösen Beinulzera liegt zu wenig Evidenz für die optimale Therapie dieser Erkrankung vor. Standardbehandlung ist die Kompressionstherapie; dennoch ist die Abheilung unter alleiniger Kompressionstherapie häufig unbefriedigend. Kleinere Interventionsstudien suggerierten einen Benefit von ASS für die Ulkusheilung. Dieser Benefit sollte nun in der größeren Aspirin4VLU-Studie bei 251 Patienten untersucht werden, die bis zu 24 Wochen randomisiert 150 mg ASS oder ein Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt – komplette Heilung des Ulkus – trat bei ASS nicht häufiger als beim Placebo auf. Ebenso zeigte sich kein substantieller Benefit für sekundäre Endpunkte. Somit muss die Hypothese, dass Patienten mit Beinulzera aus phlebologischer Sicht von ASS profitieren, verworfen werden.

Pembrolizumab auf dem Weg in die Erstlinienbehandlung des NSCLC?

Studientelegramm 09-2017-2/3 – Mit 50.000 Neuerkrankungen pro Jahr ist das Bronchialkarzinom der zweithäufigste Tumor bei Männern und der dritthäufigste bei Frauen. Histologisch handelt es sich in 80–85% der Fälle um nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome (NSCLC). Mit einer mittleren 5-Jahres-Überlebensrate von nur 20–25% ist das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom verantwortlich für einen großen Teil der jährlichen krebsbedingten Todesfälle. Ein kleiner Teil der NSCLC weist bestimmte Mutationen auf (ALK, EGFR) und kann zielgerichtet therapiert werden; der Großteil der Patienten im fortgeschrittenen Stadium ist aber auf eine intensive, platinhaltige Chemotherapie mit allen Nebenwirkungen angewiesen.

Etwa 25% der NSCLC exprimieren PD-L1 auf ihrer Oberfläche, um sich vor körpereigenen Killerzellen zu schützen. In der internationalen Keynote-024-Studie konnte 2016 gezeigt werden, dass Pembrolizumab – ein monoklonaler Antikörper, der gegen PD-L1 gerichtet ist – das Gesamt- und progressionsfreie Überleben statistisch signifikant verlängert und dabei weniger Nebenwirkungen verursacht als eine konventionelle Chemotherapie.

In der aktuellen Untersuchung wurde gezeigt, dass die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC mit Pembrolizumab im Vergleich zu einer platin-basierten Chemotherapie die gesundheitsbezogene und mit verschiedenen Fragebögen (EORTC QLQ-C30, QLQ-LC13, EQ-5D-3L) erhobene Lebensqualität deutlich verbessert. Die Autoren sehen daher Pembrolizumab als zukünftige Erstlinientherapie des fortgeschrittenen PD-L1-exprimierenden NSCLC. Die Studie wurde von Merck & Co. gesponsert.

Stuhltransplantation durch Kapseleinnahme anstatt durch Koloskopie als effektive Therapieoption bei rezidivierenden Clostridium-difficile-Infektionen

Studientelegramm 09-2017-3/3 – Bei rezidivierenden Infektionen mit Clostridium difficile stellt die Stuhltransplantation eine effektive Therapieoption dar. Da unklar ist, ob die Transplantation wie bisher durch eine Koloskopie erfolgen muss oder aber auch eine Einnahme von 40 Kapseln p.o. effektiv ist, wurde eine randomisierte, nicht-verblindete Studie durchgeführt. Bei 116 Patienten aus 3 Zentren in Alberta, Kanada wurden beide Therapieoptionen hinsichtlich der Therapieerfolgsrate nach 12 Wochen untersucht.

In beiden Gruppen wurden Erfolgsraten von 96% erzielt; die Lebensqualität stieg in beiden Gruppen gleich an. Eine vorherige Darmreinigung war in beiden Gruppen erforderlich, die Kapseleinnahme wurde jedoch von signifikant mehr Patienten als „überhaupt nicht unangenehm“ empfunden (66% vs. 44%). In beiden Gruppen kam es zu einem Todesfall, der nicht mit der Stuhltransplantation in Zusammenhang stand. Leichte Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Fieber) waren in der Kapselgruppe seltener (5% vs. 12%). Die Kosten waren mit 395 CAD vs. 1120 CAD in der Kapselgruppe deutlich geringer. Somit ist die Stuhltransplantation mittels Kapseleinnahme der mittels Koloskopie nicht unterlegen und könnte somit eine effiziente Therapieoption bei rezidivierenden Clostridium-difficile-Infektionen sein.

Ausgabe 08 - 02. Dezember 2017

Treat or TRICS – Klug entscheiden bei Bluttransfusionen

Studientelegramm 08-2017-1/3 – Trotz zahlreicher Initiativen wie „Choosing wisely“ bzw. „Klug entscheiden“ wird bei Patienten mit Anämie immer noch zu häufig eine Bluttransfusion durchgeführt. Mehrere randomisierte Studien fanden bisher jedoch keinerlei Benefit einer liberalen gegenüber einer restriktiven Transfusionspolitik. Allerdings gibt es nicht für alle Patientengruppen klare Evidenz, insbesondere nicht für kardiovaskulär erkrankte Patienten vor geplanten Interventionen.

In der TRICS-III-Studie wurden nun 5.243 Patienten vor Herzoperationen entweder in eine restriktiv zu transfundierende (Transfusion bei Hämoglobinabfall <7.5 g/dL) oder in eine liberal zu transfundierende (Transfusion bei Hämoglobin <9.5 g/dL während Intensivaufenthalt; <8,5 g/dL nach Verlegung auf Normalstation) Gruppe randomisiert. Primärer kombinierter Endpunkt der Studie war das Auftreten von Todesfällen jedweder Ursache, das Auftreten eines Myokardinfarkts bzw. eines Apoplex oder das Neuauftreten einer Dialysepflichtigkeit innerhalb der ersten 28 Tage postoperativ, maximal allerdings bis zum Entlassungstag.

Eine Transfusion erfolgte bei 72,6% (liberale Strategie) und 52,3% (restriktive Strategie) aller Patienten Der primäre Endpunkt trat bei der liberalen Transfusionsstrategie bei 12,5% aller Patienten, bei der restriktiven Strategie bei 11,4% aller Patienten auf; die Gesamtmortalität betrug 3,6% resp. 3,0%.

Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung der „choosing wisely“-Strategie mit Verzicht auf (zu) frühe Transfusionen. Anders als im deutschen Klinikalltag üblich, empfehlen diese Initiativen auch, bei Transfusionspflichtigkeit in der Regel nur EIN Erythrozytenkonzentrat, nicht zwei Konzentrate, zu transfundieren.

Die Studie wurde vom Canadian Institutes of Health Research unterstützt.

Ibuprofen versus Opioidanalgetika bei akutem Extremitätenschmerz

Studientelegramm 08-2017-2/3 – Insbesondere in den Vereinigten Staaten nahm in den letzten Jahren die Prävalenz der Opioidabhängigkeit in dramatischer Weise zu. Viele Patienten beginnen den Opioidkonsum, wenn sie für Nicht-Tumor-Schmerzen ärztlicherseits passager Opioide verordnet bekommen. Daher wird momentan intensiv diskutiert, ob und wie der Einsatz von Opioiden für Nicht-Tumor-Schmerzen reduziert werden kann.

Die Verschreibung von Opioiden folgt zumeist der Annahme, dass diese akute Schmerzen effektiver supprimieren als Nicht-Opioid-Anagetika; allerdings ist die Evidenz für diese Annahme gering. In der aktuellen Ausgabe des JAMA berichten Chang et al., dass Nicht-Opioid-Analgetika eine ähnliche Schmerzreduktion wie Opioide ermöglichen. In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden 416 Patienten mit akutem Extremitätenschmerz einmalig mit 400 mg Ibuprofen, 5 mg Oxycodon, 5 mg Hydrocodon oder 30 mg Codein, jeweils in Kombination mit Paracetamol (1.000 mg), behandelt. Hierbei war Ibuprofen 2 Stunden nach Gabe mit einer Reduktion von 4,3 Punkten auf einer elfgradigen Schmerzskala gegenüber Oxycodon (4,4), Hydrocodon (3,5) und Codein (3,9) nicht unterlegen.

Diese Ergebnisse suggerieren, dass Opioide bei Nicht-Tumor-Schmerzen nicht generell anderen Schmerzmedikamenten überlegen sind.

  • Titel der Studie: Effect of a Single Dose of Oral Opioid and Nonopioid Analgesics on Acute Extremity Pain in the Emergency Department [8]
  • Autoren: Chang, Bijur et al.
  • AMBOSS-Inhalte: NSAR - Übersicht | Ibuprofen | Opioide

Ist Duloxetin wirksam gegen Gelenkschmerzen unter Aromatasehemmern bei Mamma-Ca?

Studientelegramm 08-2017-3/3 – Auch Brustkrebs, der in einem frühen Stadium entdeckt und definitiv therapiert wurde, kann noch nach vielen Jahren rezidivieren, mit einem über viele Jahre stetig ansteigenden Risiko. Um dies zu verhindern, erhalten Patientinnen in der Menopause mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs nach OP und Chemotherapie eine adjuvante Therapie mit Aromatasehemmern (AI), die die körpereigene Herstellung von Östrogen und damit die Stimulation der Tumorzellen verhindern sollen. Je nach initialem Stadium wird aktuell eine Therapiedauer von 5–10 Jahren empfohlen. Die Hauptnebenwirkung von AIs sind Gelenkschmerzen, was dazu führt, dass 50% der Patientinnen nach 5 Jahren die Therapie abbrechen.

In einer randomisierten, multizentrischen und Placebo-kontrollierten Studie wurde Duloxetin, ein für verschiedene Schmerzsyndrome zugelassener selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, an 299 Patienten auf seine Wirksamkeit gegen durch AI induzierte Gelenkschmerzen untersucht. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Gelenkschmerzen unter Therapie. Es konnte gezeigt werden, dass die Schmerzen in der Duloxetin-Gruppe statistisch signifikant reduziert wurden, allerdings kam es auch zu einer Zunahme von unerwünschten Ereignissen.

  • Titel der Studie: Randomized, Multicenter, Placebo-Controlled Clinical Trial of Duloxetine Versus Placebo for Aromatase Inhibitor–Associated Arthralgias in Early-Stage Breast Cancer: SWOG S1202 [9]
  • Autoren: Henry, Unger et al.
  • AMBOSS-Inhalte: Antidepressiva | Nozizeptives System

November 2017

  • Studientelegramm 07-2017
    • Antiinflammatorische Therapie zur Hemmung der Atherosklerose: CANTOS-Subanalyse
    • PRESERVE – kein Benefit von NAC oder Natriumbicarbonat vor Kontrastmittelgabe
    • Time is brain? Oder: Sind bei Patienten mit Schlaganfall Thrombektomien auch noch bis zu 24 h nach Symptombeginn sinnvoll?
    • Febuxostat versus Allopurinol – WHO CARES?
  • Studientelegramm 06-2017
    • Psychische Belastung bei angehenden Ärzten
    • Bleibt alles anders? Neue Blutdruck-Leitlinien der ACC/AHA 2017
    • Keine Symptomverbesserung durch Koronarintervention im Vergleich zu Sham-Prozedur (ORBITA) bei AP-Beschwerden
    • Neue Hoffnung für Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung in fortgeschrittenem Stadium – Ergebnisse der REPRISE-Studie
  • Studientelegramm 05-2017
    • Hypophosphatämie nach intravenöser Eisengabe – Subgruppenanalyse aus der FIRM-Studie
    • Das Genfer Gelöbnis 2017
    • UK-HARP-III-Studie – Sacubitril / Valsartan bei chronisch nierenkranken Patienten
    • Langzeitanwendung des Insulinanalogon Insulin glargin erhöht Brustkrebsrisiko
  • Studientelegramm 04-2017
    • Romosozumab zur Frakturprophylaxe bei Frauen mit Osteoporose
    • Opioidabhängigkeit nach einer Tumor-OP
    • Duale SGLT-Inhibitoren – Eine neue Therapieoption für Typ-1-Diabetiker?

Ausgabe 07 - 25. November 2017

Antiinflammatorische Therapie zur Hemmung der Atherosklerose: CANTOS-Subanalyse

Studientelegramm 07-2017-1/4 – In CANTOS (publiziert zum Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie, August 2017) konnte erstmals im Ansatz gezeigt werden, dass durch eine spezifische antiinflammatorische Therapie (mit Canakinumab, ein Antikörper gegen Interleukin-1b) Atherosklerose-bedingte kardiovaskuläre Ereignisse verhindert werden können: Bei Patienten mit einem CRP von >2 mg/L konnte das messbare Auftreten der Endpunkte Tod/Myokardinfarkt/Schlaganfall um ca. 15% signifikant gesenkt werden. Allerdings wurde im zweijährigen Beobachtungszeitraum kein Effekt auf die Gesamtsterblichkeit beobachtet.

In der jetzigen Subanalyse profitierten diejenigen Patienten, die im Studienverlauf ein CRP <2 mg/L hatten, am meisten von der Therapie: Bei ihnen konnte eine 25%ige Reduktion des messbaren primären Endpunkts („major adverse cardiovascular events“) sowie eine 31%ige Reduktion der Gesamtmortalität nachgewiesen werden.

Sollten weitere Studien nahelegen, dass die starke CRP-Senkung tatsächlich mit dem Rückgang von Atherosklerose-bedingten kardiovaskulären Ereignisse einhergeht, könnte dies den Grundstein für ein neuartiges Therapiekonzept legen. Die Studie wurde von Novartis Pharmaceuticals finanziert.

  • Titel der Studie: Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial [10]
  • Autoren: Ridker et al.
  • AMBOSS-Inhalte: Atherosklerose, pAVK

PRESERVE – kein Benefit von NAC oder Natriumbicarbonat vor Kontrastmittelgabe

Studientelegramm 07-2017-2/4 – Zur Prävention einer Kontrastmittel-induzierten akuten Nierenschädigung wurden in den letzten zwanzig Jahren zahlreiche, meist kleine klinische Studien initiiert, die vor allem für NAC (N-Acetylcystein) und Natriumbicarbonat Vorteile mit weniger häufigem Kreatininanstieg propagierten. Allerdings blieb bislang unklar, ob eine solche Prävention auch “harte” Endpunkte – etwa eine Dialysepflicht und kardiovaskuläre Ereignisse – verhindert oder reine “Laborkosmetik” ist.

PRESERVE verglich nun NAC und Natriumbicarbonat in einem 2x2-faktoriellen Design (NaCl-Infusion und Placebo vs. Bikarbonat-Infusion und NAC) bei mehr als 5.000 Patienten. Hiebei konnte bei beiden Interventionen keine Reduktion für den kombinierten Endpunkt (Todesfall, Dialysepflicht oder Anstieg des Kreatinins um mindestens 50% binnen 90 Tagen nach Intervention) erkannt werden; auch akute Nierenschädigungen traten nicht seltener auf, sodass auf diese beiden Interventionen zukünftig verzichtet werden kann.

Time is brain? Oder: Sind bei Patienten mit Schlaganfall Thrombektomien auch noch bis zu 24 h nach Symptombeginn sinnvoll?

Studientelegramm 07-2017-3/4 – Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall stellt die endovaskuläre Thrombektomie innerhalb von 6 Stunden nach Erstsymptomatik eine effektive Therapiemöglichkeit dar. Unklar ist, ob auch Patienten über das 6-Stunden-Fenster hinaus (z.B. beim Wake-Up-Stroke mit unklarem Symptombeginn) von einer Thrombektomie und einer eventuell daraus resultierenden Reperfusion von ischämischen, aber noch nicht infarzierten Hirnarealen profitieren könnten.

Hierfür wurden in der multizentrischen, prospektiven DAWN-Studie von September 2014 bis Februar 2017 206 Patienten mit Verschluss der intrakraniellen A. carotis interna und/oder des M1-Segments der A. cerebri media, bei denen eine Diskrepanz zwischen klinischem Defizit und bildmorphologischem Infarktvolumen (im Diffusions-MRT oder Perfusions-CT) vorlag, 1:1 in die Therapie- (Thrombektomie plus Standardtherapie) oder Kontrollgruppe (Standardtherapie) randomisiert. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da die beiden primären Endpunkte „Ausmaß der Behinderung“ und „funktionelle Unabhängigkeit“ sich zwischen den Gruppen zugunsten der Thrombektomiegruppe deutlich unterschieden.

Bezüglich der Sicherheit (Tod nach 90 Tagen und symptomatische intrazerebrale Blutung) gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Zusammengefasst profitieren Patienten mit ischämischem Schlaganfall und einer Diskrepanz zwischen klinischer Symptomatik und Infarktvolumen also auch bis zu 24 Stunden nach Erstsymptomatik von einer Thrombektomie. Die Studie wurde von Stryker Neurovascular, dem Hersteller der Thrombektomie-Systeme, gesponsert.

Febuxostat versus Allopurinol – WHO CARES?

Studientelegramm 07-2017-4/4 – Der Hersteller des Gichtmedikamentes Febuxostat, das Pharmaunternehmen Takeda, wurde von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA aufgefordert, kardiovaskuläre Sicherheitsdaten für das 2009 zugelassene Medikament Febuxostat insb. im Vergleich zu Allopurinol vorzulegen. Hierzu wurde bei mehr als 6.000 kardiovaskulären Risikopatienten mit Gicht die randomisierte CARES- Studie initiiert, die in diesem Jahr abgeschlossen wurde. Erstaunlicherweise weisen erste (noch nicht als Manuskript veröffentlichte) Analysen auf Sicherheitsrisiken hin.

Bezüglich des vordefinierten primären Endpunkts – kardiale Todesfälle, nicht-tödliche Herzinfarkte, Schlaganfälle und Revaskularisationen – kein Unterschied zwischen Allopurinol und Febuxostat. Bei Analyse der sekundären Endpunkte zeigte sich jedoch unter Febuxostat eine Zunahme der kardialen und Gesamtmortalität.

Eine finale Beurteilung wird nach Publikation der detaillierten Studienergebnisse möglich sein; bereits jetzt sollte allerdings eine kritische Überprüfung erfolgen, ob eine Hyperurikämie bei einem kardialen Risikopatienten therapiepflichtig ist und ob bei diesem Patienten der Einsatz von Febuxostat anstelle von Allopurinol erforderlich ist. Explizit sei darauf hingewiesen, dass die asymptomatische Hyperurikämie zu Lebensstiländerungen Anlass geben soll, jedoch zumeist keine Indikation für pharmakologische Interventionen darstellt.

Ausgabe 06 - 18. November 2017

Psychische Belastung bei angehenden Ärzten

Studientelegramm 06-2017-1/4 – Viele angehende Ärzte leiden unter Depressionen, die oftmals durch einen Spagat zwischen Beruf und Familie ausgelöst werden und sich negativ auf die Qualität der Patientenversorgung auswirken können. In einer prospektiven Kohortenstudie mit 3.121 US-amerikanischen Medizinstudenten, die vor ihrem praktischen Jahr und 6 Monate nach Beginn per E-Mail befragt wurden, konnte gezeigt werden, dass sowohl Frauen als auch Männer im Verlauf des praktischen Jahres vermehrt eine depressive Symptomatik entwickeln. Frauen sind davon allerdings stärker betroffen. Die Autoren fordern daher spezifische Maßnahmen im Gesundheitssystem, die durch eine Verbesserung der Work-Life-Balance zur Reduktion von Depressionen führen und dadurch indirekt auch die Patientenversorgung verbessern sollen.

Bleibt alles anders? Neue Blutdruck-Leitlinien der ACC/AHA 2017

Studientelegramm 06-2017-2/4 – Nachdem in den letzten Jahren große Interventionsstudien (insbesondere ACCORD und SPRINT) neue Evidenz zur Frage lieferten, ob bei Patienten mit arterieller Hypertonie eine intensivere gegenüber einer konventionellen Blutdrucksenkung überlegen ist, erwartete man mit Spannung die neuen US-amerikanischen Blutdruck-Leitlinien der führenden internationalen Fachgesellschaften. Am 13.11.2017 wurden nun die neuen amerikanischen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des Bluthochdruckes publiziert, an denen u.a. die beiden kardiologischen Gesellschaften American College of Cardiology (ACC) und American Heart Association (AHA) mitwirkten.

Eine zentrale Änderung ist die neue Definition der arteriellen Hypertonie, welche nun bereits ab Blutdruckwerten von 130/80 mmHg diagnostiziert wird. Gleichzeitig wird die Bedeutung von häuslichen Blutdruckmessungen (als Spontan- oder Langzeitmessungen) betont. Die unter Therapie zu erzielenden Blutdruckwerte werden abhängig vom gesamten kardiovaskulären Risikoprofil definiert: Bei Patienten mit einem Zehnjahresrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse von >10% sollten die Zielwerte von <130/80 mmHg erreicht werden. Bei Patienten mit einem Zehnjahresrisiko von <10% muss eine pharmakologische antihypertensive Medikation erst bei Überschreitung von Blutdruckwerten von 140/90 mmHg initiiert werden. Diabetiker und chronisch nierenkranke Menschen sollten jedoch wie Patienten mit einem Zehnjahresrisiko von >10% behandelt werden.

Zusammenfassend wird bei Anwendung dieser Leitlinien die Anzahl der Hypertoniker deutlich ansteigen. Da jedoch eine intensivierte Therapie nur bei entsprechenden Hochrisikogruppen schon im Bereich von 130–140/80–90 mmHg empfohlen wird, steigt die Anzahl der medikamentös zu behandelnden Patienten weniger deutlich als die Anzahl der Hypertoniker insgesamt. Patienten mit einem Blutdruck von 130–140/80–90 mmHg ohne Risikofaktoren sollten zunächst nicht-pharmakologische Interventionen beherzigen – regelmäßige körperliche Aktivität, Reduzierung von Alkohol- und Kochsalzkonsum, Gewichtsoptimierung, kalium- und magnesiumreiche (DASH) Ernährung.

Inwieweit sich die neuen europäischen Leitlinien von den amerikanischen Leitlinien unterscheiden, wird sich im nächsten Jahr zeigen, wenn die European Society of Cardiology ihre neuen Empfehlungen vorlegen wird.

  • Titel der Studie: 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary [15]
  • Autoren: Generalversammlung des Weltärztebundes
  • AMBOSS-Inhalte: Arterielle Hypertonie - Definitionen, Medikamentöse antihypertensive Therapie

Keine Symptomverbesserung durch Koronarintervention im Vergleich zu Sham-Prozedur (ORBITA) bei AP-Beschwerden

Studientelegramm 06-2017-3/4 – Die elektive perkutane Koronarintervention (PCI) soll vor allem Angina-pectoris-Beschwerden lindern. Diese wurde nun erstmals in der kleinen randomisierten Studie (ORBITA) mit einer Scheinbehandlung (engl. sham-treatment) verglichen. Bei 200 randomisierten Patienten mit Symptomen entsprechend einer ischämischen koronaren Herzerkrankung wurden hämodynamisch relevante Stenosen mittels fractional flow reserve (FFR) gemessen (im Mittel FFR 0.69). Zwischen den zur PCI randomisierten Patienten und ihren mit sham-treatment behandelten Kontrollen ergab sich im Beobachtungszeitraum von 6 Wochen kein Unterschied in der maximalen Belastbarkeit bzw. dem Auftreten von Angina-pectoris-Beschwerden.

Durch ihr Ergebnis beweist die ORBITA-Studie, dass Placebo- bzw. Scheinkontrollen auch bei interventionellen Studien möglich sind und dass diese möglicherweise andere Ergebnisse zeigen als nicht-Placebo-kontrollierte Interventionen. Bei pharmakologischen Studien sind Placebokontrollen seit langer Zeit Standard. Die vorgelegten Ergebnisse suggerieren, wenn auch in einer kleinen Patientenzahl, einen fehlenden Nutzen der elektiven PCI.

Neue Hoffnung für Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung in fortgeschrittenem Stadium – Ergebnisse der REPRISE-Studie

Studientelegramm 06-2017-4/4 – In Europa ist etwa eine von 2.000 Personen von der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen. Lange Jahre bestand deren Therapie alleine aus der bestmöglichen Behandlung von auftretenden Komplikationen sowie der Prophylaxe möglicher Risikofaktoren.

In der 2012 veröffentlichten TEMPO-3:4-Studie konnte für diese Patientengruppe erstmals ein positiver Nutzen einer medikamentösen Therapie mit dem Vasopressin-Rezeptor-2-Antagonisten Tolvaptan aufgezeigt werden. Es gelang, das Größenwachstum der Nieren und konsekutiv das Fortschreiten der Nierenfunktionsverschlechterung für die KDIGO-Stadien G1 und G2 der chronischen Nierenerkrankung zu verlangsamen. Seither ist eine Medikation mit Tolvaptan für die Behandlung von ADPKD-Patienten der KDIGO-Stadien G1 bis G3 in Europa, nicht jedoch in den USA, zugelassen.

Auf Veranlassung der US-amerikanischen Zulassungsbehörde wurde die REPRISE-Studie initiiert, die erstmals einen Benefit der Tolvaptan-Therapie auch bei Menschen mit weit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (Stadium G2 bis G4) zeigt. In dieser randomisierten, multizentrischen, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III–Studie verglich man innerhalb von 12 Monaten bei 1.370 Teilnehmern die Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate unter Medikation gegenüber der Placebogruppe. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Patienten unter Tolvaptan eine um 1,27 mL/min/1,73 m2 geringere Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate gegenüber den Patienten aufwiesen, die das Placebo erhielten.

Um unerwünschte Leberwerterhöhungen früh zu erkennen und eine weitere Leberschädigung zu limitieren (bereits in der TEMPO-3:4-Studie als unerwünschte Nebenwirkungen beschrieben), war eine monatliche Kontrolle der Leberenzyme notwendig. Die kurze Laufzeit der Studie erschwert allerdings eine abschließende Beurteilung von Langzeitbenefit und Risiken von Tolvaptan. Die Studie wurde durch den Tolvaptan-Hersteller Otsuka Pharmaceuticals finanziert.

Ausgabe 05 - 11. November 2017

Hypophosphatämie nach intravenöser Eisengabe – Subgruppenanalyse aus der FIRM-Studie

Studientelegramm 05-2017-1/4 – Etwa 600 Millionen Menschen leiden weltweit an Eisenmangel, was den Eisenmangel zur häufigsten Mangelerkrankung überhaupt und mit 80% zur häufigsten Anämieursache macht. Das Mittel der Wahl zur Eisensubstitution ist die orale Gabe, welche allerdings aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen oft schlecht vertragen wird und leere Eisenspeicher nur langsam auffüllt. Eine Alternative ist die intravenöse Substitution, für die aktuell verschiedene Produkte angeboten werden, die sich hauptsächlich bezüglich der Trägersubstanz für Eisen unterscheiden. In den letzten Jahren wurde wiederholt berichtet, dass einzelne i.v. Eisenpräparate teilweise ausgeprägte und mehrwöchige Hypophosphatämien induzieren könnten.

In der randomisierten und doppelt verblindeten FIRM-Studie wurden die i.v. Eisenpräparate Ferumoxytol und Ferric Carboxymaltose (FCM) bei je 1.000 Patienten primär bezüglich des Auftretens allergischer Reaktionen verglichen. Die Ergebnisse der Hauptanalysen werden im Dezember auf der Jahrestagung der American Society of Hematology in Atlanta / Georgia erwartet. Bereits jetzt wurde auf der Jahrestagung der American Society of Nephrology in New Orleans eine Subgruppenanalyse vorgestellt, in welcher bei ∼90 der 1.000 Patienten jeder Gruppe das Auftreten von Hypophosphatämien untersucht wurde. Hierbei konnte nach Gabe von FCM eine deutlich gesteigerte renale Phosphatausscheidung beobachtet werden; 38,7 % der mit FCM behandelten Patienten entwickelten eine Hypophosphatämie <1,9 mg/dL. Der gleiche Effekt ließ sich unter Ferumoxytol nur bei 0,4% der Patienten nachweisen. Die klinische Relevanz der Hypophosphatämie unter FCM wird derzeit in weiteren prospektiven Studien untersucht. FIRM wurde gesponsert von AMAG Pharmaceuticals, durch die Ferumoxytol als Feraheme vertrieben wird.

  • Titel der Studie: FGF23 and Mineral Metabolism Occurrence of Hypophosphatemia Following IV Iron Treatment: Results from a Randomized Controlled Trial [18]
  • Autoren: Myles, Wolf et al.
  • AMBOSS-Inhalte: Eisenmangel, Erythropoese, Anämie

Das Genfer Gelöbnis 2017

Studientelegramm 05-2017-2/4 – Das Genfer Gelöbnis wurde im September 1948 als zeitgemäße Version des Eides des Hippokrates auf der 2. Generalversammlung des Weltärztebundes verabschiedet und seither ungefähr alle zehn Jahre aktualisiert, zuletzt 2006. Da das Genfer Gelöbnis der Präambel der Berufsordnung für die deutschen Ärzte vorangestellt wurde, hat es auch für deutsche Ärztinnen und Ärzte unmittelbare Bedeutung. Nach mehrjähriger Vorbereitung wurde nun am 14. Oktober in Chicago von der Generalversammlung des Weltärztebundes eine erneute Aktualisierung des Genfer Gelöbnis verabschiedet.

Zentrale Änderungen gegenüber der Vorversion sind zuerst die stärkere Betonung der Patientenautonomie in dem Gelöbnis „I WILL RESPECT the autonomy and dignity of my patient.“ („Ich werde die Autonomie und Würde meines Patienten respektieren.“)

Weiterhin wurde in Anbetracht der zunehmenden Arbeitslast von Ärzten, die über physische oder psychische Erkrankungen der Ärzte direkt und indirekt auch die Patientenversorgung gefährden könnten, der Zusatz „I WILL ATTEND TO my own health, well-being, and abilities in order to provide care of the highest standard.“ („Ich werde auf meine eigene Gesundheit, mein Wohlbefinden und meine Fähigkeiten achten, um auf höchstem Niveau zu behandeln“) hinzugefügt. Somit wird die Bedeutung der Gesundheitsfürsorge von Ärzten für deren Patienten erstmals prominent im Gelöbnis betont.

Schließlich wurde das Gelöbnis „MY COLLEAGUES will be my sisters and brothers“ durch das Gelöbnis „I WILL GIVE to my teachers, colleagues, and students the respect and gratitude that is their due“ („Ich werde meinen Lehrern, Kollegen und Schülern den Respekt und die Dankbarkeit erweisen, die ihnen zusteht“) ersetzt, womit die Bedeutung der studentischen Lehre für alle Ärzte betont werden soll.

UK-HARP-III-Studie – Sacubitril / Valsartan bei chronisch nierenkranken Patienten

Studientelegramm 05-2017-3/4 – Viele Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz haben eine fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung („Chronic Kidney Disease“; CKD). Deswegen ist die Mortalität bei gleichzeitig chronisch herz- und niereninsuffizienten Menschen sehr hoch. Dennoch schließen große kardiologische Interventionsstudien Patienten mit fortgeschrittener CKD zumeist aus, so zuletzt die PARADIGM-Studie, die bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz mit GFR >30 mL/min/1,73 m2 eine Prognoseverbesserung bei Einnahme von Sacubitril/Valsartan (S/V) im Vergleich zu Enalapril nachwies.

In der UK-HARP-III-Studie wurde nun randomisiert die Gabe von S/V (Dosierung 97/103 mg 2x/Tag) mit einer ARB-Monotherapie (Dosierung 300 mg/Tag) bei 414 chronisch niereninsuffizienten Patienten (Einschlusskriterien: GFR 45–59 mL/min/1,73 m2 + Albuminurie oder GFR 20–44 mL/min/1,73 m2 unabhängig von der Albuminurie) verglichen. Anders als in der PARADIGM-Studie fokussierte sich die UK-HARP-III-Studie allerdings auf renale Endpunkte, da in vorherigen Untersuchungen eine nephroprotektive Wirkung von S/V postuliert wurde.

Die Ergebnisse der UK-HARP-III-Studie wurden nun erstmals Anfang November 2017 auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology in New Orleans, LA, präsentiert. Entgegen den Erwartungen hatte S/V keinen protektiven Effekt auf die GFR und veränderte die Albuminurie nicht signifikant. Es ergaben sich umgekehrt keine relevanten Sicherheitsbedenken gegenüber S/V bei fortgeschrittener CKD.

Zusammenfassend fehlt bei Patienten mit fortgeschrittener CKD weiterhin Evidenz für den Einsatz von S/V, da diese Patienten in der kardialen PARADIGM-Studie ausgeschlossen waren und in der renalen UK-HARP-III-Studie nicht profitierten.

Langzeitanwendung des Insulinanalogon Insulin glargin erhöht Brustkrebsrisiko

Studientelegramm 05-2017-4/4 – Die Insulinanaloga Insulin glargin und Insulin detemir haben im Vergleich zu NPH-Insulin ein verbessertes Wirkungsprofil mit längerer Wirkungsdauer und niedrigerem Risiko, eine nächtliche Hypoglykämie zu entwickeln. Aufgrund der stärkeren Bindung der Insulinanaloga an IGF-Rezeptoren (Wachstumsfaktorrezeptor) wird schon seit längerem befürchtet, dass hierdurch das Wachstum von Tumoren mit der Expression von IGF-Rezeptoren gefördert wird.

In der Studie wurden 22.395 Frauen älter als 40 Jahre mit Typ-II-Diabetes und Insulintherapie in den Jahren 2002–2012 bezüglich des Brustkrebsrisikos beobachtet und analysiert.

Im Vergleich zu NPH-Insulin war die Verwendung von Insulin glargin mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert (HR: 1.44; 95% CI, 1.11 to 1.85). Bei längerer Anwendung zeigte sich das höhere Risiko noch deutlicher: So ergab sich nach 5-jähriger Anwendung von Insulin glargin sogar eine HR von 2.23 (95% CI, 1.32 to 3.77). Nach 30 Rezeptierungen lag die HR bei 2.29 (95% CI, 1.26 to 4.16). Ob auch Insulin detemir das Brustkrebsrisiko erhöht, kann wegen einer zu geringen Fallzahl nicht beantwortet werden.

Ausgabe 04 - 04. November 2017

Romosozumab zur Frakturprophylaxe bei Frauen mit Osteoporose

Studientelegramm 04-2017-1/3 – Menschen mit einem Mangel an dem Protein Sclerostin entwickeln Hyperostosen und erleiden nur selten Knochenbrüche, da Sclerostin den Knochenaufbau hemmt und den Knochenabbau fördert. Romosozumab ist ein monoklonaler Antikörper, der Sclerostin bindet und inhibiert, was zu einer Förderung des Knochenaufbaus und zu einer Hemmung des Knochenabbaus führen und so Frakturen bei Osteoporose verhindern soll.

Eine vorherige Studie (FRAME) an postmenopausalen Frauen mit niedrigem Frakturrisiko konnte nur eine signifikante Risikoreduktion bezüglich Wirbelkörperfrakturen zeigen. Auf die Entstehung anderer Frakturen schien der Antikörper gar keinen protektiven Einfluss zu nehmen, weshalb Romosozumab bisher von der FDA nicht zugelassen wurde.

In einer Folgestudie wurden 4000 postmenopausale Frauen mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko randomisiert. Sie erhielten entweder für 1 Jahr einmal monatlich Romosozumab s.c. mit nachfolgender Alendronat-Therapie für ein weiteres Jahr oder für 2 Jahre nur Alendronat. Es konnte gezeigt werden, dass unter Romosozumab-Therapie das Risiko für Frakturen um 27% (p < 0.001) sank. In der Romosozumab-Gruppe kam es allerdings häufiger zu schweren kardiovaskulären Ereignissen (2,5% vs. 1,9%), weshalb die Bedenken über die kardiovaskuläre Sicherheit aus den vorherigen Studien bestehen bleiben. Die Studie wurde von den Unternehmen Amgen, Astellas Pharma und UCB Pharma finanziell unterstützt.

  • Titel der Studie: Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis [22]
  • Autoren: Saag, Petersen et al.
  • AMBOSS-Inhalte: Osteoporose, Knochengewebe, Bisphosphonate

Opioidabhängigkeit nach einer Tumor-OP

Studientelegramm 04-2017-2/3 – Im Jahr 2016 starben 64.070 US-Amerikaner an einer Opioidüberdosierung, die damit die häufigste Todesursache von Menschen unter 50 war. Es ist bekannt, dass etwa 6-8% der Patienten, die nicht aus onkologischen Gründen operiert werden, postoperativ verschriebene Opioide zur Schmerzmedikation dauerhaft einnehmen und evtl. eine Abhängigkeit entwickeln. Da Krebspatienten besonderem psychischen Stress ausgesetzt sind, kann vermutet werden, dass in diesem Patientenkollektiv die Abhängigkeitsrate nach Verschreibung von Opioiden noch höher liegt. Bei 68.463 Patienten, die sich in den Jahren von 2010 bis 2014 einer potentiell kurativen onkologischen Operation unterzogen hatten, wurde daher untersucht, ob es nach der OP mit postoperativer Schmerzmedikation zu einem anhaltenden Opioidgebrauch kam. Es zeigte sich, dass 10,4% der Patienten ein Jahr nach OP weiterhin ein Äquivalent von 6 Tabletten 5 mg Hydrocodon einnahmen. Das Risiko einer Opioidabhängigkeit nach postoperativer Schmerzmedikation mit allen Krankheitsfolgen sollte daher nicht unterschätzt werden.

Duale SGLT-Inhibitoren - Eine neue Therapieoption für Typ-1-Diabetiker?

Studientelegramm 04-2017-3/3 – Sotagliflozin ist ein orales Antidiabetikum, welches den Natrium-Glucose-Cotransporter (SGLT) 1 und 2 inhibiert und dadurch die intestinale Glucoseaufnahme bzw. die renale Glucoseabsorption hemmt. In dieser randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (InTandem 3) wurde Sotagliflozin als Zusatz zur regulären Insulintherapie an 1.402 Patienten mit Typ-1-Diabetes (mit einem HbA1c von 7-11%) hinsichtlich Effektivität und Sicherheit getestet. Nach 24 Wochen wurde der primäre kombinierte Endpunkt eines HbA1c <7% ohne schwere Hypoglykämien oder diabetische Ketoazidose signifikant häufiger in der Sotagliflozin-Gruppe erreicht (28,6% vs 15,2%). Außerdem war in der Behandlungsgruppe eine Reduktion des systolischen Blutdrucks (-3,5 mmHg), des Gewichts (-2,98 kg), des HbA1c (-0,46%) sowie der täglichen Gesamt-Insulindosis (-5,3 IE) zu beobachten.

Insgesamt traten schwere Hypoglykämien in der Sotagliflozin-Gruppe seltener, diabetische Ketoazidosen häufiger auf als in der Placebogruppe. Insbesondere bei den Patienten, die den HbA1c-Wert von <7% verfehlten, traten unter dem SGLT-Inhibitor auch häufiger schwere Hypoglykämien und diabetische Ketoazidosen auf. Weiterhin kam es unter Sotagliflozin gemäß der Wirkweise der SGLT-Inhibitoren häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen und genitalen Mykosen sowie zu vermehrten Studienabbrüchen. Ob Sotagliflozin nun in Zukunft bei Typ-1-Diabetikern eingesetzt werden sollte, ist also nicht abschließend geklärt worden. Weiterhin muss beachtet werden, dass die Studie durch Lexicon Pharmaceuticals, welche an der Entwicklung und Vermarktung von Sotagliflozin beteiligt sind, gesponsert wurde.

Oktober 2017

Ausgabe 03 – 28. Oktober 2017

DPP-IV-Inhibitoren bei Patienten mit Herzinsuffizienz: Neue Evidenz?

Studientelegramm 03-2017-1/3 – Seit mehreren Jahren verlangt die US-amerikanische FDA für neue Medikamente in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 den Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit. In den letzten Jahren wurden für DPP-IV-Inhibitoren, Inkretin-Mimetika und SGLT-Inhibitoren große Endpunktstudien durchgeführt, die insbesondere für SGLT-Inhibitoren erfreuliche Ergebnisse (Reduktion von stationären Aufnahmen aufgrund einer Herzinsuffizienz) erbrachten, während die Ergebnisse für DPP-IV-Inhibitoren und Inkretin-Mimetika inkonsistent waren. Diese großen Endpunktstudien rekrutierten zumeist Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risikoprofil, aber nicht explizit Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz.

In der VIVIDD-Studie wurden nun selektiv Patienten mit HFREF (heart failure with reduced ejection fraction) rekrutiert und mit dem DPP-IV-Inhibitor Vildagliptin oder einem Placebo behandelt, wobei Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) primärer Endpunkt waren.

Als Ergebnis wurde beobachtet, dass Vildagliptin gegenüber dem Placebo keine relevanten Effekte auf die LVEF hatte, aber unter Vildagliptin eine Vergrößerung des linksventrikulären Volumens auftrat. Somit bleibt die kardiale Sicherheit von DPP-IV-Inhibitoren weiterhin nicht abschließend geklärt. Die Studie wurde durch Mittel von Novartis Pharmaceuticals finanziert.

Moderater Alkoholkonsum – Rettungsboot oder sinkendes Schiff in der kardiovaskulären Prävention?

Studientelegramm 03-2017-2/3 – Seit vielen Jahren wird die Bedeutung von regelmäßigem Alkoholkonsum als Prophylaxe gegen kardiovaskuläre Ereignisse kritisch diskutiert. Epidemiologische Studien suggerieren zumeist, dass bei moderatem Alkoholkonsum weniger Herzinfarkte oder Schlaganfälle als bei Abstinenzlern auftreten. Allerdings lässt sich in solchen Studien niemals ausschließen, dass diese Abstinenzler aufgrund ihrer Lebensweise oder vermehrter Komorbidität - die ihrerseit zur Abstinenz zwingen - gegenüber den Menschen mit moderatem Alkoholkonsum ein vom Alkohol unabhängiges, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen.

Randomisierte Studien wurden daher seit vielen Jahren gefordert, aber zumeist aufgrund vermutlicher methodischer Schwierigkeiten verworfen. Daher ist es von großer Bedeutung, dass nun Dr. Mukamal und sein Team eine große randomisierte Studie initiieren. In dieser sollen 7800 Probanden mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko beobachtet werden, die entweder regelmäßig Alkohol konsumieren (15 Gramm) oder abstinent sind. Primärer Endpunkt sind kardiovaskuläre Ereignisse; Ergebnisse werden 2026 erwartet.

Deeskalation von Prasugrel zu Clopidogrel nach akutem Koronarsyndrom schon nach 2 Wochen möglich?

Studientelegramm 03-2017-3/3 – Seit einigen Jahren sehen internationale Leitlinien nach akutem Koronarsyndrom eine duale Plättchenhemmung (DAPT) mit Aspirin und einem “modernen” Thienopyridin (Ticagrelor oder Prasugrel) anstelle von Clopidogrel für 12 Monate vor. In der TROPICAL-ACS-Studie untersuchten die Autoren, ob bereits eine Woche nach DAPT mit ASS/Prasugrel eine Deeskalation auf ASS/Clopidogrel möglich wäre. Nach einer Woche Clopidogrel wurde ein Plättchenfunktionstest durchgeführt; wenn dieser eine ausreichende Plättchenhemmung zeigte, wurde für den Rest des Jahres mit ASS/Clopidogrel therapiert (60% dieser Interventionsgruppe). Diejenigen Patienten mit erhöhter Rest-Plättchenaktivität unter Clopidogrel wurden zurückgeführt zur Prasugrel-Therapie. Nach einem Jahr zeigte sich in der intention-to-treat-Analyse, dass die Kombination ASS/Clopidogrel der Therapie mit ASS/Prasugrel bzgl. ischämischer und Blutungsereignisse (primärer Endpunkt) nicht unterlegen ist. Die Ergebnisse suggerieren, dass möglicherweise eine kürzere Therapie mit einem potenten P2Y12-Inhibitor möglich sein könnte. Zu bedenken bleibt, dass eine nicht-irrelevante Anzahl Patienten (40%) nach Plättchenfunktionstest unter Clopidogrel-Gabe doch wieder mit Prasugrel behandelt werden mussten. Die Studie des Klinikums der Universität München wurde durch Mittel der Unternehmen Roche Diagnostics, Eli Lilly und Daiichi Sankyo unterstützt.

Ausgabe 02 – 21. Oktober 2017

Langfristiger Gewichtsverlust und Reduktion kardiovaskulärer Begleiterkrankungen nach bariatrischer Chirurgie

Studientelegramm 02-2017-1/4 – Eine prospektive Beobachtungsstudie aus den USA zeigte bei Nachbeobachtung von Patienten mit Roux-en-Y-Magenbypass (n=418) über 12 Jahre eine dauerhafte Gewichtsreduktion von im Mittel 35 kg. In den Kontrollgruppen ohne initiale bariatrische Chirurgie (Kontrollgruppe 1 [OP gewünscht, aber nicht durchgeführt] n=417; Kontrollgruppe 2 [keine OP geplant] n=321) war der dauerhafte Gewichtsverlust mit 2,9 bzw. 0 kg deutlich geringer.

In der Chirurgiegruppe zeigten 51% der eingeschlossenen Typ-II-Diabetiker eine dauerhafte Remission ihres Diabetes, in den Kontrollgruppen zeigte sich dieser Effekt lediglich bei 10 bzw. 5%. Spiegelbildlich zeigte sich die 12-Jahres-Inzidenz für den Typ-II-Diabetes (3% in der Chirurgiegruppe vs. je 26% in den Kontrollgruppen).

Auch die Inzidenzen von art. Hypertonie und Dyslipidämien waren in der Chirurgiegruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe 1 niedriger. Insgesamt zeigten Patienten nach Roux-en-Y-Magenbypass also einen dauerhaften Gewichtsverlust sowie weniger Übergewichts-assoziierte Begleiterkrankungen als Patienten ohne diese bariatrische Operation.

Kosten-Wirksamkeits-Analyse zur Prävention von Skelettkomplikationen beim metastasierten Mamma-Ca

Studientelegramm 02-2017-2/4 – Zoledronsäure (Bisphosphonat) und Denosumab (RANKL-Antikörper) werden zur Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen, tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen eingesetzt. Nach bisherigen Auswertungen schien die 3-monatliche Gabe von Zoledronsäure genauso effektiv wie die monatliche Gabe zu sein, Denosumab wiederum erschien bei deutlich höheren Kosten auch etwas wirksamer als Zoledronsäure.

Durch die Kosten-Wirksamkeits-Analyse in der Studie an Frauen mit Brustkrebs und Skelettmetastasen konnte eine gleichwertige Wirksamkeit aller drei Therapiestrategien festgestellt werden, wobei die Kosten bei der 3-monatlichen Therapie mit Zoledronsäure am geringsten waren. Die Studie berücksichtigt auch Folgekosten häufig auftretender Komplikationen und wurde weder von Novartis noch Amgen (Hersteller von Zoledronsäure und Denosumab) gesponsert.

  • Titel der Studie: Cost-Effectiveness Analysis of Monthly Zoledronic Acid, Zoledronic Acid Every 3 Months, and Monthly Denosumab in Women With Breast Cancer and Skeletal Metastases: CALGB 70604 (Alliance) [29]
  • Autoren: Shapiro, Moriarty et al.
  • Links in AMBOSS: Osteoporose, Hyperkalzämie, Knochengewebe

HIV und Niereninsuffizienz

Studientelegramm 02-2017-3/4 – Seit die HIV-Infektion durch effektive antiretrovirale Therapien zu einer beherrschbaren Erkrankung mit oft jahrzehntelangem Verlauf geworden ist, gewinnen Komorbiditäten HIV-positiver Patienten an Bedeutung - insb. kardiovaskuläre und nephrologische Erkrankungen. Ein hohes Risiko für das Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung ist bekannt - Untersuchungen hierzu stammten jedoch überwiegend aus den USA und fokussierten sich häufig auf afroamerikanische Patienten.

In der niederländischen AGEhIV-Studie wurden nun 596 europäische HIV-positive Teilnehmer im Vergleich zu 544 nicht-HIV-infizierten Teilnehmern bezüglich (a) Prävalenz einer chronischen Nierenerkrankung und (b) Veränderungen der GFR in mehrjährigem Follow-Up untersucht.

In der Analyse wurde deutlich, dass die HIV-Infektion (nach Korrektur der Störvariablen) auch in Europa unabhängig mit einer prävalenten chronischen Nierenerkrankung assoziiert ist. In der Longitudinalanalyse zeigten HIV-infizierte Patienten einen schneller fortschreitenden Verlust ihrer GFR als nicht-infizierte Studienteilnehmer. In welchem Maße die antiretrovirale Medikation zu diesem Nierenfunktionsverlust beiträgt, kann eine Observationsstudie naturgemäß nicht abschließend klären.

PPSB bei Blutungen unter Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren

Studientelegramm 02-2017-4/4Rivaroxaban (Xarelto®--------) und Apixaban (Eliquis®--------) sind direkte Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa und zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern sowie zur Therapie von venösen Thromboembolien zugelassen. Bisherige Studien zeigten, dass Rivaroxaban und Apixaban genauso effektiv oder sogar effektiver waren als der Vitamin-K-Antagonist Warfarin und dabei weniger schwere Blutungen verursachten.

In der aktuellen Studie wurden 84 Patienten, bei denen schwere Blutungen (70% intrakranielle Blutungen, 15% gastrointestinale Blutung) unter Rivaroxaban oder Apixaban auftraten, mit PPSBs (Prothrombinkomplex-Faktoren = II, VII, IX, X) behandelt. Für die Wirksamkeit dieser Therapie gab es bislang nur unzureichende Evidenz. Die Behandlung wurde bei 69% der Patienten als effektiv und bei 31% als ineffektiv eingeschätzt, wobei 2 Patienten ca. eine Woche nach PPSB-Gabe einen ischämischen Schlaganfall erlitten. Insgesamt verstarben 27 Patienten innerhalb der ersten 30 Tage nach Auftreten der Blutung. PPSBs zur Therapie von Blutungen unter direkten Faktor-Xa-Inhibitoren sind somit sicher und in den meisten Fällen effektiv.

Ausgabe 01 – 16. Oktober 2017

Sauerstoffgabe bei akutem Myokardinfarkt

Studientelegramm 01-2017-1/3 – Es ist umstritten, ob Patienten mit akutem Myokardinfarkt immer eine Sauerstofftherapie erhalten sollten, nachdem kleinere Studien auf mögliche Nebenwirkungen einer routinemäßigen Zufuhr von zusätzlichem Sauerstoff hinwiesen. In der randomisierten DETO2X-AMI-Studie wurde bei 6.629 schwedischen Patienten mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt, die unter Raumluftbedingungen alle eine Sauerstoffsättigung von mindestens 90% aufwiesen, die Gabe von 6 Litern Sauerstoff pro Minute im Vergleich zur Einatmung von Raumluft untersucht. Der Sauerstoff wurde im Median über 12 Stunden appliziert; er erhöhte die Sauerstoffsättigung auf 99% im Vergleich zu 97% in der Kontrollgruppe. Der primäre Endpunkt – Tod jedweder Genese – wurde jedoch nicht signifikant verändert; 5,0 % der Patienten mit Sauerstoffgabe und 5,1% der Patienten in der Kontrollgruppe verstarben. Ebenso unterschied sich das Risiko für weitere Myokardinfarkte nicht. Somit konnte bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt ohne Hypoxie kein Benefit einer Sauerstofftherapie erkannt werden.

HCHS/SOL-Studie – sitting is the new smoking

Studientelegramm 01-2017-2/3 – Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die weltweit führenden Todesursachen. Neben den traditionellen Risikofaktoren (Nikotinabusus, Hypercholesterinämie, Hypertonie und Hyperglykämie) tragen insbesondere auch nicht-traditionelle Risikofaktoren zur kardiovaskulären Morbidität bei.

In den letzten Jahrzehnten gewann hierbei die körperliche Inaktivität massiv an epidemiologischer Bedeutung, welche in der HCHS/SOL-Studie näher untersucht wurde. Die HCHS/SOL-Studie schloss zwischen März 2008 und Juni 2011 16.415 US-Bewohner hispanischer Ethnizität aus den Bundesstaaten New York, Florida und Illinois ein. Die Probanden erhielten über sieben Tage einen Akzelerometer, welcher objektiv Phasen von körperlicher Aktivität und Bewegungsarmut aufzeichnete. Hierbei wurde einerseits erkannt, dass drei Viertel der Studienpatienten täglich mindestens einmal über mehr als eine Stunde Phasen kompletter Bewegungsfreiheit aufweisen.

Andererseits wurde nachgewiesen, dass die Länge der Bewegungsarmut unabhängiger Prädiktor von Störungen im Glucosestoffwechsel ist, womit eine direkte Verknüpfung zwischen nicht-klassischen und klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren besteht. Zum Schutz vor kardiovaskulären Erkrankungen sollten daher alle Menschen animiert werden, längere Phasen von Bewegungsarmut zu vermeiden.

  • Titel der Studie: Prolonged, Uninterrupted Sedentary Behavior and Glycemic Biomarkers Among US Hispanic/Latino Adults [33]
  • Autoren: The HCHS/SOL (Hispanic Community Health Study/Study of Latinos)
  • Links in AMBOSS: Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Rauchentwöhnung

COMPASS – Neuer Therapieansatz in der vaskulären Prävention?

Studientelegramm 01-2017-3/3 – In der COMPASS-Studie wurden 27.395 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (ohne Vorhofflimmern!) mit Aspirin (Kontrolle), 2x5 mg Rivaroxaban oder Aspirin plus 2x2,5 mg Rivaroxaban behandelt. Die Aspirin-Rivaroxaban-Kombination führte zu einer 24%igen Endpunktreduktion (Tod, Myokardinfarktinfarkt, Schlaganfall) und Senkung der Mortalität um 18%, gleichzeitig aber zu einer 70%igen Steigerung der Blutungen. Tödliche und intrakranielle Blutungen blieben hierbei allerdings unverändert. Zur Diskussion steht nun die Einführung dieses neuen Therapieansatzes für eine große Anzahl stabiler vaskulärer Patienten.