Zugang zu fachgebietsübergreifendem Wissen – von > 70.000 Ärzt:innen genutzt

5 Tage kostenfrei testen
Von ärztlichem Redaktionsteam erstellt & geprüft. Disclaimer aufrufen.

HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv

Letzte Aktualisierung: 21.6.2021

Einleitungtoggle arrow icon

Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben im Jahr 2021 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archive weiterer AMBOSS-Studientelegramme

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte:
Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselerkrankungen und Gefäßerkrankungen, AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS Frankfurt a.M./Universität des Saarlandes), Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie, Universität des Saarlandes/Kardiologische Praxis Kaiserslautern), Prof. Dr. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen und Tropenmedizin, Universität des Saarlandes), Dr. med. Paul Diefenhardt (Nephrologie, Innere Medizin II - Uniklinik Köln), Anja Scheuer (Innere Medizin IV - Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universität des Saarlandes)

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Erste Daten zur Dreifachimpfung bei Immunsuppression

Studientelegramm 174-2021-1/3 - Wie bereits im Studientelegramm diskutiert, wird immunsupprimierten Personen in Frankreich inzwischen eine Dreifachimpfung gegen SARS-CoV-2 empfohlen (siehe Studientelegramm 168-2021-3/3). In Deutschland wird Patientinnen und Patienten – entgegen den STIKO-Empfehlungen – teilweise eine Bestimmung der Antikörperantwort nach SARS-CoV-2-Impfung angeboten, obwohl die Bedeutung des Antikörpertiters für den Schutz vor COVID-19 unzureichend untersucht ist.

Nun berichtet eine Fallserie erstmals über die immunologischen Implikationen einer Dreifachimpfung bei Transplantierten: Werbel et al. untersuchten 30 Personen, die nach einer Zweifachimpfung mit mRNA-Impfstoffen keine oder nur eine geringe humorale Immunantwort gezeigt hatten. Die Transplantation lag im Median 4,5 Jahre zurück (vor Erstimpfung), die immunsuppressive Therapie erfolgte überwiegend mit Tacrolimus oder Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Glucocorticoiden. 67 Tage nach der zweiten Impfdosis (im Median; IQR, 54–81 Tage) erhielten die Teilnehmenden eine dritte SARS-CoV-2-Impfung mit einem mRNA-Impfstoff oder Ad26.COV2.S (COVID-19 Vaccine Janssen). Die humorale Immunantwort ergab 14 Tage (Median) nach dieser Drittimpfung durchwachsene Ergebnisse: Während Personen mit zuvor geringer Antikörperantwort einen deutlichen Anstieg der Antikörpertiter zeigten, blieb bei der Mehrzahl der Personen mit zuvor fehlender Antikörperbildung eine humorale Immunantwort auch nach der dritten Impfung aus (67%).

Aus Sicht der Autoren des Studientelegramms sind angesichts der aktuellen Datenlage Abweichungen von den STIKO-Empfehlungen nicht gerechtfertigt. Stattdessen sollten klinische Studien zur Etablierung einer dritten SARS-CoV-2-Impfdosis bei Immunsupprimierten abgewartet werden.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: From experimental to extraordinary? Das heterologe Impfschema

Studientelegramm 174-2021-2/3 - Wir hatten bereits im vorigen Studientelegramm erste immunologische Daten zum Vergleich der homologen SARS-CoV-2-Impfung mit dem Vektor-Impfstoff AZD1222 gegenüber einer heterologen Impfung (Kombination aus einer Erstimpfung mit AZD1222 und Zweitimpfung mit einem mRNA-Impfstoff) vorgestellt, die einen Vorteil des heterologen Impfschemas ergaben (siehe Studientelegramm 173-2021-2/3).

Das Team von Prof. Sester verglich nun bei insg. 216 Teilnehmenden die Immunogenität und das Nebenwirkungsprofil nach heterologer Impfung mit einer homologen vektorbasierten bzw. mRNA-basierten Impfung. Die inzwischen vorveröffentlichte Analyse bestätigte anhand einer Untersuchung zahlreicher Komponenten der humoralen und zellulären Immunantwort die immunologische Überlegenheit der heterologen Impfung im Vergleich zu einer homologen vektorbasierten Impfung. Gegenüber einer homologen mRNA-basierten Impfung zeigte sich die heterologe Impfung mind. gleichwertig, im Hinblick auf die CD8+-T-Zell-Antwort sogar überlegen.

Das Nebenwirkungsprofil nach heterologer Zweitimpfung war mit dem einer homologen mRNA-Zweitimpfung vergleichbar. Bei Anwendung von Vektorimpfstoffen (sowohl mit homologem als auch heterologem Impfschema) dominierten generell unerwünschte Wirkungen nach der ersten (vektorbasierten) Impfdosis.

Eine ausführliche Darstellung der Studienergebnisse durch die Studienleiterin, Prof. Sester, erfolgte am 16.06.2021 Im Rahmen der MARKUS @ HOMe LIVE Diskussion SARS-CoV-2-Impfung V [2].

PRO2TECT: HIF-Stabilisatoren bei renaler Anämie

Studientelegramm 174-2021-3/3 - Bei renaler Anämie sind seit Jahrzehnten Eisensubstitutionen und ggf. regelmäßige Erythropoetin(EPO)-Gaben die Standardtherapie. Ein neues Therapieziel stellt nun der Hypoxia-inducible Factor (HIF) dar, der auf transkriptioneller Ebene die EPO-Bildung stimuliert. Die neue Substanzgruppe der HIF-Stabilisatoren soll die physiologische EPO-Synthese erhöhen und somit die Notwendigkeit extrinsischer EPO-Gaben verhindern. Als mögliche Vorteile werden die orale Verfügbarkeit von HIF-Stabilisatoren und die Vermeidung unphysiologisch hoher EPO-Plasmaspiegel nach extrinsischer EPO-Gabe postuliert.

Bisher lagen v.a. Phase-ll-Studien zur Wirksamkeit von HIF-Stabilisatoren vor. Um neben der Effektivität auch die Sicherheit der HIF-Stabilisatoren zu untersuchen, wurden mehrere Phase-III-Studien initiiert. In den PRO2TECT-Studien wurden 3.476 chronisch Nierenkranke ohne Dialysepflichtigkeit, von denen ca. die Hälfte aufgrund ihrer renalen Anämie bereits eine EPO-Therapie erhalten hatte, 1:1 auf den HIF-Stabilisator Vadadustat oder auf Darbepoetin alfa, ein synthetisches Erythropoetin, randomisiert.

Zwar ergab sich eine Nicht-Unterlegenheit von Vadadustat bei der Anhebung des Hämoglobinwertes, jedoch hatten Teilnehmende, die Vadadustat erhielten, ein signifikant höheres Risiko, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod jedweder Genese zu erleiden als diejenigen unter EPO-Therapie (HR 1,17; 95% KI, 1,01–1,36).

Die PRO2TECT-Studien verdeutlichen erneut, dass Effektivitätsdaten aus biomarkerfokussierten Phase-II-Studien stets durch Phase-III-Studien mit Sicherheitsendpunkten ergänzt werden müssen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Teen Spirit in der Impfdebatte

Studientelegramm 173-2021-1/3 - In den vergangenen Wochen weiteten mehrere internationale Arzneimittelbehörden die Zulassung des SARS-CoV-2-Impfstoffs BNT162b2 (von BioNTech/Pfizer) auf Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren aus. Wesentliche Grundlage der Entscheidung war die nun im New England Journal of Medicine publizierte multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu dieser Altersgruppe.

Insg. nahmen 2.260 Jugendliche an der Studie teil, Ausschlusskriterien waren eine stattgehabte (bekannte) SARS-CoV-2-Infektion sowie Immundefizienz. Die Teilnehmenden erhielten entweder zwei Injektionen des Impfstoffs (30 μg BNT162b2) oder eines Placebopräparats (Kochsalzlösung) im Abstand von 19–42 Tagen. Untersucht wurden die Immunogenität, Effektivität und Sicherheit der Impfung: Die humorale Immunantwort der Studienpopulation war dabei gegenüber einer Vergleichsgruppe 16- bis 25-Jähriger verstärkt, das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen vergleichbar. Da in der Verumgruppe ≥7 Tage nach Zweitimpfung kein COVID-19-Fall auftrat, in der Placebogruppe dagegen 16 Jugendliche erkrankten, ergab sich eine Impfeffektivität bzgl. einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion von 100% (95% KI, 75,3–100).

In der kontroversen Debatte um die Bewertung der vorliegenden Daten wurden in Deutschland vorrangig die besonderen Sicherheitsanforderungen der Impfung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund ihres geringen Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos durch COVID-19 diskutiert. WHO-Generalsekretär Ghebreyesus mahnte außerdem zur Berücksichtigung der globalen Perspektive: Bei Entscheidungen zur Ausweitung der Impfkampagnen auf Niedrigrisikogruppen sollte über den eklatanten Impfstoffmangel in weiten Teilen des Globalen Südens nicht hinweggesehen werden. [5]

Wir planen in den nächsten Wochen ein Interview mit dem Erstautor der Studie, Prof. Frenck, auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal [6]. Gerne nehmen wir dafür bereits vorab Fragen unserer Leserschaft an. Darüber hinaus findet am 16.06.2021 um 18 Uhr das nächste MARKUS @ HOMe LIVE Update SARS-CoV-2-Impfung [2] statt, bei dem Prof. Simon – 2. Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie – für Fragen zur Impfung von Jugendlichen zur Verfügung stehen wird.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Homo- und heterologe Impfschemata

Studientelegramm 173-2021-2/3 - Aufgrund des Auftretens des sog. Thrombose-mit-Thrombozytopenie-Syndroms (TTS) nach Anwendung des SARS-CoV-2-Impfstoffs AZD1222 (von AstraZeneca) insb. bei <60-Jährigen steht diesen nach einer Erstimpfung inzwischen alternativ zur homologen Zweitimpfung mit AZD1222 auch eine heterologe Boosterung mit einem mRNA-basierten Impfstoff zur Verfügung. In einer Subpopulation der COVID-19-Contact(CoCo)-Studie der Medizinischen Hochschule Hannover wurde nun bei insg. 87 Mitarbeitenden in der Patientenversorgung nach AZD1222-Erstimpfung die humorale und zelluläre Immunantwort vor und nach homologer bzw. heterologer Boosterung verglichen.

Erste Ergebnisse einer Vorabpublikation weisen darauf hin, dass die heterologe Impfung einen signifikant höheren Anteil Spike-spezifischer CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie höhere Titer neutralisierender Antikörper aufweist – inkl. neutralisierender Immunglobuline gegen die SARS-CoV-2-Varianten B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) und P.1 (Gamma) – als eine homologe AZD1222-Impfung.

Die Ergebnisse zur Immunantwort nach heterologer Impfung (mit AZD1222 + BNT162b2) waren außerdem vergleichbar zu denen einer homologen Impfung mit dem mRNA-Impfstoff BNT162b2 (von BioNTech/Pfizer).

Eine Limitation der Studie ist die fehlende Randomisierung. Dennoch geben diese Ergebnisse eine gewisse Sicherheit, dass eine heterologe Booster-Impfung zumindest nicht weniger wirksam als eine homologe AZD1222-Impfung ist.

MRA bei resistenter Hypertonie: New Kid on the BLOCK

Studientelegramm 173-2021-3/3 - Mineralocorticoidrezeptorantagonisten (MRA), insb. Spironolacton, sind die medikamentöse Therapie der Wahl bei therapieresistenter Hypertonie (siehe auch: Studientelegramm 20-2018-3/3). Allerdings werden MRA bei gleichzeitig bestehender fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD) aufgrund des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos zurückhaltend verordnet. In den letzten Jahren wurden neue MRA entwickelt, die zumindest in präklinischen Studien seltener Hyperkaliämien induzieren als Spironolacton oder Eplerenon. Hierzu gehört Finerenon, das allerdings momentan vorrangig bzgl. der nephroprotektiven Wirkung untersucht wird (siehe auch: Studientelegramm 145-2020-1/3) und gegenüber Spironolacton weniger stark blutdrucksenkend wirkt.

BLOCK-CKD untersuchte nun als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie die Sicherheit und Effektivität des neuen MRA KBP-5074 bei Personen mit CKD-Stadium 3b/4 und schlecht eingestellter Hypertonie. 162 Probandinnen und Probanden wurden 1:1:1 auf Placebo, 0,25 oder 0,5 mg KBP-5074 randomisiert. Personen mit grenzwertiger oder manifester Hyperkaliämie wurden bei Studienbeginn ausgeschlossen. Als primärer Endpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdruckes an Tag 84 definiert. Im Vergleich zu Placebo reduzierte KBP-5074 den systolischen Blutdruck im Mittel um −7,0 mmHg (0,25 mg; p=0,0399) bzw. um −10,2 mmHg (0,5 mg; p=0,0026). Schwere Hyperkaliämien (≥6 mmol/L) traten nicht auf.

Als nächster Schritt soll KBP-5074 in einer Phase-III-Studie untersucht werden.

Graustufen – die Nephrologie ist nicht Schwarz oder weiß

Studientelegramm 172-2021-1/3 - Die in der Nephrologie fast universell benutzte CKD-EPI-Formel, die auf Grundlage des Serumkreatinins eine geschätzte GFR ermittelt, beinhaltet neben dem Geschlecht und Alter auch den Faktor "race" mit der Auswahl "Black" bzw. "non-Black" (siehe Studientelegramm 136-2020-3/3). Wird "Black" gewählt, muss die errechnete GFR mit 1,159 multipliziert werden. Ein 50-jähriger Mann mit einem Serumkreatinin von 1,5 mg/dL hätte demnach bei Einordnung als "Black" eine eGFR von 62 mL/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2), bei einer Einordnung als "non-Black" dagegen eine auf 53,5 mL/min/1,73 m2 reduzierte GFR (CKD-Stadium 3a). Die Verwendung des Faktors "race" beruht auf der Beobachtung, dass nierengesunde Schwarze Menschen physiologisch höhere Serumkreatininkonzentrationen als weiße Menschen aufweisen. Als mögliche Ursachen werden eine größere Muskelmasse, aber auch ein Unterschied im Kreatininstoffwechel diskutiert.
Dass "race" allerdings ein soziales Konstrukt ist und Menschen, die sich als "Black" identifizieren, eine biologisch sehr heterogene Gruppe darstellen, wurde vor einigen Jahren auch in der Nephrologie erkannt. 2020 bildeten die American Society of Nephrology (ASN) und die National Kidney Foundation (NKF) daher eine Taskforce, um die Implikationen des Faktors "race" in der CKD-EPI-Formel zu untersuchen und mögliche Alternativen vorzuschlagen.

Was ein Wegfall des Faktors "race" epidemiologisch bedeuten würde, haben Duggal et al. nun veröffentlicht. Sie analysierten Patientendaten aus zwei großen US-amerikanischen Registern und verglichen die eGFR mit und ohne Einbezug des Korrekturfaktors "race". Unter Ausschluss des Faktors "race" verdoppelte sich die Prävalenz des CKD-Stadiums 3 in der Schwarzen Bevölkerung. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass bei fast 40% der eingeschlossenen Personen mit Medikamenteneinnahme (Gabapentin, Ciprofloxacin, Metformin, Atenolol, Rosuvastatin oder Tramadol) nach der GFR-Neuberechnung eine Dosisanpassung vorgenommen werden müsste.

Eine ersatzlose Streichung des Faktors "race" scheint dennoch nicht sinnvoll, da dies zu einer Unterschätzung der echten GFR führen könnte. Im Sinne einer modernen, individualisierten Medizin sind jedoch feinere Parameter wünschenswert, um die Nierenfiltrationsleistung akkurat zu berechnen. Mit Spannung darf daher das endgültige Statement der Taskforce erwartet werden. Bis dahin kann die CKD-EPI-Formel nach KDIGO-Empfehlungen weiter verwendet werden. Hängt eine wichtige klinische Entscheidung von der GFR ab, sollte jedoch möglichst die Cystatin-C-basierte GFR-Berechnung oder die Messung der Kreatinin-Clearance genutzt werden.

After all these years – finale Ergebnisse von SPRINT

Studientelegramm 172-2021-2/3 - Die SPRINT-Studie (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) sollte die Frage beantworten, ob bei arterieller Hypertonie und erhöhtem kardiovaskulären Risiko ein systolischer Zielblutdruck von <120 mmHg einem von <140 mmHg prognostisch überlegen ist. Insg. hatten 9.361 Personen mit einem durchschnittlichen Alter von 68 Jahren und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (kardiovaskuläre Erkrankung, chronische Nierenerkrankung mit einer GFR von 20–59 mL/min/1,73 m2, ≥15%iges 10-Jahres-Risiko kardiovaskulärer Ereignisse gemäß Framingham-Score und/oder Alter ≥75 Jahre) teilgenommen. Die Studie wurde 2015 vorzeitig beendet, nachdem sich der niedrigere Zielblutdruck als überlegen erwiesen hatte (primärer Endpunkt aus Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall, akut dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiovaskulär bedingtem Tod: HR 0,73; 95% KI, 0,63–0,86; p<0,001; Gesamtmortalität: HR 0,75; 95% KI, 0,61–0,92; p = 0,006). Seitdem haben viele Subanalysen zusätzlich einen möglichen Benefit bzgl. kognitiver Störungen beschrieben, der allerdings – möglicherweise aufgrund der verkürzten Studiendauer – nicht eindeutig war (siehe auch: Studientelegramm 90-2019-2/3).

Nach 6 Jahren folgt nun im NEJM die finale Analyse mit einem um einige Monate über die Interventionsphase hinaus verlängerten Follow-up. Diese Auswertung bestätigte die Vorteile eines niedrigeren Zielblutdruckes, auch wenn der systolische Blutdruck nach Studienende (mit der Möglichkeit zur selbstständigen Therapiewahl) in der Gruppe mit dem niedrigeren Zielblutdruck durchschnittlich wieder etwas mehr anstieg als in der Kontrollgruppe (6,9 mmHg vs. 2,6 mmHg). Schwere Nebenwirkungen traten während der Studienphase insg. selten auf, wobei Hypotonien, Elektrolytstörungen, Nierenversagen und Synkopen in der Gruppe mit dem niedrigeren Zielblutdruck etwas häufiger vorkamen (bei ≤4% pro Ereignis).

Less is more – Glucocorticoide bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Studientelegramm 172-2021-3/3 - Bei schweren Autoimmunerkrankungen in lebens- oder organbedrohenden Stadien erhalten die Betroffenen zur möglichst raschen Supprimierung der Erkrankung meist hochdosierte Glucocorticoide. Aufgrund der Gefahren einer längerfristigen Hochdosis-Glucocorticoidtherapie untersuchten in den letzten Jahren mehrere Studien niedrigere Dosierungen bzw. ein rascheres Ausschleichen der Glucocorticoide. So zeigte bspw. die von uns bereits diskutierte PEXIVAS-Studie bei ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) die Nichtunterlegenheit einer niedrigdosierten Glucocorticoidtherapie im Vergleich zur Standarddosierung (siehe Studientelegramm 112-2020-3/3).

In der multizentrischen, randomisierten, unverblindeten LoVAS-Studie (Low-dose Glucocorticoid Vasculitis Induction Study) wurde nun bei 140 Personen mit neu diagnostizierter AAV eine reduzierte Glucocorticoiddosis (0,5 mg Prednisolon/kgKG/d) mit der Standarddosis (1 mg Prednisolon/kgKG/d) zur Remissionsinduktion verglichen. Zusätzlich erhielten alle Teilnehmenden Rituximab in gleicher Dosierung (bei der PEXIVAS-Studie waren hingegen Rituximab oder Cyclophosphamid eingesetzt worden). Durchschnittlich lag bei den eingeschlossenen Personen eine weniger schwere AAV-Verlaufsform als in der PEXIVAS-Studienpopulation vor.

Der primäre Endpunkt (Remission nach 6 Monaten) unterschied sich nicht zwischen beiden Studienarmen (71% bei niedriger Glucocorticoiddosis vs. 69,2% bei Standarddosis, p für Nichtunterlegenheit der niedrigen Dosis = 0,003). Schwere Nebenwirkungen traten in der Standarddosis-Gruppe deutlich häufiger auf als in der Gruppe mit niedrigdosierten Glucocorticoiden (schwere unerwünschte Ereignisse: 36,9% vs. 18,8%; schwere Infektionen: 20% vs. 7,2%). Somit untermauert LoVAS die Erkenntnis der PEXIVAS-Studie: Weniger ist auch bei der Glucocorticoidtherapie der AAV mehr.

ACC-Update IV: Dapagliflozin bei COVID-19-Hospitalisierten (DARE-19)

Studientelegramm 171-2021-1/3 - Seit Beginn der COVID-19-Pandemie war die intensive Suche nach Therapieansätzen, insb. für hospitalisierte Patientinnen und Patienten, durch viele kleine, oft inkonklusive Studien geprägt. In der multizentrischen randomisierten placebokontrollierten DARE-19-Studie wurde jetzt der Effekt von Dapagliflozin bei insg. 1.250 hospitalisierten COVID-19-Erkrankten in stabilem Zustand (u.a. SaO2 ≥94% unter max. 5 L O2/min) untersucht. Die Teilnehmenden wiesen mind. einen Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf auf (Hypertonie bei 85%, Diabetes mellitus Typ 2 bei 51%, atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung bei 16%, Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung bei je 7%). Die Therapie mit täglich 10 mg Dapagliflozin wurde dabei spätestens 4 Tage nach der stationären Aufnahme zusätzlich zur Standardbehandlung eingeleitet und über 30 Tage fortgeführt. Als duale primäre Endpunkte wurden zum einen Mortalität und Organversagen (d.h. respiratorisches, kardiales oder renales Versagen), zum anderen die Erholung (als hierarchisch kombinierter Endpunkt aus Tod, Organversagen, klinischem Status bei Therapieende und stationärer Behandlungsdauer) erhoben, als sekundäre Endpunkte die Gesamtmortalität und die Häufigkeit von Nierenversagen.

Sämtliche Endpunkte zeigten sich numerisch, aber nicht statistisch signifikant gebessert durch die zusätzliche Dapagliflozintherapie (Mortalität oder Organversagen: HR 0,8; 95% KI, 0,58–1,1; p = 0,17; Erholung: Win Ratio 1,09; 95% KI, 0,97–1,22; p = 0,14).

Während hieraus keine eindeutige Therapieempfehlung für COVID-19-bedingt hospitalisierte Personen abgeleitet werden kann, zeigen die Daten zumindest die gute Verträglichkeit eines SGLT2-Inhibitors in einem akut erkrankten Patientenkollektiv: Mit SGLT2-Inhibitoren in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen (insb. Ketoazidose und Nierenversagen) traten in der Interventionsgruppe vergleichbar häufig wie in der Placebogruppe auf.

Die DARE-19-Studie wurde vom Hersteller von Dapagliflozin, AstraZeneca, finanziert.

ACC-Update V: Clopidogrel oder ASS nach PCI (HOST-EXAM)

Studientelegramm 171-2021-2/3 - In der südkoreanischen HOST-EXAM-Studie wurde eine Monotherapie mit entweder Clopidogrel oder Acetylsalicylsäure (ASS) als plättchenhemmende Langzeittherapie nach perkutaner Koronarintervention (PCI) an 5.530 Personen verglichen. Die Teilnehmenden hatten bereits über eine Dauer von 6–18 Monaten eine duale Thrombozytenaggregationshemmung erhalten.

Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Rehospitalisierung wegen ACS und schwerer Blutung. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 24 Monaten trat der primäre Endpunkt unter Clopidogrel bei 152 (5,7%) und unter ASS bei 207 (7,7%) der Teilnehmenden auf. Dies entspricht einer signifikanten Reduktion um 27% unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS (HR 0,73; 95% KI, 0,59–0,90, p=0,0035). Clopidogrel zeigte dabei auch einen signifikanten Vorteil bei einzelner Betrachtung der thrombotischen Ereignisse (kardialer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen ACS, Stentthrombose) bzw. jeglicher Blutungen.

Ob die Vorteile unter Clopidogrel übertragbar sind, bleibt jedoch fraglich, da Personen ostasiatischer Herkunft nicht selten einen reduzierten Clopidogrel-Metabolismus aufweisen (auch wenn die Rate thrombotischer Komplikationen vergleichbar oder sogar geringer ist).

ACC-Update VI: Positive Effekte von Bewegung auch bei Älteren nach dekompensierter Herzinsuffizienz (REHAB-HF)

Studientelegramm 171-2021-3/3 - Bereits die Daten der HF-ACTION-Studie [15] deuteten auf günstige Effekte strukturierter Trainingsprogramme bei chronischer Herzinsuffizienz hin. Ältere und Schwerkranke sind jedoch hinsichtlich dieser positiven Effekte weiterhin unzureichend untersucht.

In der nun veröffentlichten multizentrischen, randomisierten, kontrollierten REHAB-HF-Studie wurde bei insg. 349 Teilnehmenden ≥60 Jahre der Effekt einer strukturierten Rehabilitationsmaßnahme nach Hospitalisierung aufgrund einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz im Vergleich zur Standardbehandlung untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei 73 Jahren und 53% der Teilnehmenden wiesen bereits einen deutlich eingeschränkten Allgemeinzustand auf (≥3 von 5 modifizierten Fried-Kriterien erfüllt: Gewichtsverlust, Erschöpfung, geringe körperliche Aktivität, langsame Gehgeschwindigkeit und reduzierte Greifkraft).

Die Adhärenz zum Rehabilitationsprogramm (36 Sitzungen in 3 Monaten mit Fokus auf Kraft, Gleichgewicht, Mobilität und Ausdauer) war mit 78% nach Adjustierung für Arzttermine und Krankheit sehr gut. Auch die nach 6 Monaten berichtete Weiterführung des Trainings zu Hause lag bei 83%.

Der primäre Endpunkt, ein validierter Score zur Bestimmung der körperlichen Performance (Short Physical Performance Battery) mit einem Punktebereich von 0–12, zeigte sich nach 3-monatigem Training im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich um 1,5 Punkte verbessert (95% KI, 0,9–2,0; p<0,001). Auch andere gängige Herzinsuffizienz-Endpunkte (6-Min.-Gehtest, etablierte Lebensqualitätsscores) wurden verbessert. Ein signifikanter Effekt auf Tod oder Rehospitalisierung wurde dagegen nicht beobachtet.

Die Studie zeigt, dass körperliches Training auch bei älteren gebrechlichen Personen nach dekompensierter Herzinsuffizienz eine wichtige Intervention darstellt, die unsere wachsenden pharmakologischen Interventionsmöglichkeiten ergänzen sollte.

ACC-Update I: Wenn viel nicht viel hilft – die ADAPTABLE-Studie zur ASS-Dosierung

Studientelegramm 170-2021-1/3 - US-amerikanische Leitlinien [17] bleiben (im Gegensatz zu europäischen [18]) in den Empfehlungen zur Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit (KHK), insb. mit Z.n. Schlaganfall bzw. TIA, symptomatischer pAVK oder nach koronarer Bypass-Operation, bezüglich der zu verwendenden Dosis von Acetylsalicylsäure (ASS) unspezifisch. Da die Substanz außerdem rezeptfrei verkäuflich ist, entscheiden Patientinnen und Patienten oft selbst über die eingenommene Dosis.

Die große randomisierte unverblindete ADAPTABLE-Studie (Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness) untersuchte den Effekt einer erhöhten ASS-Dosis (325 mg) im Vergleich zu einer niedrigeren Dosierung (81 mg) bei 15.076 Personen mit gesicherter KHK und mind. einem zusätzlichen Risikofaktor (bspw. Alter ≥65 Jahre, Diabetes mellitus, Nikotinkonsum, systolischer RR ≥140 mmHg). 96% der Studienpopulation nahmen bereits vor der Studie ASS ein, davon 85% die niedrigere Dosis (81 mg). Der primäre Endpunkt – Tod, Hospitalisierung wegen Myokardinfarkt oder Schlaganfall – trat in beiden Gruppen ebenso mit vergleichbarer Häufigkeit auf (HR 1,02; 95% KI, 0,91–1,14) wie der primäre Sicherheitsendpunkt – Hospitalisierung wegen schwerer Blutung mit Transfusionsbedarf (HR 1,18; 95% KI, 0,79–1,77).

42% der Teilnehmenden wechselten allerdings eigenständig von der erhöhten zur niedrigeren Dosis, dagegen nahmen nur 7% der Niedrigdosis-Gruppe eigenständig einen Dosiswechsel vor. In einer modifizierten Per-Protocol-Analyse (Ausschluss der Teilnehmenden mit Dosiswechsel) war das Risiko für ein Eintreten des primären Endpunktes unter Einnahme von 81 mg ASS im Vergleich zu 325 mg um 25% erhöht (95% KI, 1,10–1,43).

Die ADAPTABLE-Studie verdeutlicht somit Limitationen einer Studie zu einem frei verkäuflichen Medikament. Soweit trotz des hohen Anteils eigenständiger Dosiswechsel beurteilbar, zeigt sie keinen Unterschied zwischen einer niedrigen und einer erhöhten ASS-Dosierung zur Sekundärprävention bei KHK.

ACC-Update II: Lang erwartete Klarheit zu Antikoagulation nach TAVI durch die ATLANTIS-Studie

Studientelegramm 170-2021-2/3 - In der randomisierten unverblindeten ATLANTIS-Studie wurde eine Antikoagulation nach Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) durch Apixaban im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. Die insg. 1.510 Teilnehmenden wurden nach dem Vorliegen einer Indikation zur oralen Antikoagulation (OAK) stratifiziert: In Stratum 1 (mit OAK-Indikation) wurde Apixaban mit einem Vitamin-K-Antagonisten, in Stratum 2 (ohne OAK-Indikation) mit einer Thrombozytenaggregationshemmung (mono oder dual) verglichen. Im Follow-up über 1 Jahr unterschied sich der primäre kombinierte Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, intrakardialer oder Herzklappen-Thrombus, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, systemische Embolie oder schwere Blutung) unter Apixaban-Therapie nicht gegenüber der Standardtherapie (HR 0,92; 95% KI, 0,73–1,16). Auch eine Untersuchung des primären kombinierten Endpunkts exklusive der Klappenthrombose sowie Analysen innerhalb der beiden Strata ergaben keine signifikanten Unterschiede der Gruppen. Das Sicherheitsprofil war insg. vergleichbar. In Stratum 2 (ohne OAK) reduzierte Apixaban Klappenthrombosen, erhöhte aber die Rate nicht-kardialer Todesfälle.

Insg. unterstreicht die ATLANTIS-Studie das aktuelle Vorgehen: Wenn keine primäre Indikation zur oralen Antikoagulation vorliegt, ist die Anwendung von Apixaban nach TAVI nicht empfehlenswert. Dies ist vergleichbar mit den Resultaten der GALILEO-Studie (siehe Studientelegramm 103-2019-3/3). Besteht dagegen eine Indikation zur oralen Antikoagulation (z.B. Vorhofflimmern), ist Apixaban vergleichbar mit Vitamin-K-Antagonisten (weder über- noch unterlegen). Die (in Deutschland) gängige Praxis, zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern NOAK anzuwenden, kann somit auch nach TAVI fortgeführt werden.

Die Studie wurde aus dem ACTION Fonds sowie von BMS/Pfizer (Hersteller von Apixaban) finanziert.

  • Titel: Anti-Thrombotic Strategy to Lower All cardiovascular and Neurologic Ischemic and Hemorrhagic Events after Trans-Aortic Valve Implantation for Aortic Stenosis (ATLANTIS): a randomized, open-label, phase 3 trial [20]
  • Autorenschaft: Collet et al.
  • AMBOSS-Inhalte: TAVI l Apixaban l Therapeutische Antikoagulation mit DOAK

ACC-Update III: PARADISE Re-Gained? Details zu PARADISE-MI

Studientelegramm 170-2021-3/3 - Nach Vorankündigung des Sponsors Novartis (siehe Studientelegramm 169-2021-1/3) sind die Ergebnisse von PARADISE-MI jetzt auf dem ACC-Kongress präsentiert worden. In der Studie wurden 5.661 Personen 0,5–7 Tage nach akutem Myokardinfarkt auf Sacubitril/Valsartan (ARNI) oder Ramipril randomisiert. Weitere Einschlusskriterien waren eine Ejektionsfraktion (EF) ≤40% mit oder ohne Lungenstauung sowie das Vorliegen eines zusätzlichen Risikofaktors (Alter ≥70 Jahre, eGFR <60 mL/min/1,73 m2, Diabetes mellitus, Z.n. Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, EF<30%, Killip-Stadium ≥III, STEMI ohne Reperfusion). Vordiagnostizierte Herzinsuffizienz, hämodynamische Instabilität oder eine eGFR <30mL/min/1,73 m2 zählten hingegen zu den Ausschlusskriterien.

Nach einem mittleren Follow-up von 23 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied bzgl. des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, erstmalige stationäre oder ambulante Behandlung einer Herzinsuffizienz) zwischen beiden Gruppen (HR 0,90; 95% KI, 0,78–1,04; p = 0,17). Subgruppenanalysen, die jedoch bei gleichwertigem primären Endpunkt lediglich als hypothesengenerierend betrachtet werden können, deuten auf eine Überlegenheit von ARNI bei Teilnehmenden ≥65 Jahre sowie nach Koronarintervention hin (Interaktions-p-Werte <0,05).

Bei Erfassung aller (und nicht nur der primären) Herzinsuffizienz-Ereignisse konnte eine signifikante Überlegenheit für Sacubitril/Valsartan (RR 0,79; 95% KI, 0,65–0,97; p = 0,02) festgestellt werden. Ein ebenfalls signifikanter Vorteil für ARNI zeigte sich bei Betrachtung primärer Endpunktereignisse, die durch das lokale ärztliche Studienpersonal (anstatt das Clinical Endpoint Committee) erfasst wurden. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich. Generell erfreulich ist, dass die Postinfarktmortalität im Vergleich zu früheren Studien deutlich gesunken ist, was insb. der verbesserten interventionellen Versorgung (Primär-PCI) zu verdanken ist.

  • Titel: Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction - PARADISE-MI [21]
  • Autorenschaft: Pfeffer et al.
  • AMBOSS-Inhalte: ARNI l Primäre PCI l Killip-Stadium

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Antikörper auch in Muttermilch

Studientelegramm 169-2021-1/3 - Neben den US-amerikanischen Daten zur Sicherheit mRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoffe bei schwangeren Frauen (siehe Studientelegramm 168-2021-2/3) wurden in den letzten Wochen auch spannende Daten zur Impfung bei stillenden Müttern publiziert:

Kelly et al. und Perl et al. veröffentlichten die Untersuchungsergebnisse von 5 Müttern aus den USA bzw. 84 Müttern aus Israel, die während der Stillzeit eine SARS-CoV-2-Impfung mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech und Pfizer erhalten hatten. In beiden Studien konnten nach der Impfung hochtitrig Anti-Spike-IgG- und -IgA-Antikörper gegen SARS-CoV-2 in der Muttermilch nachgewiesen werden. Relevante Sicherheitsbedenken ergaben sich nicht. Darüber hinaus beschreiben Golan et al. in einer Vorab-Publikation, dass mRNA-basierter Impfstoff bei in-vivo-Untersuchungen nicht in die Muttermilch übertragen wurde.

Am 17. Mai wird Dr. Zöllkau – korrespondierende Autorin der interdisziplinären deutschen Empfehlung der COVID-19-Impfung für schwangere und stillende Frauen [22] – zum zweiten Mal Gast bei MARKUS @ HOMe [6] sein. Gerne greifen wir Fragen der Leserinnen und Leser des Studientelegramms auf. Diese Fragen können gerne als Antwort auf diese Ausgabe des Studientelegramms per E-Mail gestellt werden, wir werden sie gesammelt weiterleiten.

  • Titel der Studie 1: Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antibodies induced in breast milk after Pfizer-BioNTech/BNT162b2 vaccination [23]
    • Autoren: Kelly et al.
    • Journal: American Journal of Obstetrics & Gynecology
  • Titel der Studie 2: SARS-CoV-2–Specific Antibodies in Breast Milk After COVID-19 Vaccination of Breastfeeding Women [24]
    • Autoren: Perl et al.
    • Journal: JAMA Network
  • Titel der Studie 3: COVID-19 mRNA vaccine is not detected in human milk [25]
    • Autoren: Golan et al.
  • AMBOSS-Inhalte: mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 l COVID-19 - Impfstoffübersicht l Stillen

Mehr INSPIRATION vom ACC-Kongress

Studientelegramm 169-2021-2/3 - Zum zweiten Mal wird der Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) nun virtuell stattfinden. Vom 15.–17. Mai sollen dort als Late-Breaker-Studien u.a. INSPIRATION-S [26] und DARE-19 [27] erstveröffentlicht werden. Das sind zwei Studien, die den kardiovaskulär-protektiven Effekt von Pharmaka (Atorvastatin bzw. Dapagliflozin) bei COVID-19-Erkrankten untersuchten.

Am 19. Mai werden einige Autoren des Studientelegramms gemeinsam mit PD Dr. Florian Custodis (Saarbrücken) unter der Moderation von Dr. Insa Emrich (Homburg) zentrale Studienergebnisse des Kongresses in einer Live-Diskussion [28] präsentieren. Eine aktive Teilnahme ist erwünscht.

PARADISE LOST?

Studientelegramm 169-2021-3/3 - Die Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) hat sich mit Einführung des Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitors (ARNI) Sacubitril/Valsartan vor wenigen Jahren deutlich verändert: Dieser Kombinationswirkstoff hat sich inzwischen zumindest bei schwerer HFrEF anstelle von ACE-Hemmern als Standardtherapie etabliert.

Im Wesentlichen beruht diese Umstellung auf der PARADIGM-HF-Studie [30], die 2014 die prognostische Überlegenheit von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril bei HFrEF zeigte. In der nachfolgenden PARAGON-HF-Studie [31] wurde jedoch bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ein signifikanter prognostischer Benefit für Sacubitril/Valsartan knapp verfehlt.

Als dritte sehr große Studie wurde PARADISE-MI initiiert, die die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan gegenüber ACE-Hemmern nach akutem Myokardinfarkt und bei einer EF ≤40% verglich.
Kurz vor der geplanten Vorstellung der Studie auf dem ACC-Kongress veröffentlichte Novartis, Hersteller von Sacubitril/Valsartan und Sponsor der Studie, dass PARADISE-MI bzgl. des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod bzw. Herzinsuffizienz) keinen signifikanten Vorteil für Sacubitril/Valsartan erbrachte. Diese Ergebnisse könnten insb. auch in Hinblick auf den Stellenwert von Sacubitril/Valsartan in den für 2021 geplanten ESC-Leitlinien zur Herzinsuffizienz bedeutsam sein. Die vollständigen Studienergebnisse werden wir ggf. nach der Publikation von PARADISE-MI erneut diskutieren.

INSPIRATION: Antikoagulation auf der COVID-Intensivstation

Studientelegramm 168-2021-1/3 - Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos stellt sich bei COVID-19-Erkrankten insb. im Bereich der Intensivmedizin die Frage, welche Dosierung einer Antikoagulation zur Thromboembolieprophylaxe die geeignetste ist.

Im Rahmen der INSPIRATION-Studie erhielten 562 intensivpflichtige COVID-19-Erkrankte randomisiert Enoxaparin entweder in prophylaktischer oder in intermediärer Dosierung (zwischen prophylaktischer und therapeutischer Stärke). Bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung wurde statt Enoxaparin unfraktioniertes Heparin eingesetzt.

Der kombinierte primäre Endpunkt aus einer arteriellen oder venösen Thromboembolie, einer ECMO-Therapie oder Tod jedweder Genese trat in einem 90-tägigen Beobachtungszeitraum in 132 Fällen (47,8%) in der Gruppe mit Intermediärdosis und in 130 Fällen (45,4%) in der Gruppe mit Standard-Prophylaxedosis auf (HR 1,21; 95% KI, 0,95–1,55; p=0,11). Schwere Blutungsereignisse waren unter intermediärer Dosis häufiger als unter Standarddosis: 7 (2,5%) vs. 4 Fälle (1,4%) (HR 1,82, 95% KI, 0,53–6,24; p=0,33). Ähnlich verhielt es sich mit schweren Thrombozytopenien: 6 (2,2%) vs. 0 Fälle.

Es zeigte sich demnach, dass eine Antikoagulation oberhalb der Standard-Prophylaxedosis bei COVID-19-Erkrankten auf der Intensivstation keinen Vorteil hinsichtlich des thromboembolischen Risikos bietet und zudem numerisch (nicht signifikant) vermehrt mit schweren Nebenwirkungen einhergeht. Diese Ergebnisse bestätigen vorveröffentliche Daten aus drei weiteren randomisierten Studien (ATTACC, ACTIV-4a & REMAP-CAP) [34], in denen kein Vorteil einer therapeutischen Antikoagulation bei intensivpflichtiger COVID-19-Erkrankung nachgewiesen werden konnte. Allerdings suggerierten diese Studien bei nicht-intensivpflichtigen COVID-19-Erkrankten einen möglichen Vorteil einer Antikoagulation in therapeutischer Dosierung. [35]

Ein Interview mit dem Initiator der INSPIRATION-Studie findet sich auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal. [36]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Aktuelle Konsensusempfehlung für Schwangere und Stillende

Studientelegramm 168-2021-2/3 - Bereits Anfang des Jahres hatten deutsche Expertinnen und Experten mehrerer Fachgesellschaften in einem interdisziplinären Konsensusdokument mögliche Vorteile einer Impfung von Schwangeren und Stillenden gegen SARS-CoV-2 diskutiert. Angesichts neuer Daten (siehe Studientelegramm 167-2021-1/3) steht nun ein Update der Empfehlung zur Verfügung. Darin wird die Sicherheit der SARS-CoV-2-Impfung mit mRNA-basierten Impfstoffen betont und vor den Komplikationen von COVID-19 bei Schwangeren gewarnt, sodass eine Impfung insg. sehr positiv beurteilt und sogar eine priorisierte Impfung Schwangerer empfohlen wird.

Allerdings ist die Umsetzung aktuell problematisch, da Schwangere nur schwer ein Impfangebot erhalten. Dies liegt insb. an der STIKO-Empfehlung zur COVID-19-Impfung vom 22.04.2021 [38], die eine Impfung Schwangerer nur in Einzelfällen bei erhöhtem Risiko vorsieht. Auch in einer aktuellen Stellungnahme von dieser Woche bekräftigte der STIKO-Vorsitzende Prof. Mertens, dass die Datenlage aus seiner Sicht weiterhin unzureichend sei. [39]

Ein Expertengespräch mit Frau Dr. Zöllkau zur Impfung bei Schwangeren und Stillenden vom 12.02.2021 ist weiterhin im MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal aufrufbar. [40]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Immunsupprimierte – and then there were three?

Studientelegramm 168-2021-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits diskutiert, dass die humorale Impfantwort auf SARS-CoV-2-Impfungen bei Immundefizienz vermindert ist – etwa unter Einnahme systemischer Immunsuppressiva oder bei Dialysepflichtigkeit (siehe auch: Studientelegramm 162-2021-3/3). Aktuell raten die französischen Gesundheitsbehörden immunsupprimierten Menschen zu einer dritten SARS-CoV-2-Impfung, um die Immunantwort zu verbessern. Diese dritte Impfung sollte frühestens 4 Wochen nach Zweitimpfung erfolgen. Sie ist in Frankreich nun insb. nach solider Organtransplantation, in der Akutphase nach einer Knochenmarktransplantation, bei Dialysepflichtigkeit sowie unter einer Anti-CD20- oder Antimetabolit-Therapie mit bspw. Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil(-Derivaten) indiziert. Diese Empfehlung überrascht insb. in Zeiten von Impfstoffmangel, da für die Dreifachimpfung keinerlei wissenschaftliche Daten vorliegen und die Effekte der Impfung auf das zelluläre Immunsystem unzureichend untersucht sind.

MARKUS @ HOMe hat die SARS-CoV-2-Impfung immunsupprimierter Menschen in den letzten Wochen in Interviews mit Research Assistant Prof. Daniela Weiskopf aus San Diego sowie Prof. Matthias Girndt, Prof. Martina Sester und Prof. Urban Sester diskutiert. [41][42] In einer aktuellen Stellungnahme gegenüber den Autoren des Studientelegramms vom 03.05.2021 raten Prof. Girndt (Vorsitzender der Kommission Hygiene und Infektionsprävention der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie) und Prof. Sester
(Transplantationsverantwortlicher des Saarlandes) insb. angesichts der fehlenden Evidenz für eine Dreifachimpfung dringend zur Einhaltung der STIKO-Empfehlungen für die SARS-CoV-2-Impfung.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Sicherheit der mRNA-Impfstoffe bei Schwangeren

Studientelegramm 167-2021-1/3 - Bereits früh im Jahr 2021 äußerten sich verschiedene Fachgesellschaften in einem interdisziplinären Konsensusdokument zur SARS-CoV-2-Impfung von Schwangeren und Frauen mit Kinderwunsch (siehe auch Studientelegramm 156-2021- 2/3 und Interview mit Frau Dr. Zöllkau auf dem Markus @ HOMe-YouTube-Kanal [44]).

Während die Datenlage bisher sehr dünn war, da Schwangere aus den Phase-III-Impfstudien ausgeschlossen waren, wurden jetzt endlich erste Studiendaten aus den USA zur Impfung in dieser Personengruppe veröffentlicht.

Vom 14.12.2020 bis zum 28.02.2021 wurden die Daten von 35.691 mit einem mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 geimpften Schwangeren zwischen 16 und 54 Jahren untersucht.

Im Vergleich zu geimpften Nicht-Schwangeren traten bei geimpften Schwangeren lokale Reaktionen wie Schmerzen an der Einstichstelle etwas häufiger, systemische Nebenwirkungen wie z.B. Cephalgien, Myalgien und Fieber jedoch seltener auf.

3.958 Schwangere wurden in das sog. “v-safe pregnancy registry” aufgenommen und longitudinal beobachtet; 827 dieser Schwangerschaften waren zum Zeitpunkt der Datenauswertung abgeschlossen. 115 (13,9%) davon endeten mit einem Verlust der Schwangerschaft (Spontanabort, Totgeburt, Schwangerschaftsabbruch oder Extrauteringravidität). 712 Lebendgeburten wurden erfasst (86,1%), in 98,3% dieser Fälle hatten die Schwangeren ihre erste Impfdosis im dritten Trimester erhalten. 9,4% der Lebendgeborenen waren Frühgeburten und 3,2% „small for gestational age“ (SGA). Diese Zahlen entsprechen der allgemeinen Häufigkeit eines unerwünschten Schwangerschaftsausgangs (gemäß Publikationen, die vor der COVID-19-Pandemie erschienen), sodass die vorliegenden Daten keine Hinweise auf Risiken bzgl. der Vakzination schwangerer Frauen mit mRNA-Impfstoffen im letzten Drittel der Schwangerschaft geben. Es sind jedoch weitere Studien nötig, insb. um das Outcome bzgl. Schwangerschaft und Kindesentwicklung auch bei SARS-CoV-2-Impfungen vor dem dritten Trimester beurteilen zu können.

Erste Daten zur zellulären COVID-19-Immunantwort bei Dialysepflichtigen

Studientelegramm 167-2021-2/3 - Während in der Allgemeinbevölkerung sowohl nach SARS-CoV-2-Infektion als auch nach SARS-CoV-2-Impfung im Regelfall eine deutliche humorale Immunantwort nachweisbar ist, zeigen einzelne Patientengruppen – insb. Immunsupprimierte und Dialysepflichtige – eine erheblich reduzierte oder gänzlich fehlende Antikörperbildung. Ob diese Personen dennoch eine zelluläre Immunantwort ausbilden, wurde in den letzten Wochen viel diskutiert.

Nun liegen vom Team um Prof. Westhoff und Prof. Babel aus Herne erste Daten einer Fall-Kontroll-Studie mit 14 dialysepflichtigen COVID-19-Rekonvaleszenten vor, die mit 14 gematchten Nierengesunden verglichen wurden. Der Anteil SARS-CoV-2-spezifischer T-Zellen (gerichtet gegen das Spike-, Nukleokapsid- und Membranprotein des Virus) unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant. Auch die Funktionsfähigkeit SARS-CoV-2-reaktiver CD4+- und CD8+-T-Zellen (gemessen anhand des Anteils Granzym-B-, IL-2-, TNF-α- und IFN-γ-produzierender, virusspezifischer T-Zellen) war bei dialysepflichtigen Personen mind. gleichwertig. Interessanterweise waren auch die Spikeprotein-spezifischen Antikörpertiter der dialysepflichtigen und nierengesunden Personen vergleichbar.

Daten zur zellulären Antwort dialysepflichtiger und transplantierter Personen auf die SARS-CoV-2-Impfung werden in den nächsten Wochen aus verschiedenen deutschen Zentren erwartet.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Real-World Data zu mRNA- und Vektorimpfstoffen

Studientelegramm 167-2021-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits die sehr überzeugenden Real-World Data zur Effektivität des SARS-CoV-2-Impfstoffs BNT162b2 (mRNA-Impfstoff von BioNTech und Pfizer) aus Israel diskutiert (siehe auch: Studientelegramm 160-2021-1/3). Nun liegt eine weitere große Analyse von 1,3 Mio. Geimpften aus Schottland vor, die neben der Wirksamkeit von BNT162b2 auch den vektorbasierten Impfstoff AZD1222 (von AstraZeneca) untersuchte. Daten aus dem Vereinigten Königreich sind auch aufgrund der frühen Vakzination breiter Bevölkerungsschichten mit einem unkonventionellen Impfschema, insb. einer verzögerten Zweitimpfung, interessant.

Durch Kopplung von nationalen Impfdaten mit Daten von Krankenhausaufnahmen konnten Vasileiou et al. in der aktuellen Arbeit aufzeigen, dass 28–34 Tage nach Erstimpfung mit BNT162b2 eine Impfeffektivität von 91% (95% KI, 85–94%) gegenüber einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung erreicht werden konnte. Nach Erstimpfung mit AZD1222 wurde eine Impfeffektivität von 88% (95% KI, 75–94%) nachgewiesen.

Diese Daten unterstreichen somit zum einen die Validität der (zumeist bei insg. gesünderen Studienteilnehmenden erhobenen) Ergebnisse aus Phase-III-Studien für die Gesamtbevölkerung. Zum anderen wird der hohe Schutz vor einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung bereits nach der ersten Impfdosis sowohl durch den mRNA-Impfstoff BNT162b2 als auch durch den Vektorimpfstoff AZD1222 verdeutlicht.

Sport ist Mord – nur im Beruf

Studientelegramm 166-2021-1/3 - Wieder einmal erlaubt die große dänische Datenbank aus der Copenhagen General Population Study eine spannende Analyse: An 104.046 Erwachsenen wurde der Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität in Freizeit bzw. Beruf und kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Sterblichkeit untersucht.

Analog zur bisherigen Evidenz zeigte sich auch in dieser Studie eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Major adverse cardiovascular Events, MACE: Myokardinfarkte, koronar bedingte Todesfälle sowie Schlaganfälle) und der Gesamtmortalität bei erhöhter körperlicher Aktivität in der Freizeit (≥2 h leichte körperliche Betätigung wöchentlich). Die stärkste Reduktion von MACE zeigte sich bei hoher (d.h. wöchentlich 4 h leichter bzw. 2–4 h intensiver) körperlicher Aktivität in der Freizeit (Hazard Ratio im Vergleich zu Personen mit geringer Aktivität: 0,77; 95% KI, 0,69–0,86). Interessanterweise wurde auch die Wegstrecke zur Arbeit als Freizeitaktivität gezählt. Körperliche Bewegung während der Arbeit wurde eingeteilt in die Kategorien “überwiegend sitzend”, “sitzend, stehend, manchmal gehend”, “gehend, manchmal hebend” und “schwere körperliche Betätigung”. Eine vermehrte Belastung war dabei im Gegensatz zur Bewegung in der Freizeit mit einer klaren Steigerung von MACE und der Sterblichkeit assoziiert. Es konnte keine Abhängigkeit zwischen dem Level der körperlichen Aktivität im Beruf und dem in der Freizeit nachgewiesen werden: So stieg das Risiko für beide Endpunkte mit hoher beruflicher körperlicher Belastung unabhängig vom Level der Freizeitaktivität.

Die Größe der Kohorte erlaubte sorgfältige statistische Korrekturen für angenommene Störvariablen (bspw. Lebensumstände und sozialer Status, Ernährungsgewohnheiten, Alkohol- bzw. Nikotinkonsum und Vorerkrankungen). Die Ergebnisse der Studie hielten den Adjustierungen bzw. Sensitivitätsanalysen weitgehend stand.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: The clot thickens

Studientelegramm 166-2021-2/3 - Im wöchentlichen Abstand werden in hochrangigen Journals Fälle von vakzininduzierter immunogener thrombotischer Thrombozytopenie (VITT) nach Impfung mit AZD1222 (COVID-19-Impfstoff des Herstellers AstraZeneca) berichtet, zuletzt in dieser Woche von Kolleginnen und Kollegen aus Augsburg und Graz. Auch die International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) hat inzwischen eine Leitlinie für die Abklärung bei V. a. VITT vorgeschlagen, die in zentralen Zügen mit der Stellungnahme der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung [49] übereinstimmt (siehe auch: Studientelegramm 164-2021-1/3). Die mögliche Pathophysiologie der VITT hatte Prof. Langer aus Hamburg im Gespräch mit Autoren des Studientelegramms in der Vorwoche diskutiert. [50]

  • Titel des Fallberichts: Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke, and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination [51]
    • Autoren: Bayas et al.
    • Journal: The Lancet
  • Titel des Fallberichts: Pulmonary embolism and thrombocytopenia following ChAdOx1 vaccination [52]
    • Autoren: Muster et al.
    • Journal: The Lancet
  • Titel der Leitlinie: ISTH Interim Guidance for the Diagnosis and Treatment on Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia [53]
    • Autoren: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
  • AMBOSS-Inhalte: Thromboembolische Komplikationen bei AZD1222 l Schlaganfall (AMBOSS-SOP) l Lungenarterienembolie - AMBOSS-SOP

Risiko für erneute SARS-CoV-2-Infektion nach durchgemachter Erkrankung

Studientelegramm 166-2021-3/3 - Es wird aktuell kontrovers diskutiert, ob eine durchgemachte COVID-19-Erkrankung einen ähnlichen Schutz vor (Re‑)Infektionen mit SARS-CoV-2 bietet wie eine COVID-19-Impfung.

Die SIREN-Studie untersuchte von Juni bis Dezember 2020 25.661 Mitarbeitende des britischen Gesundheitswesens, bei welchen alle 2–4 Wochen ein PCR- und Antikörpertest auf SARS-CoV-2 sowie eine standardisierte Symptomerfassung durchgeführt wurden. Dabei wurden Mitarbeitende mit stattgehabter SARS-CoV-2-Infektion (nachgewiesen durch das Vorliegen spezifischer Antikörper zu Studienbeginn oder einen zurückliegenden positiven PCR-Test) als sog. Positivgruppe mit Mitarbeitenden ohne durchgemachte SARS-CoV-2-Infektion, der sog. Negativgruppe, verglichen. Als primärer Endpunkt galt eine (PCR-bestätigte) Reinfektion bzw. primäre Infektion mit SARS-CoV-2.

Den 155 Reinfektionen der Positivgruppe (mit insg. 8.278 Teilnehmenden) standen 1.704 primäre Infektionen in der Negativgruppe (mit insg. 17.383 Teilnehmenden) gegenüber. Dies entspricht 7,6 Reinfektionen pro 100.000 Personentagen in der Positivgruppe gegenüber 57,3 primären Infektionen pro 100.000 Personentagen in der Negativgruppe. Hieraus ergab sich ein um 84% reduziertes Risiko für einen positiven SARS-CoV-2-PCR-Test in der Positivgruppe. Somit scheint eine durchgemachte Infektion zumindest für einige Monate einen ähnlich guten Schutz vor (weiteren) SARS-CoV-2-Infektionen wie eine SARS-CoV-2 Impfung zu bieten.

n=1-Studien sprechen gegen statinbedingte Muskelschmerzen

Studientelegramm 165-2021-1/3 - Nach der im NEJM hochrangig publizierten Studie zu Statinnebenwirkungen (siehe: Studientelegramm 148-2020-3/3) hat nun die StatinWISE-Studie eine Serie von 200 n=1-Studien zusammengefasst. Im Gegensatz zu einer typischen randomisierten Analyse mit zusätzlicher Kontrollgruppe stellen hierbei die jeweiligen Teilnehmenden als Einzelpersonen ihre eigene Kontrolle dar.

Insg. 200 Teilnehmende mit anamnestisch erhobener Statinunverträglichkeit nahmen an den insg. 6 aufeinanderfolgenden, je 2-monatigen Behandlungsperioden teil. Dabei erhielten sie in jeder Behandlungsperiode entweder 20 mg Atorvastatin oder ein Placebo, wobei jedes Mittel am Ende dreimal gegeben wurde, sodass ein ausgeglichenes Verhältnis zwischen Atorvastatin- und Placebogabe nach 6 Behandlungsperioden bestand. Die Zuteilung erfolgte randomisiert und doppelt verblindet. Auf einer visuellen Analogskala von 0–10 gaben die Teilnehmenden am Ende jeder Behandlungsperiode ihre Muskelbeschwerden an (Schmerzen, Schwäche, Empfindlichkeit, Steifigkeit oder Krämpfe). Letztlich beendeten nur 114 Personen die Studie.

Insg. zeigte sich kein Unterschied bzgl. des Auftretens von Muskelbeschwerden in den Perioden der Statin- gegenüber der Placeboeinnahme (62,5% vs. 61,6%; Odds Ratio 1,11; 99% KI, 0,62–1,99). Auch Effekte auf die sekundären Endpunkte (allgemeine Aktivität, Stimmung, Geh- und Arbeitsfähigkeit, soziale Beziehungen, Schlaf und allgemeine Lebensqualität) unterschieden sich nicht zwischen den Behandlungen. Am Studienende gaben 66% der verbliebenen Teilnehmenden an, ihre Statintherapie fortsetzen zu wollen.

Die Studienergebnisse liefern erneut Evidenz, dass Muskelbeschwerden eher nicht durch eine Statineinnahme verursacht werden. Die Autorinnen und Autoren betonen außerdem, dass derartige n=1-Studien sinnvoll in der individuellen Patientenbetreuung eingesetzt werden könnten, um einen kausalen Zusammenhang zwischen wahrgenommenen Muskelbeschwerden und Statineinnahme zu widerlegen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Neuigkeiten zu VIPIT bzw. VITT

Studientelegramm 165-2021-2/3 - Wir hatten bereits in den vergangenen 3 Wochen über aktuelle Überlegungen zur Pathogenese atypischer Thrombosen im Zusammenhang mit SARS-CoV-2-Impfungen des Herstellers AstraZeneca (AZD1222) berichtet. Aufgrund der sich rasant akkumulierenden Evidenz folgt nun ein erneutes Update: Die zuvor bereits vorveröffentlichten deutschen und österreichischen Studienergebnisse des Teams um Prof. Greinacher (siehe: Studientelegramm 164-2021-1/3) wurden inzwischen am 09.04.2021 im NEJM publiziert. Aktuell wird jedoch die Bezeichnung “VITT” (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) für das Krankheitsbild anstelle von “VIPIT” (vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia) diskutiert.

Parallel wurden Daten aus Norwegen veröffentlicht, die bei 5 von insg. 132.686 AZD1222-Geimpften von einer VITT berichteten – die Inzidenz lag somit im Studienkollektiv mit rund 1:27.000 deutlich höher als bisher beschrieben.

Nur 5 Tage später wurde im NEJM ein Fallbericht einer 48-jährigen US-amerikanischen Patientin publiziert, die nach einer Ad26.COV2.S-Impfung (COVID-19 Vaccine Janssen) eine Sinus- und Splanchnikusvenenthrombose mit Thrombozytopenie entwickelte. Berichte aus den letzten Tagen [56] lassen vermuten, dass die verschiedenen Adenovirus-basierten Impfstoffe herstellerunabhängig zu einer VITT führen könnten.

Die Autoren des AMBOSS-Studientelegramms planen am 16. April ein Experteninterview mit Prof. Langer vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf zum Thema VITT auf dem MARKUS @ HOMe YouTube-Kanal. [6]

Nierenlebendspenden von Verwandten vs. Nicht-Verwandten

Studientelegramm 165-2021-3/3 - Bei chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5 ist eine Nierentransplantation in den meisten Fällen die prognostisch beste Therapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl postmortaler Spenden und der besseren Prognose bei Lebendspenden nahm die relative Anzahl von Lebendspenden in den letzten Jahren stetig zu. Lange galten hierbei Spenden von Verwandten aufgrund der höheren Gewebeverträglichkeit als überlegen. Allerdings besteht die potentielle Gefahr, dass die Verwandten ebenfalls genetische Prädispositionen für Nierenerkrankungen aufweisen. Daher wird kontrovers diskutiert, ob Lebendspenden zwischen Verwandten tatsächlich bevorzugt werden sollten.

Nun wurden US-amerikanische Daten aus dem „Organ Procurement and Transplantation Network“ von 72.980 Erwachsenen veröffentlicht, die zwischen 2001 und 2014 erstmals eine Nierenlebendspende erhielten und eine Follow-Up-Zeit von mind. 5 Jahren aufwiesen. 43.174 Transplantierte (59%) erhielten eine Organspende einer verwandten Person. Für den primären Endpunkt Transplantatversagen zeigte sich ohne Berücksichtigung des HLA-Kompatibilitätsstatus kein Vorteil für Organspenden von Verwandten; nach Korrektur für Gewebeverträglichkeit ergab sich sogar ein Nachteil für Organspenden von Verwandten gegenüber Nicht-Verwandten (Hazard Ratio 1,26; 95% KI, 1,21–1,31; p<0,001). Diese Beobachtungen unterstreichen, dass bei Verwandten von chronisch Nierenkranken möglicherweise ebenfalls ein erhöhtes Risiko für renale Erkrankungen vorliegt.

Vakzininduzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie (VIPIT) – aktualisierte Empfehlungen der GTH

Studientelegramm 164-2021-1/3 - Wir hatten Ende März bereits die damals taufrischen Empfehlungen der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) zur Diagnostik und Therapie von SARS-CoV-2-Impfstoff-induzierten Thrombosen (vakzininduzierten prothrombotischen Immunthrombozytopenien; VIPIT) diskutiert (siehe: Studientelegramm 163-2021-2/3). Bereits am 01.04. hat die GTH ihre Empfehlungen aktualisiert und weist auf mögliche diagnostische Lücken hin.

In der Abklärung der VIPIT wird einleitend ein Screening auf Plättchenfaktor-4/Heparin-Antikörper empfohlen, das identisch zum Screening auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist. Nun weist die GTH darauf hin, dass nicht jeder validierte und kommerziell verfügbare Test für ein HIT-Screening auch zur Detektion aller in der Pathogenese der VIPIT relevanten Antikörper geeignet ist. Auf Grundlage erster Beobachtungen scheinen jedoch die Enzymimmunoassays der Hersteller HYPHEN BioMed und Immucor ausreichend sensitiv zu sein.

Inzwischen wurden auch erste präliminäre wissenschaftliche Daten zur VIPIT vorveröffentlicht. [61]

Um unsere Leserschaft über dieses und weitere Updates informiert zu halten, lädt die HOMe-Studiengruppe zur nächsten Diskussionsrunde MARKUS @ HOMe - Update SARS-CoV 2 Impfung IV am 14.04.2021 um 18 Uhr ein. [62] Am 16.04. ist zudem ein Experteninterview mit Professor Florian Langer vom UKE in Hamburg auf Markus @ HOMe geplant; Professor Langer ist Vorstandsmitglied der GTH und Co-Autor der Stellungnahme zu VIPIT. [6]

Intubationen auf der Intensivstation – nicht nur im Nachtdienst ein Albtraum?

Studientelegramm 164-2021-2/3 - Die Intubation von zumeist kritisch Kranken gehört auf der Intensivstation zum klinischen Alltag. Im Gegensatz zur endotrachealen Intubation vor einer Operation sind die Bedingungen (Präoxygenierung, Relaxation, hämodynamische Situation, Säure-Basen-Status, Lagerung) nicht immer optimal. Ob es im Rahmen der Intubationen kritisch Kranker vermehrt zu unerwünschten Ereignissen kommt, wurde in der INTUBE-Studie an 197 Zentren weltweit mit 2.964 Teilnehmenden untersucht.

In etwas über der Hälfte der Fälle (52,3%) stellte eine respiratorische Insuffizienz die Indikation zur Intubation dar, bei 30,5% der Teilnehmenden war eine neurologische Einschränkung und bei 9,4% kardiovaskuläre Instabilität ursächlich. In 51,9% der Fälle intubierte ärztliches Fachpersonal in Weiterbildung (“resident physician”); 54% der Intubationen wurden durch ärztliches Fachpersonal der Anästhesie durchgeführt.

Insg. kam es bei 45,2% zu unerwünschten Ereignissen, insb. kardiovaskulärer Instabilität. Es wurden Fälle von Herzstillstand und schwerer Hypoxämie
(SpO2 <80%) beobachtet (3,1% bzw. 9,3%). Bei ersteren kam es in der Mehrheit der Fälle (52,7%) wieder zu einem suffizienten Kreislauf, 47,3% starben im Verlauf. Die meisten Herzstillstandfälle waren auf Hypovolämie oder hämodynamische Instabilität zurückzuführen. Insg. betrug die Sterblichkeit auf der Intensivstation 32,8%.

Vom Autorenteam wird angemerkt, dass Erfahrung und Expertise bei der Intubation entscheidend sind. Bisherige (kleinere) randomisierte, prospektive Studien zur Kreislaufstabilisierung vor der Intubation (z.B. Gabe von 500 mL einer kristalloiden Lösung) zeigen bisher keine eindeutigen Ergebnisse. Entgegen der (nach britischer Leitlinie) empfohlenen Verwendung von Etomidat und Ketamin wurde in der aktuellen Studie in der Mehrheit der Fälle Propofol eingesetzt, was insb. bei hämodynamischer Instabilität mit einem erhöhten Risiko für eine kritische Kreislaufsituation assoziiert war.

Sugar, how you get so fly? Epidemiologische Daten zur Effektivität einer Zuckersteuer

Studientelegramm 164-2021-3/3 - Übermäßiger Zuckerkonsum führt bekannterweise nicht nur zu Übergewicht, er erhöht auch das Risiko für Karies, Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen. Die WHO-Leitlinie empfiehlt seit 2015 nicht mehr als 10% des täglichen Energiebedarfs durch freie Zucker zu decken, ggf. sogar eine Reduktion auf 5% anzustreben. [64] 10% entsprechen in etwa 50 g freiem Zucker/Tag und diese können sich wiederum bereits in 0,5 L eines Softdrinks verstecken. Diese Werte werden gerade in Ländern des globalen Nordens häufig deutlich überschritten.

Die Verwendung künstlicher Zuckerersatzstoffe stellt auch keine gesunde Alternative dar (siehe: Studientelegramm 105-2019-2/3). Immer mehr Länder versuchen nun, durch Steuern auf zuckerhaltige Getränke den Konsum in der Bevölkerung zu regulieren. 2016 kündigte Großbritannien eine solche „Zuckersteuer“ auf Softdrinks an, die 2 Jahre später in Kraft trat. Seitdem bezahlen Hersteller 0,24 £/L für Getränke mit ≥8 g Zucker/100 mL („high-sugar“) und 0,18 £/L für Getränke, die zwischen 5 und 8 g Zucker/100 mL enthalten („low-sugar“). Getränke <5 g Zucker/100 mL bleiben weiterhin steuerfrei.

Der Effekt dieser Zuckersteuer wurde nun in The BMJ veröffentlicht. Pell et al. werteten Daten von >22.000 Haushalten aus, die zwischen 2014 und 2019 wöchentlich zu ihrem Konsumverhalten und der Menge gekaufter Softdrinks befragt wurden. Zusätzlich wurde der Zuckergehalt der Getränke erfasst. Zunächst erfolgte eine Trendextrapolation aus den erhobenen Daten zwischen 2014–2016 vor Ankündigung der Steuer, die anschließend mit den tatsächlich erhobenen Daten bis 2019 verglichen wurde.

Im Vergleich zu den extrapolierten Daten zeigte sich ein Rückgang im Einkauf besteuerter Getränke (um 44,3% bei “high-sugar”- bzw. 85,9% bei “low-sugar”-Getränken). Gleichzeitig nahm auch der Zuckergehalt der Getränke im Beobachtungszeitraum ab (18 g bei “high sugar”- und 12,5 g bei “low-sugar”-Getränken).
Die Menge insg. gekaufter Getränke blieb nach Inkrafttreten der Steuer gleich, die durch die Getränke aufgenommene Zuckermenge reduzierte sich jedoch um fast 10% pro Haushalt (dies entspricht 30 g pro Haushalt und Woche).

Auch wenn ein kausaler Zusammenhang durch die Studie natürlich nicht gezeigt werden kann, ist die Einführung einer Zuckersteuer auf Softdrinks zumindest mit einer Reduktion des Zuckergehalts assoziiert.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Infektiosität nach Impfung?

Studientelegramm 163-2021-1/3 - Trotz der extrem erfolgreichen Daten aus Phase-III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen wird weiterhin postuliert, dass eine Reduktion des asymptomatischen Trägerstatus (und somit eine potentielle Infektiosität Geimpfter) nicht ausgeschlossen werden könne.

Keehner et al. berichten nun über das medizinische Personal zweier Universitäten (UCSD, UCLA) im US-amerikanischen Staat Kalifornien, das seit dem 16.12.2020 mit mRNA-Vakzinen geimpft wurde. Seit dem 2.12.2020 wurde von der UCSD eine wöchentliche PCR-Testung des Personals eingefordert, wobei auch ausdrücklich Asymptomatische mit eingeschlossen waren. Die UCLA etablierte hierzu am 26.12.2020 eine freiwillige PCR-Testung. Insg. erhielten 36.659 Studienteilnehmende mind. eine SARS-CoV-2-Impfdosis. Insg. traten unter den 14.604 Getesteten nur bei 379 positive SARS-CoV-2-Nachweise nach der ersten Impfdosis auf, bei 71% (270/379) innerhalb von zwei Wochen. Nur insg. 37 Teilnehmende hatten nach Zweitimpfung noch einen positiven Test. Zwei Wochen nach Zweitimpfung betrug die Wahrscheinlichkeit für einen positiven Befund 0,05%.

Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Infektiosität nach Impfung besteht, ist damit als gering anzusehen. Bestätigen sich die Ergebnisse dieser Korrespondenz in größeren und final publizierten Studien, wird dies Auswirkungen auf die Teststrategie bei Gesundheitspersonal mit sich bringen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Erste Hinweise auf Mechanismus bei Thrombosen

Studientelegramm 163-2021-2/3 - Nachdem die SARS-CoV-2-Impfung mit dem AstraZeneca-Vakzin aufgrund einzelner Sinus- oder Hirnvenenthrombosen in zeitlichem Zusammenhang (4–16 Tage) zur Impfung vorübergehend pausiert worden war, hat die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) nun eine Stellungnahme zu einem möglichen zugrunde liegenden Pathomechanismus veröffentlicht.

Sie verweist dabei auf hochaktuelle Arbeiten der Greifswalder Arbeitsgruppe um Prof. Greinacher, die darauf hinweisen, dass die Thrombosen als Folge einer impfinduzierten Immunstimulation mit Antikörperbildung gegen thrombozytäre Antigene entstehen. Dieser Mechanismus mit einer Antikörper-bedingten Thrombozytenaktivierung über den Fc-Rezeptor ist ähnlich dem einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) und erklärt auch die zeitliche Latenz von 4–16 Tagen zur Impfung. Wichtige klinische Konsequenz ist, dass aufgrund der immunologischen Genese Patienten und Patientinnen mit einer positiven Thromboseanamnese und/oder Thrombophilie kein erhöhtes Risiko für diese Komplikationen nach Impfung haben.

Zudem macht die GTH erste Vorschläge für einen diagnostischen und therapeutischen Algorithmus bei Thrombosen mit Assoziation zur SARS-CoV-2-Impfung.

Die Publikation der Daten des Teams um Prof. Greinacher wird in den nächsten Wochen erwartet.

Eine Diskussion zum Thema mit Professor Mertens (Vorsitzender der STIKO) ist im YouTube-Kanal der HOMe-Studiengruppe abrufbar. [67]

S3-Leitlinie zur stationären Versorgung bei COVID-19

Studientelegramm 163-2021-3/3 - Nachdem wir uns im Studientelegramm in den letzten Wochen insb. auf neue Daten zur SARS-CoV-2-Impfung fokussiert haben, möchten wir vor den Osterfeiertagen auf die aktualisierte Version der S3-Leitlinie zur COVID-19-Therapie hinweisen. Das interdisziplinär erstellte Dokument unter Erstautorenschaft von Prof. Kluge benennt klar die Evidenzen für und gegen bestimmte pharmakologische und apparative Maßnahmen und ist somit für alle Kolleginnen und Kollegen im Krankenhaus eine sehr empfehlenswerte Osterlektüre.

Eine Diskussion mit Prof. Kluge ist im YouTube-Kanal der HOMe-Studiengruppe abrufbar. [69]

Salzig oder nicht salzig, das ist hier die Frage

Studientelegramm 162-2021-1/3 - Der primäre Hyperaldosteronismus (PHA) stellt die häufigste endokrine Ursache einer sekundären Hypertonie dar. Eine Blutdruckerhöhung wird dabei durch verschiedene Effekte des Aldosterons vermittelt: Vermehrte renale Natriumretention, direkte kardiovaskuläre Effekte sowie eine erhöhte Salzaufnahme bedingt durch eine zentralnervöse und möglicherweise auch lokale Wirkung (an Geschmacksknospen) von Aldosteron.

Die Wirkung von Aldosteron auf die menschlichen Geschmacksknospen wurde nun von Adolf et al. bei 40 Personen mit PHA im Vergleich zu 40 Gesunden und 40 Personen mit primärer Hypertonie untersucht. Alle Teilnehmenden verglichen Salzlösungen verschiedener Konzentrationen (0,5–256 mmol/L) jeweils mit destilliertem Wasser. Der primäre Endpunkt war hierbei diejenige Schwelle der Salzkonzentration, ab der die Probanden eine Flüssigkeit als „salzig“ empfanden.

Die Geschmacksschwelle für Salz war bei Teilnehmenden mit PHA signifikant höher (32 mmol/L) als bei primärer Hypertonie (24 mmol/L, p = 0,010) und der gesunden Vergleichsgruppe (16 mmol/L, p <0,001). 6 Monate nach Therapieeinleitung (abhängig von der Ätiologie der PHA entweder durch unilaterale Adrenalektomie oder Einnahme eines Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten) entsprach die Geschmacksschwelle für Salz bei Teilnehmenden mit PHA dagegen jener der gesunden Vergleichsgruppe (beide 16 mmol/L).

Eine Erhebung der täglichen Salzaufnahme mit der Nahrung und der Salzausscheidung im 24-Stunden-Urin zeigte zu Studienbeginn eine Erhöhung beider Parameter sowohl bei Personen mit PHA als auch primärer Hypertonie. Beide Gruppen hatten ihre Salzaufnahme im Gegensatz zur gesunden Kontrollgruppe subjektiv auch unterschätzt.

Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer Ernährungsschulung und adäquaten PHA-Therapie.

Rückenwind für ”5 a day”: Mortalitätssenkung durch obst- und gemüsereiche Ernährung

Studientelegramm 162-2021-2/3 - Laut der Global Burden of Disease Study 2019 sind diätetische Risiken (bspw. eine obst- und gemüsearme Ernährung) ein führender Risikofaktor für ein vorzeitiges Versterben (siehe: Studientelegramm 144-2020-2/2). Die Fragen, ob für den Obst- und Gemüseverzehr ein „je mehr, desto besser“ gilt und alle Obst- und Gemüsesorten gleichermaßen protektiv wirken, wurden allerdings bisher nicht ausreichend in großen epidemiologischen Studien beantwortet.

In einer Analyse der Daten zweier großer prospektiver Kohortenstudien (Nurses’ Health Study und Health Professionals Follow-up Study) mit insg. 108.735 gesunden Menschen untersuchten Wang et al. nun den Zusammenhang des Obst- und Gemüseverzehrs mit der allgemeinen und krankheitsspezifischen Mortalität. Die Ernährungsgewohnheiten wurden dabei im Beobachtungszeitraum von ca. 30 Jahren alle 2–4 Jahre durch validierte semiquantitative Fragebögen erhoben. Während dieses Zeitraums traten 33.898 Todesfälle auf.

Auch nach Korrektur der Risikofaktoren wie Alter, Ethnizität, körperliche Aktivität, Raucherstatus, Alkoholkonsum etc. blieb eine nicht-lineare inverse Assoziation der Höhe des Obst-/Gemüseverzehrs zur Mortalität bestehen
(pnicht-linear <0,001). Der positive Effekt erreichte bei 5 Portionen pro Tag ein Plateau (wobei eine Kombination aus 2 Portionen Obst mit 3 Portionen Gemüse den stärksten Vorteil zeigte), bei höherem Verzehr nahm der Benefit nicht weiter zu. So ergaben sich bei Konsum von 5 Portionen Obst und Gemüse im Vergleich zu 2 täglichen Portionen folgende Hazard Ratios:

  • Gesamtmortalität: HR 0,87 (95% KI, 0,85–0,90)
  • Kardiovaskuläre Mortalität: HR 0,88 (95% KI, 0,83–0,94)
  • Mortalität durch Malignome: HR 0,90 (95% KI, 0,86–0,95)
  • Mortalität durch respiratorische Erkrankungen: HR 0,65 (95% KI, 0,59–0,72)

Vorteilhaft waren hier alle Obst- und Gemüsesorten außer stärkehaltige Gemüsesorten (z.B. Erbsen und Mais), Kartoffeln und Fruchtsäfte, die jeweils keine eindeutige Auswirkung auf die Gesamt- oder krankheitsspezifische Mortalität hatten.

Abschließend werden durch diese Erkenntnisse internationale Ernährungsempfehlungen unterstrichen (bspw. der WHO oder der Deutschen Gesellschaft für Ernährung), täglich mind. 5 Portionen Obst oder Gemüse zu sich zu nehmen. Eine Portion entspricht dabei in etwa der Menge, die in die eigene Hand passt.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Immunogenität der mRNA-Impfstoffe bei Immunsuppression

Studientelegramm 162-2021-3/3 - Inmitten der breiten Debatte zum Vektorimpfstoff AZD1222 von AstraZeneca erschien am 15.03.2021 eine Studie zur Immunogenität der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 bei Transplantierten, die neue Fragen zur COVID-19-Prävention bei immunsupprimierten Menschen aufwirft.

Boyarsky et al. untersuchten in einer US-amerikanischen prospektiven Kohortenstudie die Antikörperantwort von 436 Transplantierten ohne vorherige COVID-19-Infektion nach der 1. Impfdosis mit BNT162b2 von BioNTech/Pfizer (52%) oder mRNA-1273 von Moderna (48%). Die Teilnehmenden waren im Median 55,9 Jahre alt. Die immunsuppressive Therapie bestand überwiegend aus Tacrolimus (83%), Mycophenolat-Mofetil (66%) und/oder Corticosteroiden (54%), je <10% erhielten Azathioprin, Sirolimus und Everolimus. Mittels semiquantitativer Enzymimmunoassays wurde die humorale Immunreaktion gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 (Testsensitivität 84–87%) im medianen Abstand von 20 Tagen nach der Impfung (IQR, 17–24 Tage) erfasst. Dabei waren lediglich bei 76 Teilnehmenden Antikörper nachweisbar (17%; 95% KI, 14–21%). Als Risikofaktoren für eine reduzierte Immunogenität ergaben sich die Impfung mit BNT162b2, höheres Alter und die Einnahme von Antimetaboliten.

Beachtet werden sollte, dass die Immunantwort nur nach der ersten Impfung untersucht wurde und keine Untersuchung der zellulären Immunantwort erfolgte. Dennoch könnte es sich als Risiko erweisen, dass die Phase-III-Studien zur Effektivität und Sicherheit von SARS-CoV-2-Impfstoffen nahezu komplett auf den Einschluss immunsupprimierter Menschen verzichteten.

ATTIRE: Albumin bei dekompensierter Leberzirrhose?

Studientelegramm 161-2021-1/3 - Aufgrund der putativen Verbesserung von Aszites oder Pleuraergüssen sowie mutmaßlicher antiinflammatorischer Effekte wird bei Leberzirrhose häufig das im Serum niedrig gemessene Albumin substituiert. Jedoch fehlen bislang randomisierte Daten, ob dies zu einer Reduktion harter Endpunkte führt (Infektion, Nierenfunktionsstörung, Tod). In der britischen ATTIRE-Studie wurden nun 777 Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose (überwiegend äthyltoxischer Genese) und einem Serumalbumin <30 g/L zu entweder einer Albuminsubstitution (für bis zu 14 Tage bzw. bis zur Krankenhausentlassung) oder zu einem Standard-Care randomisiert (z.B. die indikationsbezogene Gabe von Albumin bei großvolumiger Parazentese). In der Interventionsgruppe wurde im Median 200 g Humanalbumin bis zum Erreichen eines Serumalbumins ≥30 g/L infundiert, in der Standard-Care-Gruppe hingegen im Median nur 20 g. Ein Unterschied bezüglich der o.g. Endpunkte konnte nicht beobachtet werden. Schwere bzw. lebensbedrohliche Nebenwirkungen waren häufiger in der Interventionsgruppe. Hierbei handelte es sich v.a. um Flüssigkeitsüberladung und Lungenödeme.

Die Ergebnisse der ATTIRE-Studie sprechen gegen eine routinemäßige, zielwertorientierte Albuminsubstitution bei dekompensierter Leberzirrhose.

SURPASS-2: Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid

Studientelegramm 161-2021-2/3 - Die Einführung von DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren hat die Diabetestherapie sicherer und effektiver gemacht. Nun drängt sich die nächste Generation von Arzneimitteln in den Fokus: Kombinierte GIP- (“Glucose-dependent insulinotropic polypeptide”) und GLP-1-Rezeptor-Agonisten werden als noch potentere Blutzuckersenker untersucht.

Tirzepatid ist ein solch dualer GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonist, dessen Effektivität und Sicherheit jetzt in der SURPASS-2-Studie bei Übergewichtigen (BMI ≥25 kg/m2) mit Diabetes mellitus Typ 2, Metformin-Vortherapie und einem HbA1c von 7,0–10,5% überprüft wurde. Primärer Endpunkt war eine Veränderung des HbA1c. Zu den sekundären Endpunkten zählten u.a. Hypoglykämien und Gewichtsveränderungen.

Der Hersteller von Tirzepatid, Eli Lilly and Company, veröffentlichte nun eine Pressemitteilung zur Studie: Insg. 1.879 Studienteilnehmende wurden auf Tirzepatid (5, 10 oder 15 mg) oder auf Semaglutid 1 mg randomisiert; die Therapiedauer betrug 9 Monate. Die höchste Tirzepatid-Dosis verminderte den HbA1c um 2,46% und das Körpergewicht um 12,4 kg. Die niedrigeren Dosen waren etwas weniger effektiv (bspw. 5 mg Tirzepatid: HbA1c-Reduktion um 2,09%; Körpergewichtsreduktion um 7,8 kg), aber dennoch potenter als Semaglutid (HbA1c-Reduktion um 1,86%; Körpergewichtsreduktion um 6,2 kg). Hypoglykämien <54 mg/dL wurden bei 0,6% unter 5 mg, 0,2% unter 10 mg und 1,7% unter 15 mg Tirzepatid beobachtet, unter Semaglutid bei 0,4%.

In allen Gruppen traten insb. gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) in etwa gleich auf. Die Daten sind noch nicht endgültig ausgewertet, werden aber voraussichtlich bei den 81st Scientific Sessions der American Diabetes Association präsentiert. Wir werden ggf. bei Publikation in einem Journal nach Peer Review nachberichten.

Die Studie wurde vom Hersteller von Tirzepatid, Eli Lilly and Company, durchgeführt.

“Lebbe geht weider” – CDC-Empfehlungen für SARS-CoV-2-geimpfte Personen

Studientelegramm 161-2021-3/3 - Bislang wurde auch nach SARS-CoV-2-Impfung eine Fortführung aller Maßnahmen empfohlen (Abstand halten, Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes). Diese Empfehlungen entsprechen jedoch nicht der zunehmenden Evidenz [79], dass (zumindest bei den in den USA verfügbaren und verimpften Impfstoffen) eine SARS-CoV-2-Impfung nicht nur das Auftreten symptomatischer COVID-19-Erkrankungen reduziert, sondern auch die Viruslast bei einer asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektion und somit wahrscheinlich auch die Übertragung.

Während in Deutschland weiterhin über Impfpriorisierungen und die Unterschiede der Impfstoffe diskutiert wird und die Impfgeschwindigkeit anderen Industriestaaten massiv hinterherhinkt, hat das Center for Disease Control and Prevention (CDC) für die rascher impfenden USA bereits einen klaren Fahrplan zur Normalisierung des privaten und öffentlichen Lebens aufgezeigt. Dieser fordert insb. beim Zusammentreffen von Geimpften weniger “social distancing” bzw. Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes. Auch Testungen von Geimpften nach Kontakt mit COVID-19-Erkrankten werden weniger streng empfohlen.

Eine Zusammenfassung der Empfehlungen wurde im JAMA veröffentlicht und auch unsere letzte MARKUS@HOMe-Diskussionsrunde adressiert diese Empfehlungen. [80]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Real World Data zu BNT162b2 aus Israel

Studientelegramm 160-2021-1/3 - Nachdem der mRNA-basierte SARS-CoV-2-Impfstoff BNT162b2 der Firmen BioNTech und Pfizer in Phase-III-Studien eine überragende Wirksamkeit von ca. 95% gezeigt hat (siehe: Studientelegramm 152-2021-2/4), stellt sich die Frage, ob sich diese Studienergebnisse auch außerhalb von klinischen Studien reproduzieren lassen. Hierzu wurden nun Daten aus Israel ausgewertet, wo bereits über 50% der Bevölkerung eine erste Impfung erhalten haben.

Die israelische Krankenversicherung Clalit Health Services (CHS), die ca. 53% der israelischen Bevölkerung versichert, verglich nun Mitglieder, die zwischen dem 20.12.2020 und 01.02.2021 ihre erste Impfdosis erhielten, mit demographisch und klinisch im Verhältnis 1:1 gematchten, ungeimpften Kontrollpersonen. Endpunkte der Studie waren symptomatische COVID-19-Erkrankungen, eine COVID-19-bedingte Hospitalisierung sowie ein schwerer COVID-19-Verlauf. Noch vor Datenextraktion stieg der Anteil von Infektionen mit der sog. britischen Variante B.1.1.7 in Israel auf bis zu 80%.

Insg. traten in den beiden aus je 596.618 Personen bestehenden Gruppen nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 15 Tagen 10.561 Infektionen auf, von denen 5.996 symptomatisch waren, 369 einer Hospitalisierung bedurften und 41 verstarben. Eine Woche nach der 2. Dosis konnten SARS-CoV-2-Infektionen um 92%, symptomatische COVID-19-Erkrankungen um 94%, COVID-19-bedingte Hospitalisierungen um 87% und schwere Verläufe um 92% reduziert werden.

In einem Real-World-Setting, in dem die Adhärenz bzgl. der beiden Impfungen und die Einhaltung des genauen Impfabstands nicht immer gewährleistet werden kann, bei dem im Vergleich zu klinischen Studien weniger strenge Ausschlusskriterien bestehen, und wo die Herausforderungen von empfohlener Lagerung und Transport an Bedeutung gewinnen, zeigt die Studie, wie wirksam BNT162b2 auch außerhalb eines Studien-Settings ist.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Real World Data zu AZD1222 aus England

Studientelegramm 160-2021-2/3 - Die kontrovers diskutierten Empfehlungen u.a. der STIKO zum Adenovirus-basierten SARS-CoV-2-Impfstoff AZD1222 (syn. ChAdOx1) von AstraZeneca, die relativ hohe Rate an temporären Nebenwirkungen nach der Erstimpfung sowie die etwas geringere Wirksamkeit im Vergleich zu mRNA-Impfstoffen haben zu deutlicher Verunsicherung in der Bevölkerung geführt.

Aus England wurden nun Daten u.a. von ≥70-Jährigen veröffentlicht, die mit AZD1222 geimpft wurden. In der fünften Woche nach der ersten Impfung zeigte sich eine Wirksamkeit von 60% (95% KI, 41–73%), nach der fünften Woche sogar von 73% (95% KI, 27–90%). Verglichen wurde mit Nicht-Geimpften derselben Altersgruppe.

Diese Vorabpublikation liefert somit erste Daten, dass auch bei ≥70-Jährigen eine gute Wirksamkeit von AZD1222 vorliegt. Auf Grundlage dieser neuen Erkenntnisse hat nun auch die STIKO am Donnerstag, dem 04.03.2021, ihre Empfehlungen auf alle Altersgruppen entsprechend der Zulassung erweitert. [83]

Wirksamkeit einer Einfachimpfung nach SARS-CoV-2-Infektion

Studientelegramm 160-2021-3/3 - Derzeit wird bei fast allen SARS-CoV-2-Impfstoffen ein klassisches Prime-Boost-Schema mit einer ersten Dosis als immunologisches Priming und einer 2. Dosis zum Boostern empfohlen, um einen möglichst guten Impfschutz zu erreichen. Offen ist bisher die Frage, inwiefern eine bereits überstandene SARS-CoV-2-Infektion wie ein immunologisches Priming wirkt, sodass diese Individuen nur noch eine Impfdosis als Booster erhalten müssten.

Eine Correspondence aus The Lancet berichtet dazu von 51 Mitarbeitenden des Londoner Gesundheitswesens, von denen 24 bereits eine milde oder asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht hatten. Schon nach der ersten Dosis des Impfstoffes BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) zeigten sie einen 140-fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörper – damit ist der Anstieg höher als nach einer zweifachen Impfung ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion.

Ein Research Letter aus dem JAMA über 59 Mitarbeitende des US-Gesundheitssystems kommt zu einem ähnlichen Ergebnis. Auch hier zeigte sich, dass diejenigen, die in der Vergangenheit bereits eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht und Antikörper gebildet hatten, nach einer einzigen Impfung mit einem mRNA-Impfstoff viel höhere Titer aufwiesen als diejenigen, die zuvor nicht infiziert gewesen waren.

Um Impfstoff zu sparen, ohne Einbußen hinsichtlich der Schutzwirkung zu machen, wäre es also eine mögliche Option, zunächst serologische Untersuchungen durchzuführen und denjenigen, die schon mit SARS-CoV-2 infiziert waren und Antikörper gebildet haben, nur eine Dosis zu verabreichen.

Abschließend lädt die HOMe-Studiengruppe am Mittwoch, dem 10.03.2021 um 18 Uhr, zur nächsten MARKUS@HOMe-Live-Veranstaltung Update COVID-19 / SARS-CoV-2 Impfung auf YouTube ein. Eine Anmeldung ist nicht erforderlich. [80]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Aktualisierte Studienergebnisse zu AstraZenecas COVID-19-Impfstoff AZD1222

Studientelegramm 159-2021-1/3 - Das beispiellose öffentliche Interesse an den Zulassungsstudien der COVID-19-Impfstoffe zeigte sich zuletzt in einer Diskussion um den Vektorimpfstoff AZD1222 von AstraZeneca (siehe auch Studientelegramm 157-2021-2/3). Die vorläufigen Ergebnisse von vier Phase-I- bis Phase-III-Teilstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs wurden bereits am 08.12.2020 in The Lancet publiziert (unter Einschluss von Daten bis zum 04.11.2020) [87], allerdings wurden bei der Wirksamkeitsanalyse nur zwei dieser Studien berücksichtigt. Die Wirksamkeit von AZD1222 ergab in dieser Interimsanalyse gemittelt 70% – somit liegt sie oberhalb der Zielstellung internationaler Gesundheitsorganisationen (insb. der 50%igen Wirksamkeit als Zielmarke der WHO), allerdings unterhalb der Wirksamkeit zuvor in der EU zugelassener mRNA-Impfstoffe. Öffentlich diskutiert wurde nach dieser Veröffentlichung insb. das zu empfehlende Dosisintervall der beiden Impfdosen sowie die Aussagekraft der Daten für >65-jährige Personen.

Nun liegt eine Folgepublikation der Daten dieser Phase-I- bis Phase-III-Studien bis 07.12.2020 vor. Die wesentlichen Ergebnisse der Interimsanalyse werden darin bestätigt (mit einer mittleren Wirksamkeit der Impfung zur Verhinderung symptomatischer COVID-19-Fälle von 67%). Auch die Wirksamkeit zur Verhinderung einer SARS-CoV-2-Infektion (unabhängig vom Vorliegen einer Symptomatik) von 54% wurde bestätigt, was auf einen positiven Einfluss auf das Transmissionsgeschehen hindeutet. Subgruppenanalysen unterschiedlicher Dosisintervalle bekräftigen darüber hinaus die Vermutung, dass ein höherer Abstand zwischen beiden Impfdosen die Immunogenität und Wirksamkeit der Impfung erhöhen könnte. Insgesamt erschwert das komplexe und im Studienverlauf geänderte Studiendesign die Beurteilung der Publikation.

Dennoch kann als Fazit gezogen werden, dass AZD1222 zwar weniger effektiv vor (leichteren) COVID-19-Erkrankungen schützt als mRNA-basierte Impfstoffe, schwere COVID-19-Verläufe aber zuverlässig reduziert: ≥22 Tage nach Erstimpfung waren keine Teilnehmenden der Verumgruppe aufgrund von COVID-19 stationär behandlungspflichtig, in der Kontrollgruppe dagegen 15 Personen.

Neue KDIGO-Leitlinie zum Blutdruckmanagement bei chronischer Nierenerkrankung

Studientelegramm 159-2021-2/3 - Die Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften für Zielblutdruckwerte bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) sind nicht immer einheitlich. In den Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) und ESH (European Society of Hypertension) von 2018 findet sich ein relativ hoher Zielkorridor mit 130–139 mmHg für den systolischen Blutdruck von 18- bis 65-Jährigen [89]. Somit sind die Richtlinien bei CKD weniger streng als bei Menschen mit anderen kardiovaskulären Risiken (Diabetes, KHK, Z.n. Schlaganfall oder TIA).

In der nun veröffentlichten Leitlinie der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) wird für die meisten Betroffenen mit nicht-dialysepflichtiger CKD ein systolischer Zielblutdruck von <120 mmHg empfohlen (bei standardisierter Messung unter strengsten Ruhebedingungen). Als Grundlage hierfür wurden insb. die Daten der SPRINT-Studie herangezogen [90], an denen sich auch die ESC und ESH orientiert hatten. Trotzdem bleiben die Empfehlungen der Fachgesellschaften zum Blutdruckmanagement bei CKD demnach diskrepant.

Eine Zusammenfassung der Leitlinie ist online verfügbar.

DAPA-HF: Dapagliflozin in HFrEF mit Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten

Studientelegramm 159-2021-3/3 - Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) und SGLT2-Inhibitoren besitzen kardio- und nephroprotektive Eigenschaften. Da beide Substanzklassen aber auch diuretische Effekte aufweisen und reversibel sowohl den Blutdruck als auch die eGFR senken, stellt sich die Frage, ob ein gleichzeitiger Einsatz beider Substanzen einen additiven Effekt aufweist und trotzdem sicher ist.

Um den Einfluss von MRA auf Wirkung und Sicherheit des SGLT2-Inhibitors Dapagliflozin bei HFrEF zu untersuchen, wurden nun Subgruppenanalysen der DAPA-HF-Studie veröffentlicht (siehe auch: Studientelegramm 92-2019-3/3 zur DAPA-HF-Studie). Von allen eingeschlossenen herzinsuffizienten Probandinnen und Probanden befanden sich zu Beginn der Studie insg. 3.370 (71%) unter einer MRA-Therapie. Diese Personen waren durchschnittlich jünger (65 vs. 69 Jahre), hatten eine höhergradige NYHA-Klassifikation (35% vs. 25% NYHA III/IV), eine niedrigere EF (30,7% vs. 31,9%) und eine höhere eGFR (67,1 vs. 62,6 mL/min/1,73 m2).

Hinsichtlich des primären Endpunktes (Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz und kardiovaskulärer Tod) profitierten alle Teilnehmenden unabhängig von einer MRA-Therapie gleichermaßen von Dapagliflozin (HR 0,74; 95% KI, 0,63–0,87 bei MRA-Therapie vs. HR 0,74; 95% KI; 0,57–0,95 ohne MRA-Therapie, p = 0,970). MRA-Therapierte wiesen nicht mehr relevante Nebenwirkungen unter Dapagliflozin auf als Nicht-MRA-Therapierte.

DAPA-HF wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Dapagliflozin, gesponsert.

Pulmonalisdrucksenkung als (ein) Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 158-2021-1/3 - Eine kleine, aber methodisch interessante Studie untersuchte die Effekte von SGLT2-Inhibitoren im Hinblick auf die kardiale Hämodynamik.

Hierzu wurden 65 Patientinnen und Patienten mit einer Herzinsuffizienz, die einen implantierten Pulmonalisdrucksensor trugen (sog. CardioMEMS), eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert entweder eine Therapie mit 10 mg Empagliflozin täglich oder ein Placebo. Im Probandenkollektiv hatten 52% einen Diabetes mellitus, 54% gehörten der klinischen Herzinsuffizienz-Klasse NYHA III oder IV an. Die Ejektionsfraktion betrug durchschnittlich 44%, das NT-proBNP im Median 637 pg/mL.

Über einen 12-wöchigen Beobachtungszeitraum zeigte sich ein leichter, aber kontinuierlicher und signifikanter Abfall des pulmonalarteriellen Drucks in der Therapie- gegenüber der Placebogruppe. Die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Pulmonalisdrucks betrug dabei 1,5 mmHg. Systolischer und mittlerer Pulmonalisdruck konnten in ähnlichem Umfang gesenkt werden. Wichtig ist, dass keine Änderungen der diuretischen Therapie erfolgten.

Trotz ihrer geringen Größe trägt die Studie zum Verständnis der Wirkung von SGLT2-Inhibitoren auf Herzinsuffizienz-Endpunkte bei. Denn der Effekt einer Senkung des pulmonalarteriellen Drucks um durchschnittlich 1,5 mmHg mag gering erscheinen, ist klinisch aber bereits als relevant einzuschätzen.

Die Studie wurde durch Boehringer Ingelheim, dem Hersteller von Empagliflozin, gefördert.

COVID-19 und Vitamin D

Studientelegramm 158-2021-2/3 - Wir haben im Studientelegramm in den letzten drei Jahren immer wieder randomisierte Interventionsstudien vorgestellt, die eine Wirksamkeit von Vitamin D im Kontext internistischer Erkrankungen untersuchten. Hierbei zeigten die meisten kardiologischen, nephrologischen und infektiologischen Studien keinerlei Anhalt für einen Benefit.

Die Liste lässt sich nun aktuell um eine Studie zu COVID-19 erweitern: 240 Patientinnen und Patienten aus São Paulo, Brasilien, erhielten aufgrund einer moderaten bis schweren COVID-19-Erkrankung 200. 000 I.E. Vitamin D3 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Dauer des stationären Aufenthaltes. Das Ergebnis ist erneut ernüchternd: Die Dauer des stationären Aufenthaltes betrug sowohl im Interventions- als auch im Placebo-Arm im Median 7 Tage. Weder die Betrachtung von Subgruppenanalysen noch die der alternativen Endpunkte erbrachte einen Hinweis auf einen relevanten Benefit.

Aktuell haben nun die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie und die Deutsche Gesellschaft für Ernährung Stellung zur Bedeutung von Vitamin D in der Pandemie genommen und raten von einer allgemeinen prophylaktischen Gabe in der Bevölkerung ab. [94][95] Menschen mit bestehendem Mangel sollen jedoch weiterhin wie gewohnt mit Vitamin D substituiert werden, insb. da sich die Risikogruppen für einen Vitamin-D-Mangel und für einen schweren Verlauf von COVID-19 häufig überschneiden (bspw. ältere und/oder chronisch kranke Menschen).

Avacopan bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden

Studientelegramm 158-2021-3/3 - ANCA-assoziierte Vaskulitiden sind potentiell lebensbedrohliche Erkrankungen, die – nicht zuletzt auch aufgrund der traditionellen Langzeittherapie mit Glucocorticoiden – mit erheblichen Beeinträchtigungen für die Erkrankten einhergehen. Die Aktivierung des Komplementsystems mit Produktion des Komplementfaktors C5a spielt in der Pathogenese dieser Vaskulitiden eine wichtige Rolle. Das bisher nur experimentell eingesetzte Medikament Avacopan könnte als spezifischer Blocker des Komplementfaktors C5a eine Therapiealternative darstellen.

In der randomisiert-kontrollierten ADVOCATE-Studie mit 331 Betroffenen wurde nun die orale Avacopan-Therapie mit der herkömmlichen Prednisolon-Stufentherapie verglichen. Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten erhielten dabei zur Remissionsinduktion zusätzlich entweder Rituximab oder eine Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid und Azathioprin.

Der vordefinierte primäre Endpunkt der Remission nach 26 Wochen trat in der Avacopan-Gruppe bei 72,3% auf, in der Steroid-Gruppe hingegen bei 70,1% (mittlere Differenz 3,4%; 95% KI, -6,00–12,8; p <0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,24 für Überlegenheit). Nach 52 Wochen befanden sich noch 65,7% der Avacopan-Gruppe in Remission, in der Prednisolon-Gruppe hingegen 54,9% (mittlere Differenz 12,5%; 95% KI, 2,6–22,3; p <0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,007 für Überlegenheit).

Schwere Nebenwirkungen waren in der Avacopan-Gruppe etwas seltener als in der Vergleichsgruppe (37,3% vs. 39%).

Avacopan stellt also eine attraktive Alternative zur nebenwirkungsreichen Stufentherapie mit Prednisolon dar, insb. in Anbetracht häufigerer Langzeitremissionen. Die Entscheidung über die Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird im nächsten Halbjahr erwartet.

Einschränkend muss allerdings beachtet werden, dass auch die Patientinnen und Patienten in der Avacopan-Gruppe zumeist nicht komplett steroidfrei behandelt wurden, da in der Screening-Phase vor Randomisierung eine initiale Steroidtherapie erlaubt war.

“Losses loom far larger than gains”: Irrationale Risikobewertung in der Medizin

Studientelegramm 157-2021-1/3 - Brustkrebs ist nach dem Bronchialkarzinom die insgesamt zweithäufigste Krebsart sowie die häufigste Krebstodesursache bei Frauen. Bei Patientinnen mit genetischer Prädisposition kann nach aktuellen Leitlinien eine prophylaktische Mastektomie der gesunden Brust (engl. “contralateral prophylactic mastectomy”, kurz: CPM) durchgeführt werden. Bei sporadisch auftretendem Brustkrebs ist hierfür jedoch kein Benefit nachgewiesen. Obwohl eine genetische Veränderung nur bei etwa 5–10% der Brustkrebserkrankungen vorliegt, steigt die Zahl der durchgeführten CPM kontinuierlich. In einigen Zentren in den USA ist bereits jede zweite Mastektomie eine CPM. Dabei geht die Entfernung der gesunden Brust bei Patientinnen ohne familiäre Belastung mit einem zusätzlichen perioperativen Risiko einher und erbringt keinen Überlebensvorteil.

Sacks und Morrow nehmen diese Entwicklung zum Anlass für einen Kommentar über irrationale Entscheidungsfindung in der Medizin. Hierbei beziehen sie sich auf die „Neue Erwartungstheorie“ (engl. “prospect theory”), die Daniel Kahneman und Amos Tversky 1979 vorstellten und für die Kahneman später den Nobelpreis für Wirtschaftswissenschaften erhielt. Die Forscher konnten zeigen, dass Menschen vorhersagbar irrationale Entscheidungen fällen. So wird z.B. das Auftreten unerwünschter Ereignisse mit geringer Wahrscheinlichkeit (z.B. Auftreten eines Tumors in der zweiten Brust) überschätzt. Ebenso messen Menschen einem potentiellen zukünftigen Bedauern („Wenn ich in meiner zweiten Brust auch einen Tumor bekomme, würde ich die nicht durchgeführte CPM für den Rest meines Lebens bedauern!“) einen unverhältnismäßig starken Wert bei.

Sacks und Morrow wenden die Erkenntnisse der Verhaltensforschung auf die Entscheidungsfindung von Brustkrebspatientinnen an und leiten daraus Implikationen für das ärztliche Beratungsgespräch ab. Beispielsweise kann durch ein “Reframing” (z.B. durch Angabe der (hohen) Überlebenswahrscheinlichkeit statt des (geringen) Mortalitätsrisikos) oder das Verwenden natürlicher Häufigkeiten anstelle von Prozentzahlen (z.B. lieber “eine von 20 Patientinnen” statt “5%”) eine rationalere Risikobewertung ermöglicht werden. Ein lesenswerter Artikel, der ärztliche Risikokompetenz schult und nicht nur für Gynäkologinnen und Gynäkologen interessant ist.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: WHO-Empfehlungen zu AZD1222

Studientelegramm 157-2021-2/3 - Seit dem 29.01.2021 steht mit AZD1222 (“COVID-19 Vaccine AstraZeneca”) ein erster Vektor-basierter COVID-19-Impfstoff in Deutschland zur Verfügung. Unterschiedliche Empfehlungen internationaler Zulassungsbehörden zur Anwendung in höherem Alter ebenso wie die Sorge um mögliche Immune-Escape-Mutationen neuer Virusvarianten haben jedoch für Unsicherheit in Bezug auf das Vakzin gesorgt.

In Deutschland ist insb. die Altersgrenze für die Anwendung des Impfstoffs kritisch diskutiert worden, da in den bisher veröffentlichten Daten der Phase-I- bis Phase-III-Studien nur eine geringe Anzahl >65-jähriger Personen untersucht worden war. Im Gegensatz zur Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA, die AZD1222 ab dem Alter von 18 Jahren ohne obere Altersgrenze zugelassen hat, empfiehlt die STIKO den Impfstoff daher nur bis zum Alter von 64 Jahren. Zwar gibt es keine Hinweise auf Sicherheitseinschränkungen in höherem Alter, doch aus Sicht der STIKO eine unzureichende Evidenz für die Wirksamkeit in dieser Gruppe.

Die WHO hat nun ebenfalls Empfehlungen für den Einsatz von AZD1222 vorgelegt. Aufgrund der nachgewiesenen Immunogenität und Sicherheit des Impfstoffs in höherem Alter empfiehlt sie analog zur EMA die Anwendung ohne eine obere Altersgrenze. Die übrigen WHO-Empfehlungen entsprechen weitgehend denen der STIKO für AZD1222. So wird der Impfstoff auch für HIV-infizierte und immunsupprimierte Personen sowie für (gefährdete) Stillende und für Schwangere mit hohem COVID-19-Expositions-/Mortalitätsrisiko empfohlen (obwohl zu diesen Gruppen bisher keine Anwendungsdaten vorliegen). Die WHO-Impfempfehlungen gelten prinzipiell unabhängig von vorhandenen Virusvarianten, da die Impfwirksamkeit nach aktuellem Stand gegen B1.1.7 weitgehend unbeeinträchtigt und gegen B1.351 zumindest in Bezug auf schwere COVID-19-Verläufe vermutlich erhalten ist. Allerdings wird eine Berücksichtigung der lokalen epidemiologischen Lage angeraten.

Somit können diese Empfehlungen möglicherweise zur Auflösung bestehender Unsicherheiten beitragen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Präliminäre Daten der Phase-III-Studie zu Ad26.COV2.S

Studientelegramm 157-2021-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm 154-2021-3/3 bereits die Phase-I/II-Studie zum COVID-19-Impfstoff Ad26.COV2.S von Johnson & Johnson diskutiert. Dieser Vektor-basierte Impfstoff bietet die Vorteile, dass er in einer Einmaldosis appliziert und bei Kühlschranktemperaturen gelagert werden kann. Die Zulassung wird in den nächsten Wochen erwartet, nachdem nun zumindest vorläufige Daten der vom Hersteller gesponserten Phase-III-Studie vorliegen.

Diese vorab publizierten Ergebnisse wurden nun in Science neben Daten zum Impfstoff von Novavax diskutiert. Bedeutsam ist, dass die Phase-III-Studie zu Ad26.COV2.S auch Patientinnen und Patienten aus Südafrika und Lateinamerika einschloss, also Regionen mit einer hohen Prävalenz von SARS-CoV-2-Varianten erhöhter Bedenklichkeit. Wie bei anderen Vektor-basierten Impfstoffen erscheint die Effektivität hinsichtlich einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung zwar etwas geringer zu sein als bei mRNA-basierten Impfstoffen, schwere Verlaufsformen scheinen jedoch deutlich vermindert zu werden. Das Fazit zur Wirksamkeit zieht Lawrence Corey von der University of Washington, Seattle: “Do you want a vaccine that prevents coughs or do you want a vaccine that prevents death?”

Eine detaillierte Diskussion der neuen Phase-III-Daten erfolgte durch die HOMe-Studiengruppe am 10.2.2021 auf dem MARKUS@HOMe-YouTube-Kanal. [100]

Phase-III-Studie zum COVID-19-Impfstoff Gam-COVID-Vac

Studientelegramm 156-2021-1/3 - Viele Wochen vor der westeuropäischen Marktzulassung mRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoffe stand in Russland bereits der Vektorimpfstoff Gam-COVID-Vac (“Sputnik V“) zur klinischen Verfügung. Nachdem über die Effektivität dieses Impfstoffes in den Medien kontrovers diskutiert wurde, hat nun The Lancet eine Zwischenanalyse der randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 21.977 Teilnehmenden ≥18 Jahren veröffentlicht. Als Besonderheit der auf heterologen rekombinanten Adenoviren (rAd) basierenden Impfung gilt, dass bei Erst- und Zweitimpfung unterschiedliche Adenoviren als Vektoren benutzt werden, um Immunisierungen gegen das Adenovirus und somit verminderte Impfantworten zu verhindern. Die Ein- bzw. Ausschlusskriterien waren ähnlich wie bei anderen Phase-III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen; insb. Schwangere und Immunsupprimierte wurden ausgeschlossen. Allerdings waren nur etwa 10% der Teilnehmenden >60 Jahre alt.

Das Risiko einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung (mit PCR-Bestätigung) ≥21 Tage nach der ersten Impfung wurde in der Verumgruppe um 92% reduziert. Alters- und geschlechtsspezifische Subgruppen ergaben ähnliche Ergebnisse, allerdings war die Fallzahl dabei teils sehr gering. Besonders hervorzuheben ist, dass ≥21 Tage nach der ersten Impfdosis in der Verumgruppe keine moderaten und schweren COVID-19-Verläufe auftraten. Unerwünschte Wirkungen waren überwiegend mild; die beobachteten schweren unerwünschten Ereignisse wurden als nicht impfassoziiert bewertet.

Die Studie wurde vom Moscow City Health Department, dem Russian Direct Investment Fund, der Sberbank und RUSAL gesponsert.

Abschließend lädt die HOMe-Studiengruppe am Mittwoch, 10.2.2021, zur nächsten MARKUS@HOMe-Live-Veranstaltung auf YouTube mit Diskussion dieser und anderer Phase-III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen ein, eine Anmeldung ist nicht erforderlich. [100]

Bereits auf YouTube verfügbar ist ein Expertengespräch mit Prof. Richard Neher von der Universität Basel über die globale Epidemiologie von SARS-CoV-2-Varianten und ihre Bedeutung für COVID-19-Impfstoffe. [102]

COVID-19-Impfung bei Kinderwunsch und in der Schwangerschaft

Studientelegramm 156-2021- 2/3 - In den Phase-III-Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe wurden viele Bevölkerungsgruppen von der Teilnahme ausgeschlossen, sodass für diese aktuell keine Evidenz aus randomisierten Studien vorliegt. Dies betrifft u.a. auch Schwangere.

In einem interdisziplinären Konsensusdokument haben nun mehrere gynäkologische, reproduktions- und geburtsmedizinische Fachgesellschaften unter Erstautorenschaft von Frau Dr. Zöllkau von der Deutschen Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM) sehr hilfreiche Empfehlungen für den Praxisalltag ausgesprochen.

Bspw. wird eine Impfung auch bei Kinderwunsch empfohlen. Es gibt keine Belege für Einflüsse auf die Fertilität und eine Immunisierung könnte während der Schwangerschaft vor Komplikationen durch COVID-19 schützen.

Auch für Schwangere sehen die Fachgesellschaften bei gründlicher Nutzen-Risiko-Analyse einen potentiellen Benefit der Impfung. Dieser beruht auf der Beobachtung, dass Frauen mit COVID-19-Erkrankung während und kurz nach ihrer Schwangerschaft ein moderat erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf sowie eine signifikant erhöhte Krankenhaussterblichkeit aufweisen. Die derzeitige Empfehlung lautet entsprechend, dass Schwangeren mit Vorerkrankungen, einem hohen Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf oder hohem Expositionsrisiko eine Impfung angeboten werden kann. Zudem sollten auch enge Kontaktpersonen geimpft werden.

Letztlich sollte die individuelle Entscheidung für oder gegen eine Impfung (insb. von Schwangeren) partizipativ nach ausführlicher Aufklärung erfolgen.

Transplantatüberleben nach Nierenspende

Studientelegramm 156-2021-3/3 - Eine Nierentransplantation (NTX) stellt hinsichtlich der Lebensqualität und Überlebensdauer die beste Nierenersatztherapie bei fortgeschrittener chronischer sowie terminaler Nierenerkrankung dar. Entsprechend hat die Anzahl der NTX in den vergangenen Jahrzehnten beständig zugenommen. Doch während sich sowohl das perioperative Outcome als auch das Kurzzeitüberleben der Transplantate (u.a. seit der Einführung von Calcineurin-Inhibitoren und Mycophenolatmofetil in den 1980iger- bzw. 1990iger-Jahren) erhöhten und inzwischen sehr gute Ergebnisse erzielt werden, wurde bisher keine vergleichbare Verbesserung des Langzeitüberlebens der Transplantate nachgewiesen.

Nun wurden die Daten von 331.216 Erwachsenen, die zwischen 1995 und 2017 eine Nierentransplantation erhalten hatten, aus der US-amerikanischen nationalen Scientific Registry of Transplant Recipients untersucht. Poggio et al. ermittelten daraus die Entwicklung des medianen Transplantatüberlebens sowie der Transplantatüberlebensraten nach einem und nach fünf Jahren (wobei ein Transplantatversagen auch ein Versterben der transplantierten Person einschloss). Prognosen für den Zeitraum von 2014 bis 2017 wurden dabei teils durch Modellierung abgeleitet.

Hierbei zeigte sich eine kontinuierliche Verbesserung der Langzeitprognose: Die Fünf-Jahres-Überlebensraten postmortaler Nierenspenden erhöhten sich von 65,9% zwischen 1995 und 1999 auf 78,1% zwischen 2014 und 2017. Das mediane Transplantatüberleben nach postmortaler Spende stieg von 8,2 (1995–1999) auf 11,7 Jahre (2014–2017). Für die Lebendspende verbesserte sich die Fünf-Jahres-Überlebensrate im selben Zeitraum von 79% auf 88%; das mediane Transplantatüberleben erhöhte sich von 12,1 auf 19,2 Jahre.

Erfreulich ist weiterhin, dass insb. deutliche Verbesserungen bei afroamerikanischen, diabetischen und älteren Nierentransplantierten erzielt wurden, da diese bislang als Risikogruppen gelten.

ASS, Clopidogrel, Rivaroxaban – Welche Kombination nach Revaskularisation einer pAVK?

Studientelegramm 155-2021-1/3 - Die im Frühjahr 2020 auf dem Kongress des American College of Cardiology (ACC) vorgestellte VOYAGER-Studie hatte den Nutzen einer zusätzlichen Gabe von 2 × 2,5 mg Rivaroxaban bei pAVK mit kürzlich erfolgter Revaskulation einer Beinarterie untersucht (siehe: Studientelegramm 118-2020-1/3). Neben der zur Nachsorge üblichen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS wurde z.T. zusätzlich auch Clopidogrel verabreicht. Die Rivaroxaban-Therapie konnte ischämische Ereignisse reduzieren, wobei es zu vermehrten, wenn auch nicht tödlichen Blutungen kam.

In einer Subgruppenanalyse wurde nun untersucht, ob zusätzliches Clopidogrel die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban beeinflusste. Ungefähr 51% der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatten für eine mittlere Dauer von 29 Tagen Clopidogrel erhalten. Die durch Rivaroxaban erreichte Reduktion ischämischer Ereignisse erwies sich als unabhängig von Clopidogrel. Ein Anstieg von Blutungskomplikationen durch Rivaroxaban zeigte sich ebenfalls unabhängig von Clopidogrel innerhalb der ersten 30 Tage. Bei länger als 30 Tage andauernder Clopidogrel-Gabe hingegen wurde ein nicht-signifikanter Trend zur Zunahme schwerer Blutungen beobachtet (HR 3,20; 95% KI, 1,44–7,13).

Die Subanalyse unterstreicht den Nutzen von zusätzlich niedrigdosiertem Rivaroxaban unter vertretbarem Sicherheitsprofil bei pAVK mit einem hohen ischämischen bzw. Rezidivrisiko. Auch wenn die Studie dies nicht getestet hat, so könnte sich im klinischen Alltag zumindest nach interventioneller Sanierung ein Schema durchsetzen, bei dem sich an eine initiale duale Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel eine langfristige Therapie mit ASS und niedrigdosiertem Rivaroxaban anschließt.

Die Subanalyse wurde von den Sponsoren der VOYAGER-Hauptstudie, Bayer und Janssen, gefördert.

ICD-Indikation bei NICM: Myokardnarbe wichtiger als EF?

Studientelegramm 155-2021-2/3 - Die nicht-ischämische Kardiomyopathie (NICM) ist aufgrund von Folgeerkrankungen wie Herzinsuffizienz und Arrhythmien mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die Indikation für einen implantierbaren Cardioverter-Defibrillator (ICD) wird bisher ab einer Ejektionsfraktion (EF) ≤35% gestellt. Spätestens seit der DANISH-Studie [107], die keinen Vorteil einer prophylaktischen ICD-Implantation zeigen konnte, ist diese Indikationsstellung jedoch umstritten.

In einer jetzt veröffentlichten prospektiven Registerarbeit wurden bei 1.020 Teilnehmenden mit NICM anhand eines Kardio-MRT die EF und das Vorliegen einer myokardialen Narbe als Prognosefaktoren hinsichtlich der kardialen Mortalität verglichen. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 5,2 Jahren waren sowohl eine EF ≤35% als auch eine myokardiale Narbe mit einer erhöhten Gesamtsterblichkeit und einer erhöhten kardialen Mortalität assoziiert. Eine eindeutige Assoziation mit dem plötzlichen Herztod, der durch einen ICD verhindert werden kann, bestand jedoch lediglich beim Vorliegen einer myokardialen Narbe. Im Gegensatz zu vorhandenem myokardialem Narbengewebe erbrachte eine erniedrigte EF keinen zusätzlichen prognostischen Wert zur Vorhersage einer erhöhten Gesamtsterblichkeit, kardialen Sterblichkeit oder eines plötzlichen Herztodes über klassische klinische Parameter hinaus.

Das Autorenteam schlussfolgert daher, dass eine MR-tomographisch gesicherte myokardiale Narbe in die Indikationsstellung zur ICD-Implantation bei NICM miteinbezogen werden sollte. Noch ist in der klinischen Anwendung die eingeschränkte Verfügbarkeit und Abrechenbarkeit des Kardio-MRT ein limitierender Faktor. Hier gab es zuletzt aber auch Verbesserungen.

Die Leiden der jungen Linkshänder

Studientelegramm 155-2021-3/3 - Immerhin etwa 10% der Weltbevölkerung sind linkshändig, wobei Männer etwas häufiger als Frauen vertreten sind (im Verhältnis 1,2:1). Interessanterweise liegt der Anteil der Linkshänder unter den letzten 15 US-Präsidenten dagegen bei nahezu 50%. Eine intellektuelle Überlegenheit – das sei vorangestellt – ist allerdings weder für Rechts- noch Linkshändigkeit nachgewiesen.

Patel und Patel diskutieren nun die Konsequenzen einer Linkshändigkeit für die Weiterbildung in der (interventionellen) Kardiologie. Dabei stellt die Herzkatheteruntersuchung eine besondere Herausforderung für Linkshänder dar, denn die bauliche Einrichtung der Herzkatheteranlagen erfordert überwiegend feinmotorische Techniken der rechten Hand. Linkshändern verlangt der Erwerb benötigter praktischer Fähigkeiten daher möglicherweise etwas mehr Übung ab. Auch wenn sich Linkshänder meist anpassen, empfehlen Patel und Patel dennoch insb. traditionell begründete Vorgehensweisen zu hinterfragen (bspw. die körperliche Untersuchung generell von der rechten Patientenseite auszuführen). Von einem Umdenken könnten auch Rechtshänder profitieren: Bspw. ist die Durchführung der transthorakalen Echokardiographie von der linken Patientenseite aus ergonomischer für Untersuchende – unabhängig von der Händigkeit.

Interessenkonflikt: Dieser Artikel wurde von einem linkshändigen Kardiologen verfasst und von einer linkshändigen Redakteurin redigiert.

Vollantikoagulation bei schwerer COVID-19-Infektion?

Studientelegramm 154-2021-1/3 - Bei COVID-19-Erkrankten ist die erhöhte Gefahr thromboembolischer Ereignisse von besonderem klinischem Interesse. Häufig wird daher zur Prävention v.a. auf Intensivstationen eine Antikoagulation in therapeutischer Dosierung durchgeführt. Drei prospektive, randomisierte Studien untersuchen aktuell den Benefit dieses Vorgehens gegenüber einer niedriger dosierten Thromboembolieprophylaxe: Die REMAP-CAP- [110], ACTIV-4- [111] und ATTACC- [112] Studie. Alle drei beendeten nun die Rekrutierung von Patienten und Patientinnen mit intensivpflichtiger schwerer COVID-19-Erkrankung, während nicht-intensivpflichtige COVID-19-Erkrankte weiterhin eingeschlossen werden. Hintergrund ist, dass bei schwerem COVID-19-Verlauf in Zwischenanalysen kein Benefit sichtbar war, aufgrund erhöhter Blutungsraten aber eine Schädigung der Teilnehmenden nicht ausgeschlossen werden konnte. Diese Ergebnisse schließen allerdings nicht aus, dass eine Thromboembolieprophylaxe anstelle der therapeutischen Antikoagulation vorteilhaft sein könnte.

Back to normal? Körperliche Aktivität nach COVID-19-Erkrankung

Studientelegramm 154-2021-2/3 - Ein Teil der SARS-CoV-2-infizierten Personen klagt nach überstandener Erkrankung über eine anhaltend verminderte körperliche Belastbarkeit. Angesichts mangelnder Daten zu kardiopulmonalen Langzeitfolgen von COVID-19 stellt sich in der Hausarztpraxis daher aktuell häufig die Frage, inwieweit eine Sportkarenz erforderlich ist und wie ein sicheres Trainingsprogramm zur Wiedererlangung der früheren Fitness aussehen kann. Die Abwägung eines möglichen belastungsbedingten kardiopulmonalen Risikos gegenüber den gesicherten Nachteilen (langer) körperlicher Inaktivität stellt dabei eine besondere Herausforderung dar. So wurde bspw. in nicht-repräsentativen Studien überproportional häufig über Myokarditiden im zeitlichen Zusammenhang mit COVID-19 berichtet.

Salman et al. schlagen nun einen Algorithmus vor, der (in Ermangelung evidenzbasierter Empfehlungen) als Richtlinie für die Wiederaufnahme körperlicher Aktivität bei COVID-19-Rekonvaleszenten dienen kann. Im Zentrum steht eine graduelle Steigerung der körperlichen Aktivität in etwa wöchentlichen Abständen. Angefangen mit einer sehr leichten Belastung, soll diese erst zu einer geringen, dann einer moderaten und abschließend hin zu einer intensiven Belastung gesteigert werden. Voraussetzung für dieses Trainingsprogramm ist eine mind. einwöchige Symptomfreiheit. Eine vorhergehende apparative Diagnostik (etwa durch ein EKG oder Laborkontrollen) wird dagegen nur bei Personen mit schwerem COVID-19-Verlauf, kardialer Symptomatik oder persistierenden Beschwerden empfohlen.

Darüber hinaus gibt der Artikel Empfehlungen für ein strukturiertes Patientengespräch und den Umgang mit Hemmnissen.

Next in line: COVID-19-Impfstoff Ad26.COV2.S

Studientelegramm 154-2021-3/3 - Nahezu im Wochentakt publizieren leitende Fachzeitschriften derzeit Phase-I-, -II- und -III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen. In der Vorwoche veröffentlichte das New England Journal of Medicine die placebokontrollierte Phase-I–IIa-Studie zu Ad26.COV2.S. Dieser Vektorimpfstoff enthält das rekombinante, replikationsunfähige Adenovirus Serotyp 26 (Ad26), dem die Erbinformation des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 eingefügt wurde.

Eingeschlossen wurden insg. 805 gesunde Erwachsene zwischen 18 und 55 sowie ≥65 Jahren. Neben zwei verschiedenen Dosen (5×1010 Viruspartikel/mL [niedrige Dosis] und 1×1011 Viruspartikel/mL [hohe Dosis]) wurden auch zwei unterschiedliche Impfschemata (Einfach- vs. Zweifachimpfung) miteinander und mit einer Placebo-Gruppe verglichen.

Als Nebenwirkungen traten – wie bei den mRNA-Impfstoffen – insb. Fatigue, Kopfschmerz, Myalgie, lokaler Schmerz und Fieber auf. 29 Tage nach der ersten Dosis wiesen mind. 90% der Teilnehmenden, die den aktiven Impfstoff erhalten hatten, neutralisierende Antikörpertiter gegen das Wild-Type-Virus auf, nach 57 Tagen waren es 100%. Diese Daten führten dazu, dass in der aktuell laufenden Phase-III-Studie neben der für die mRNA-Impfstoffe etablierten Zweifachimpfung auch die Einfachimpfung untersucht wird. Hier besteht die große Hoffnung, dass eine Einfachimpfung die Herausforderungen der Impflogistik reduzieren könnte.

Eine weitere Diskussion wird am 10.02.2021 auf dem YouTube-Kanal der HOMe-Studiengruppe erfolgen. [100]

Die Studie wurde vom Hersteller Johnson & Johnson gesponsert.

Revival für Digitalis? – Vergleich mit Bisoprolol beim permanenten Vorhofflimmern

Studientelegramm 153-2021-1/3 - Beim Vorhofflimmern (VHF) bezeichnet die Frequenzkontrolle einen Therapieansatz, der auf die Wiederherstellung eines Sinusrhythmus verzichtet und stattdessen eine normofrequente Einstellung zum Ziel hat. Hierfür stehen Betablocker, Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ sowie Digitalisglykoside zur Verfügung. Es existieren allerdings nur wenige randomisierte Daten und Leitlinienempfehlungen zur Substanzauswahl beim permanenten VHF, insb. bei begleitender Herzinsuffizienz. Aufgrund der günstigen Effekte von Betablockern in der Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) werden diese häufig bevorzugt eingesetzt, selbst wenn keine HFrEF vorliegt. Jedoch ist die Evidenz zur prognoseverbessernden Wirkung von Betablockern bei Herzinsuffizienz und zusätzlich bestehendem VHF deutlich schwächer.

In der kleinen, aber methodisch hochwertigen englischen RATE-AF-Studie wurden jetzt 160 Patientinnen und Patienten mit permanentem, symptomatischem VHF (New York Heart Association (NYHA)-Stadium von mind. 2) auf eine Frequenzkontrolle mit Bisoprolol oder Digoxin randomisiert.

Der primäre Endpunkt “Lebensqualität”, der mit einem Fragebogen eingeschätzt wurde, war zwischen den Gruppen gleich. Auch das Maß der erreichten Frequenzsenkung unterschied sich nicht. In Hinblick auf die durch das VHF verursachten subjektiven Beschwerden zeigte sich allerdings ein starker Gruppenunterschied nach 6 Monaten: So zeigten in der Digoxin-Gruppe 53% der Patientinnen und Patienten eine Besserung um mind. 2 Stufen des European Heart Rhythm Association (EHRA)-Scores (adjusted Odds Ratio 10,3; 95% KI, 4,0–26,6; p <0,01). In der Bisoprolol-Gruppe erreichten nur 9% eine solche Besserung. Auch in weiteren sekundären Endpunkten wie der Höhe des NT-proBNP oder unerwünschten Nebenwirkungen war die Digoxin-Therapie überlegen.

Damit konnte sich eine Digitalis-Therapie erstmals in einer randomisiert-prospektiven Studie als mind. äquipotent zu Betablockern zeigen, ohne dass es zu vermehrten Nebenwirkungen kam. Limitierend müssen die geringe Zahl der Teilnehmenden sowie die Einschränkung auf Fälle mit einer größtenteils erhaltenen Ejektionsfraktion genannt werden (nur 21% der Teilnehmenden in der Digoxin- bzw. 16% in der Bisoprolol-Gruppe hatten eine LVEF <50%).

AFFIRM-AHF: Eisencarboxymaltose (Ferinject®) bei akuter Herzinsuffizienz

Studientelegramm 153-2021-2/3 - Bei Patienten und Patientinnen mit einer Herzinsuffizienz besteht häufig ein zusätzlicher Eisenmangel, der nicht nur mit einer verminderten Lebensqualität, sondern auch mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist. Kleinere Studien mit Surrogat-Outcome-Parametern wie FAIR-HF und CONFIRM-HF wiesen in den letzten 15 Jahren auf einen potentiellen Benefit intravenöser Eisengaben hin, sodass weitere größere Studien mit klinischen Endpunkten initiiert wurden (FAIR-HF 2 [117], IRONMAN [118], HEART-FID [119] und AFFIRM-AHF).

AFFIRM-AHF ist die erste dieser randomisierten Studien, die abgeschlossen und auf dem AHA-Kongress Ende letzten Jahres veröffentlicht wurde. Eingeschlossen wurden 1.132 Personen, die aufgrund einer akuten Herzinsuffizienz (definiert u.a. durch erhöhtes NT-proBNP und eine Ejektionsfraktion <50%) hospitalisiert wurden und bei denen gleichzeitig ein Eisenmangel bestand. Letzterer war definiert als Serum-Ferritin <100 ng/mL oder Serum-Ferritin 100–299 ng/mL in Verbindung mit einer Transferrinsättigung <20%. Randomisiert und doppelverblindet wurde entweder intravenös Eisencarboxymaltose (Handelsname Ferinject®) oder ein Placebo verabreicht.

In der Placebogruppe traten nach 52 Wochen Follow-up 372 Ereignisse auf (Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskuläre Todesfälle). Im Vergleich dazu gab es in der Interventionsgruppe nur 293 solcher Ereignisse (RR 0,79; 95% KI, 0,62–1,01; p = 0,059). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (“adverse events according to the medical dictionary for regulatory activities”) traten bei 45% der Interventionsgruppe sowie 51% der Placebogruppe auf. Diese waren zumeist kardialer Genese und erklären sich durch entsprechende Grunderkrankungen.

AFFIRM-AHF verpasst das vordefinierte Signifikanzniveau knapp. Die sich durch die Corona-Pandemie ergebenden Widrigkeiten bei der Studiendurchführung könnten hierfür mit ursächlich sein. Einerseits war das Follow-up erschwert, andererseits waren die Ereignisraten aufgrund der geringeren Hospitalisierungsraten in beiden Gruppen reduziert, was die “statistische Power” vermindert. Versucht man, den Effekt der COVID-19-Pandemie post-hoc herauszurechnen, zeigt sich ein signifikanter Effekt der i.v. Eisengabe hinsichtlich geringerer Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz. Die großen Erwartungen an die Studienergebnisse können also statistisch nur eingeschränkt bestätigt werden.

AFFIRM-AHF wurde von Vifor Pharma, dem Hersteller von Ferinject®, gesponsert. Der Sponsor stellte hierzu auch die Unterstützung eines eigens beauftragten Statistikers bereit.

Weniger ist mehr – Therapie der Hypertonie im Krankenhaus

Studientelegramm 153-2021-3/3 - Die Hypertonie ist Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine ambulante Blutdruckeinstellung, möglichst nach 24-h-Blutdruckmessung, ist somit essentieller Bestandteil der Primärprophylaxe von Myokardinfarkt, Schlaganfall und chronischer Nierenerkrankung. Da ein erhöhter Blutdruck aber auch eine physiologische Anpassungsreaktion auf z.B. Stress oder Schmerz ist, ist die Therapie von hypertensiven Episoden nicht immer zielführend. Gerade im stationären Setting ist der Benefit einer prompten medikamentösen Blutdrucksenkung unklar.

Rastogi et al. untersuchten nun in einer Kohortenstudie, wie häufig eine akute Blutdrucksenkung bei hospitalisierten Patientinnen und Patienten durchgeführt wird und ob diese von Vorteil ist. Insg. 22.834 Patientinnen und Patienten wurden eingeschlossen, die 2017 in einem der beteiligten US-amerikanischen Krankenhäuser stationär für eine nicht-kardiovaskuläre Ursache behandelt wurden.

Insg. 78% zeigten mind. einmal einen erhöhten Blutdruck (systolisch >140 mmHg), aber nur 33% dieser Fälle wurden mit einem intravenösen oder mind. einem neuen Antihypertensivum behandelt. Selbst bei einem systolischen Blutdruck >220 mmHg wurde nur in der Hälfte der Fälle (47,4%) mit einer zusätzlichen oder intravenösen Substanzklasse therapiert.

In einer weiterführenden Analyse wurden 9.040 (4.520 akut antihypertensiv Behandelte vs. 4.520 zur Kontrolle) der Patientinnen und Patienten nach Alter, Geschlecht und Komorbiditäten gematcht und auf das Eintreten primärer Endpunkte untersucht (akute Nierenschädigung, Myokardinfarkt und Schlaganfall während des Krankenhausaufenthalts). Interessanterweise zeigte hier die Therapie- und nicht die Kontrollgruppe signifikant höhere Raten an akuten Nierenschädigungen und Myokardinfarkten (10,3% vs. 7,9%; p <0,001 bzw. 1,2% vs. 0,6%; p = 0,003). Die Schlaganfallrate war in beiden Gruppen gleich niedrig. Insg. zeigte sich auch ein Jahr nach Entlassung keine bessere Blutdruckkontrolle durch eine intensivierte antihypertensive Therapie bei Entlassung.

Auch wenn die Studie eine Dosiseskalation der bereits bestehenden Medikation nicht als Therapie erfasst (und somit die Anzahl Therapierter wahrscheinlich größer ist), unterstreicht sie doch, dass hypertensive Episoden während eines Klinikaufenthaltes zurückhaltend therapiert werden sollten. Im stationären Alltag reicht häufig eine zweite Messung mit einigen Stunden Abstand, um eine relevante Blutdrucksenkung zu dokumentieren – ohne medikamentöse Intervention.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung I: “Ov jung oder alt, ov ärm oder rich, zesamme simmer stark”

Studientelegramm 152-2021-1/4 - Während der raschen Entwicklung eines SARS-CoV-2-Impfstoffes im vergangenen Jahr global die höchste Priorität zugeordnet wurde, dominiert seit dessen Verfügbarkeit nicht die Freude, sondern die Diskussion über dessen Effektivität, Sicherheit und Verteilung. Dass solche Diskussionen nicht ohne Einfluss auf die Impfbereitschaft der Bevölkerung bleiben, zeigt nun eine prospektive US-amerikanische Studie sehr eindrucksvoll.

Die Understanding America Study (UAS) ist eine internetbasierte Befragung von 8.167 US-Amerikanern und -Amerikanerinnen, die seit dem 10. März alle 14 Tage über COVID-19 befragt werden. Seit April wird dabei auch die Bereitschaft, sich gegen SARS-CoV-2 impfen zu lassen, abgefragt.

Die Anzahl derer, die sich wahrscheinlich oder sicher impfen lassen wollen, fiel nahezu kontinuierlich: Während es im April noch 74% waren, fiel die Bereitschaft bis zum Dezember auf 56%.

Bei Betrachtung der Untergruppen wurde die Impfbereitschaft nach Geschlecht, Altersgruppe, Ethnizität und Bildungsabschluss untersucht. Die Impfbereitschaft im Dezember war bei männlichen Teilnehmern höher als bei weiblichen (62,3% vs. 50,6%). In den verschiedenen Altersgruppen zeigten die ≥65-Jährigen die höchste Impfbereitschaft (69,1%). Bei Betrachtung des Bildungsstatus war die Impfbereitschaft in der Gruppe mit den höchsten Abschlüssen am größten, während ein niedrigerer Bildungsstatus mit einer weitaus geringeren Impfbereitschaft einherging (70,3% vs. 47,6%).

Im Vergleich nach Ethnizität (Eigenangabe der Teilnehmenden) zeigte sich die höchste Impfbereitschaft bei Asiaten (80,6%), die weitaus niedrigste Impfbereitschaft bei Schwarzen (37,6%).

Aus anderen vorliegenden Untersuchungen ist bekannt, dass ein niedriger Bildungsstand, Armut und die Zugehörigkeit zu einer ethnischen Minderheit das Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion erhöhen. Die Autoren sind daher aufgrund der niedrigen Impfbereitschaft in diesen Bevölkerungsgruppen besorgt. Die Impfung droht an denen vorbeizugehen, die mutmaßlich am meisten profitieren könnten.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung II: “The sweet silver song of a lark”

Studientelegramm 152-2021-2/4 - Bewusst oder unbewusst symbolisch veröffentlichte das NEJM die Phase-III-Impfstudie zum Impfstoff BNT162b2 von BioNTech/Pfizer (Handelsname: Comirnaty®) am letzten Tag des Jahres 2020. Wahrscheinlich hat nie zuvor ein NEJM-Artikel ein so großes Echo in Laienmedien gefunden. Zur Studie ist zusammenzufassen:

43.448 Menschen wurden randomisiert und erhielten einseitig verblindet entweder 2 Injektionen eines Placebos oder 2 Injektionen mit je 30 μg des BNT162b2-Vakzins. Das Vakzin enthält die mRNA für das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Primäre Endpunkte waren Effektivität gegenüber Infektionen mit SARS-CoV-2 (definiert als eine im Labor nachgewiesene Erstinfektion frühestens 7 Tage nach der 2. Injektion) und Sicherheit (Auftreten von Nebenwirkungen ab dem Zeitpunkt der 1. Injektion).

Die Studie wurde in 152 Zentren weltweit durchgeführt. Eingeschlossen wurden Personen ≥16 Jahre, die sich ungefähr gleich auf beide Geschlechter verteilten. Dabei war die Mehrheit der Teilnehmenden weiß (83%), etwa ein Drittel der Personen war adipös (BMI ≥30) und ca. die Hälfte war ≥55 Jahre alt (medianes Alter: 52 Jahre). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der 2. Injektion betrug 2 Monate.

In der publizierten Zwischenanalyse betrug die Effektivität bezüglich der nach Impfung in den Studiengruppen aufgetretenen Infektionen 95%. So kam es bei 8 Personen in der Verumgruppe und bei 162 in der Placebogruppe zu einer SARS-CoV-2-Infektion (95% Kredibilitätsintervall, 90,3–97,6). Schwere COVID-19-Erankungen traten bei einer Person in der Verumgruppe und 9 Personen unter Placebo auf.

Für unseren klinischen Alltag wahrscheinlich noch wichtiger wird die Frage nach aufgetretenen Nebenwirkungen sein, insb. in Gesprächen mit Impfskeptikern. Erwartungsgemäß dominierten lokale Effekte wie Schmerz, Rötung oder Schwellungen an der Injektionsstelle. Auch Fieber, Kopfschmerzen, Fatigue und Muskel-/Gelenkschmerzen wurden häufiger in der Verumgruppe beobachtet. Beachtenswert ist aber, dass etwa jeder fünfte Proband der Placebogruppe nach Zweitinjektion Kopfschmerzen (24% der jüngeren bzw. 14% der älteren Probanden) oder Fatigue angab (23% der jüngeren bzw. 17% der älteren Probanden). Mehr als jeder zwanzigste Proband der Placebogruppe berichtete von Muskelschmerzen (jeweils 8% der jüngeren und 5% der älteren Probanden) oder Gelenkschmerzen (5% der jüngeren bzw. 4% der älteren Probanden).

Fazit: Nicht alles, was unsere Patientinnen und Patienten in den nächsten Wochen berichten werden, wird impfinduziert, sondern vieles davon impfassoziiert sein!

Fokus SARS-CoV-2-Impfung III: “Walk on, Walk on”

Studientelegramm 152-2021-3/4 - Während die Daten zu BNT162b2 in der letzten Printausgabe des NEJM von 2020 zu finden sind, wurde die Phase-III-Impfstudie zum Impfstoff mRNA-1273 von Moderna am 30.12. online publiziert.

In der Studie erhielten 30.420 Menschen randomisiert entweder 2 Injektionen mit je 100 μg des Impfstoffs oder eines Placebos im Abstand von 28 Tagen. Wie beim BioNTech/Pfizer-Vakzin BNT162b2 kodiert auch hier eine in einem Lipidnanopartikel verpackte (und dadurch vor einem zu schnellen Abbau geschützte) mRNA für das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Primäre Endpunkte waren Effektivität gegenüber Infektionen mit SARS-CoV-2 (definiert als eine im Labor nachgewiesene Erstinfektion ≥14 Tage nach der 2. Injektion) und Sicherheit (Auftreten von Nebenwirkungen ab dem Zeitpunkt der 1. Injektion).

Die Studie wurde in 99 US-amerikanischen Zentren durchgeführt. Eingeschlossen wurden Personen ≥18 Jahre (ungefähr ausgeglichenes Geschlechterverhältnis), die ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion und/oder ein erhöhtes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf aufwiesen. Dabei war die Mehrheit der Teilnehmenden zwar weiß (79%), allerdings waren mehrere Ethnizitäten in einer für die US-Bevölkerung typischen Verteilung vertreten. Ähnlich wie bei BNT162b2 waren die Teilnehmenden im Mittel 51 Jahre alt, nur 25% waren ≥65 Jahre. Bei 17% der unter 65-Jährigen lagen jedoch Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf vor. Ebenfalls vergleichbar ist die Effektivität des Impfstoffs, die mit 94% berechnet wurde und auch in den Subgruppenanalysen konsistent war. Insg. kam es bei 11 Personen in der Verumgruppe und bei 185 in der Placebogruppe zu einer COVID-19-Erkrankung (95% Kl, 89,3–96,8%). Alle 30 schweren COVID-19-Erkrankungen traten in der Placebogruppe auf.

Die jetzt publizierte Zwischenanalyse war eigentlich erst nach einem medianen Follow-up von 6 Monaten erwartet worden. Aufgrund der raschen Virusverbreitung in den USA wurden die für die Analyse notwendigen Fallzahlen jedoch bereits nach nur 2 Monaten erreicht.

Auch bei Anwendung von mRNA-1273 zeigten sich im Vergleich zu Placebo keine schwerwiegenden Impfreaktionen. Nebenwirkungen entsprachen im Wesentlichen den bekannten, im Rahmen einer Impfung zu erwartenden, milden Reaktionen bei Aktivierung des Immunsystems. Auch hier fanden sich entsprechende unspezifische Symptome milder Ausprägung auch in der Placebogruppe.

Limitierend ist bei beiden Studien sicherlich die kurze Nachbeobachtungszeit. Zu beachten ist auch, dass eine PCR zum Virusnachweis nur bei Vorliegen von Symptomen durchgeführt wurde.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung IV: “Never walk alone!”

Studientelegramm 152-2021-4/4 - Zwischen Ostern und Weihnachten 2020 konnten wir in wissenschaftlichen Zeitschriften eine Masse epidemiologischer Studien und Kommentare zu COVID-19 lesen, die jedoch nicht nur in Einzelfällen wissenschaftlich überraschend unfundiert waren (siehe hierzu: Studientelegramm 116-2020-1/3).

Im Kontrast dazu finden sich zur SARS-CoV-2-Impfung noch recht wenige solide Informationen. Eine lobenswerte Ausnahme bildet das JAMA, das in regelmäßigen Abständen Videos und Audio-Dateien zur Impfung unter Beteiligung leitender US-amerikanischer Expertinnen und Experten veröffentlicht. Eine schöne Übersicht über die verschiedenen Impfstrategien für medizinische Laien findet sich etwa hier [125].

Das Team des HOMe-AMBOSS-Studientelegrammes veranstaltet zu dem Thema außerdem am nächsten Mittwoch (13. Januar 2021 von 18–19 Uhr) eine Live-Diskussion auf YouTube [126], zu der wir unsere Leserinnen und Leser herzlich einladen. Experte ist Prof. Dr. Dr. Becker. Prof. Dr. Dr. Schirmer und Prof. Dr. Heine werden moderieren, Anja Scheuer übernimmt die technische Leitung.

Als Quelle für deutschsprachige Patienteninformationen verweisen wir auf den YouTube-Kanal der Universitätsklinik des Saarlandes [127].

Und wer sich auch abseits von COVID-19 noch etwas zur kardiorenalen Medizin fortbilden möchte, sei auf die Videos der letzten HerzNiere-Fortbildung des HOMe-AMBOSS-Studientelegramm-Teams verwiesen [128].

In diesem Sinne wünschen wir ein glückliches, gesundes und behütetes 2021!

  1. Kotecha et al.: Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life In: JAMA. Band: 324, Nummer: 24, 2020, doi: 10.1001/jama.2020.23138 . | Open in Read by QxMD p. 2497.
  2. Intravenous Iron in Patients With Systolic Heart Failure and Iron Deficiency to Improve Morbidity & Mortality (FAIR-HF2). Stand: 8. Mai 2020. Abgerufen am: 12. Oktober 2020.
  3. Intravenous Iron Treatment in Patients With Heart Failure and Iron Deficiency: IRONMAN (IRONMAN). Stand: 6. Oktober 2020. Abgerufen am: 12. Oktober 2020.
  4. Randomized Placebo-controlled Trial of FCM as Treatment for Heart Failure With Iron Deficiency (HEART-FID). Stand: 10. Februar 2020. Abgerufen am: 19. Oktober 2020.
  5. Ponikowski et al.: Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial In: The Lancet. Band: 396, Nummer: 10266, 2020, doi: 10.1016/s0140-6736(20)32339-4 . | Open in Read by QxMD p. 1895-1904.
  6. Rastogi et al.: Treatment and Outcomes of Inpatient Hypertension Among Adults With Noncardiac Admissions In: JAMA Internal Medicine. 2020, doi: 10.1001/jamainternmed.2020.7501 . | Open in Read by QxMD .
  7. MARKUS @ HOMe TALK - SARS-CoV-2-Impfung bei Schwangeren - Dr. Zöllkau (Jena). Stand: 12. Februar 2021. Abgerufen am: 4. Mai 2021.
  8. Shimabukuro et al.: Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmoa2104983 . | Open in Read by QxMD .
  9. Anft et al.: SARS-CoV-2–reactive cellular and humoral immunity in hemodialysis population In: Kidney International. 2021, doi: 10.1016/j.kint.2021.03.032 . | Open in Read by QxMD .
  10. Vasileiou et al.: Interim findings from first-dose mass COVID-19 vaccination roll-out and COVID-19 hospital admissions in Scotland: a national prospective cohort study In: The Lancet. Band: 397, Nummer: 10285, 2021, doi: 10.1016/s0140-6736(21)00677-2 . | Open in Read by QxMD p. 1646-1657.
  11. Therapeutic Anticoagulation in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary Report. Stand: 12. März 2021. Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  12. ATTACC, ACTIV-4a & REMAP-CAP multiplatform RCT Results of interim analysis. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  13. MARKUS @ HOMe INTERNATIONAL - Venous Thromboembolism in COVID-19. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  14. Bikdeli et al.: Intermediate vs Standard-dose Prophylactic Anticoagulation in Patients with COVID-19 Admitted to ICU: Ninety-day Results from the INSPIRATION Trial In: Thrombosis and Haemostasis. 2021, doi: 10.1055/a-1485-2372 . | Open in Read by QxMD .
  15. Epidemiologisches Bulletin 16/2021. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  16. STIKO sieht weiter keine sichere Datenlage für Impfung bei Schwangeren. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  17. MARKUS @ HOMe TALK SARS-CoV-2 - Impfungen bei Schwangeren und Stillenden. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  18. Empfehlung der COVID-19-Impfung für schwangere und stillende Frauen. Stand: 3. Mai 2021. Abgerufen am: 3. Mai 2021.
  19. MARKUS @ HOMe TALK - SARS-CoV-2 Impfung und zelluläre Immunität. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  20. MARKUS @ HOMe TALK SARS-CoV-2-bei Transplantierten. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  21. Vaccins contre la Covid-19: modalités d'administration des rappels. . Abgerufen am: 10. Mai 2021.
  22. Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community- Acquired Pneumonia (REMAP-CAP). Stand: 12. Oktober 2020. Abgerufen am: 25. Januar 2021.
  23. Anti-thrombotics for Adults Hospitalized With COVID-19 (ACTIV-4). Stand: 5. Januar 2021. Abgerufen am: 25. Januar 2021.
  24. Antithrombotic Therapy to Ameliorate Complications of COVID-19 (ATTACC). Stand: 22. Dezember 2020. Abgerufen am: 25. Januar 2021.
  25. Statement from the REMAP-CAP trial on blood thinners in COVID-19 patients. Stand: 23. Dezember 2020. Abgerufen am: 25. Januar 2021.
  26. Salman et al.: Returning to physical activity after covid-19 In: BMJ (Clinical research ed.). Band: 372, 2021, doi: 10.1136/bmj.m4721 . | Open in Read by QxMD p. m4721.
  27. MARKUS @ HOMe - Update SARS-CoV-2 Impfung II. . Abgerufen am: 25. Januar 2021.
  28. Sadoff et al.: Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmoa2034201 . | Open in Read by QxMD .
  29. Dagan et al.: BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmoa2101765 . | Open in Read by QxMD .
  30. Mitteilung der STIKO zur COVID-19-Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff (4.3.2021). . Abgerufen am: 10. März 2021.
  31. Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older adults in England. Stand: 2. März 2021. Abgerufen am: 10. März 2021.
  32. MARKUS @ HOMe - Update SARS-CoV 2 Impfung III. . Abgerufen am: 10. März 2021.
  33. Manisty et al.: Antibody response to first BNT162b2 dose in previously SARS-CoV-2-infected individuals In: The Lancet. 2021, doi: 10.1016/s0140-6736(21)00501-8 . | Open in Read by QxMD .
  34. Saadat et al.: Binding and Neutralization Antibody Titers After a Single Vaccine Dose in Health Care Workers Previously Infected With SARS-CoV-2 In: JAMA. 2021, doi: 10.1001/jama.2021.3341 . | Open in Read by QxMD .
  35. MARKUS @ HOMe YouTube-Kanal. . Abgerufen am: 12. April 2021.
  36. Kelly et al.: Anti–severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antibodies induced in breast milk after Pfizer-BioNTech/BNT162b2 vaccination In: American Journal of Obstetrics and Gynecology. Band: S0002-9378, Nummer: 21, 2021, doi: 10.1016/j.ajog.2021.03.031 . | Open in Read by QxMD p. 00211-8.
  37. Perl et al.: SARS-CoV-2–Specific Antibodies in Breast Milk After COVID-19 Vaccination of Breastfeeding Women In: JAMA. 2021, doi: 10.1001/jama.2021.5782 . | Open in Read by QxMD .
  38. COVID-19 mRNA vaccine is not detected in human milk. Stand: 8. März 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  39. Intermediate-dose vs Standard Prophylactic Anticoagulation and Statin vs Placebo in ICU Patients With COVID-19 (INSPIRATION). Stand: 19. April 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  40. Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients With COVID-19 (DARE-19). Stand: 12. Mai 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  41. MARKUS @ HOMe LIVE - Kardiologie (ACC-Kongress). Stand: 1. Mai 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  42. The American College of Cardiology's 70th Annual Scientific Session & Expo. Stand: 1. Januar 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  43. McMurray et al.: Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure In: New England Journal of Medicine. Band: 371, Nummer: 11, 2014, doi: 10.1056/nejmoa1409077 . | Open in Read by QxMD p. 993-1004.
  44. Solomon et al.: Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction In: New England Journal of Medicine. 2019, doi: 10.1056/nejmoa1908655 . | Open in Read by QxMD .
  45. Prospective ARNI vs ACE Inhibitor Trial to DetermIne Superiority in Reducing Heart Failure Events After MI (PARADISE-MI). Stand: 12. Februar 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  46. Entresto. Stand: 27. April 2021. Abgerufen am: 17. Mai 2021.
  47. China et al.: A Randomized Trial of Albumin Infusions in Hospitalized Patients with Cirrhosis In: New England Journal of Medicine. Band: 384, Nummer: 9, 2021, doi: 10.1056/nejmoa2022166 . | Open in Read by QxMD p. 808-817.
  48. A Study of Tirzepatide (LY3298176) Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes (SURPASS-2). Stand: 11. März 2021. Abgerufen am: 15. März 2021.
  49. Tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions across all three doses compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes. Stand: 4. März 2021. Abgerufen am: 15. März 2021.
  50. Decreased SARS-CoV-2 viral load following vaccination. Stand: 8. Februar 2021. Abgerufen am: 15. März 2021.
  51. Christie et al.: CDC Interim Recommendations for Fully Vaccinated People In: JAMA. 2021, doi: 10.1001/jama.2021.4367 . | Open in Read by QxMD .
  52. Hiatt et al.: Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization In: Circulation. Band: 142, Nummer: 23, 2020, doi: 10.1161/circulationaha.120.050465 . | Open in Read by QxMD p. 2219-2230.
  53. Køber et al.: Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure In: New England Journal of Medicine. Band: 375, Nummer: 13, 2016, doi: 10.1056/nejmoa1608029 . | Open in Read by QxMD p. 1221-1230.
  54. Klem et al.: The Relationship of LVEF and Myocardial Scar to Long-Term Mortality Risk and Mode of Death in Patients with Non-Ischemic Cardiomyopathy In: Circulation. 2021, doi: 10.1161/circulationaha.120.048477 . | Open in Read by QxMD .
  55. Patel, Patel: Left-Handed Cardiology Trainees In: Journal of the American College of Cardiology. Band: 77, Nummer: 1, 2021, doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.042 . | Open in Read by QxMD p. 97-101.
  56. Smith et al.: AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update: A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation In: Journal of the American College of Cardiology. Band: 58, Nummer: 23, 2011, doi: 10.1016/j.jacc.2011.10.824 . | Open in Read by QxMD p. 2432-2446.
  57. Knuuti et al.: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes In: European Heart Journal. 2019, doi: 10.1093/eurheartj/ehz425 . | Open in Read by QxMD .
  58. Jones et al.: Comparative Effectiveness of Aspirin Dosing in Cardiovascular Disease In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmoa2102137 . | Open in Read by QxMD .
  59. Anti-Thrombotic Strategy to Lower All cardiovascular and Neurologic Ischemic and Hemorrhagic Events after Trans-Aortic Valve Implantation for Aortic Stenosis (ATLANTIS). Stand: 15. Mai 2021. Abgerufen am: 25. Mai 2021.
  60. Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction - PARADISE-MI. Stand: 5. Mai 2021. Abgerufen am: 25. Mai 2021.
  61. MARKUS @ HOMe TALK SARS-CoV-2 Varianten - Prof. Neher (Basel). Stand: 3. Februar 2021. Abgerufen am: 8. Februar 2021.
  62. Logunov et al.: Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia In: The Lancet. 2021, doi: 10.1016/s0140-6736(21)00234-8 . | Open in Read by QxMD .
  63. COVID-19-Impfung von Schwangeren und Frauen mit Kinderwunsch. Stand: 29. Januar 2021. Abgerufen am: 7. Februar 2021.
  64. Poggio et al.: Long Term Kidney Transplant Graft Survival – Making Progress When Most Needed In: American Journal of Transplantation. 2020, doi: 10.1111/ajt.16463 . | Open in Read by QxMD .
  65. Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients With COVID-19 - DARE-19. Stand: 16. Mai 2021. Abgerufen am: 30. Mai 2021.
  66. Koo et al.: Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial In: The Lancet. 2021, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01063-1 . | Open in Read by QxMD .
  67. O’Connor et al.: Efficacy and Safety of Exercise Training in Patients With Chronic Heart Failure: HF-ACTION randomized controlled trial In: JAMA. Band: 301, Nummer: 14, 2009, doi: 10.1001/jama.2009.454 . | Open in Read by QxMD p. 1439-1450.
  68. Kitzman et al.: Physical Rehabilitation for Older Patients Hospitalized for Heart Failure In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmoa2026141 . | Open in Read by QxMD .
  69. Adolf et al.: Altered Taste Perception for Sodium Chloride in Patients With Primary Aldosteronism In: Hypertension. Band: 77, Nummer: 4, 2021, doi: 10.1161/hypertensionaha.120.16440 . | Open in Read by QxMD p. 1332-1340.
  70. Wang et al.: Fruit and Vegetable Intake and Mortality: Results From 2 Prospective Cohort Studies of US Men and Women and a Meta-Analysis of 26 Cohort Studies In: Circulation. 2021, doi: 10.1161/circulationaha.120.048996 . | Open in Read by QxMD .
  71. AMBOSS-Podcast Ernährung als Medizin Teil 1. Stand: 24. Mai 2020. Abgerufen am: 22. März 2021.
  72. AMBOSS-Podcast Ernährung als Medizin Teil 2. Stand: 7. Juni 2020. Abgerufen am: 22. März 2021.
  73. Boyarsky et al.: Immunogenicity of a Single Dose of SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients In: JAMA. 2021, doi: 10.1001/jama.2021.4385 . | Open in Read by QxMD .
  74. Duggal et al.: National Estimates of CKD Prevalence and Potential Impact of Estimating Glomerular Filtration Rate Without Race In: Journal of the American Society of Nephrology. Band: 32, Nummer: 6, 2021, doi: 10.1681/asn.2020121780 . | Open in Read by QxMD p. 1454-1463.
  75. SPRINT Research Group: Final Report of a Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control In: New England Journal of Medicine. Band: 384, Nummer: 20, 2021, doi: 10.1056/nejmoa1901281 . | Open in Read by QxMD p. 1921-1930.
  76. Furuta et al.: Effect of Reduced-Dose vs High-Dose Glucocorticoids Added to Rituximab on Remission Induction in ANCA-Associated Vasculitis In: JAMA. Band: 325, Nummer: 21, 2021, doi: 10.1001/jama.2021.6615 . | Open in Read by QxMD p. 2178-2187.
  77. Keehner et al.: SARS-CoV-2 Infection after Vaccination in Health Care Workers in California In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmc2101927 . | Open in Read by QxMD .
  78. MARKUS @ HOMe TALK - STIKO Empfehlungen zur SARS-CoV-2 Impfung - Prof. Mertens (Ulm). Stand: 22. März 2021. Abgerufen am: 31. März 2021.
  79. Aktualisierte Stellungnahme der GTH zur Impfung mit dem AstraZeneca COVID-19 Vakzin, Stand 22. März 2021 .
  80. MARKUS @ HOMe TALK - S 3 Leitlinie zur stationären Therapie von COVID-19 - Prof. Kluge (Hamburg). Stand: 25. März 2021. Abgerufen am: 31. März 2021.
  81. S3-Leitlinie: Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. Stand: 23. Februar 2021. Abgerufen am: 18. Mai 2021.
  82. Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 – 14 May 2021. Stand: 14. Mai 2021. Abgerufen am: 14. Juni 2021.
  83. Update SARS-CoV 2 Impfung V 2021. Stand: 16. Juni 2021. Abgerufen am: 14. Juni 2021.
  84. Frenck et al.: Safety, Immunogenicity, and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmoa2107456 . | Open in Read by QxMD .
  85. Humoral and cellular immune response against SARS-CoV-2 variants following heterologous and homologous ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 vaccination. Stand: 3. Juni 2021. Abgerufen am: 14. Juni 2021.
  86. Bakris et al.: Effect of KBP-5074 on Blood Pressure in Advanced Chronic Kidney Disease: Results of the BLOCK-CKD Study In: Hypertension. Band: 78, Nummer: 1, 2021, doi: 10.1161/hypertensionaha.121.17073 . | Open in Read by QxMD p. 74-81.
  87. Werbel et al.: Safety and Immunogenicity of a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series In: Annals of Internal Medicine. 2021, doi: 10.7326/l21-0282 . | Open in Read by QxMD .
  88. Immunogenicity and reactogenicity of a heterologous COVID-19 prime-boost vaccination compared with homologous vaccine regimens. Stand: 15. Juni 2021. Abgerufen am: 21. Juni 2021.
  89. Chertow et al.: Vadadustat in Patients with Anemia and Non–Dialysis-Dependent CKD In: New England Journal of Medicine. Band: 384, Nummer: 17, 2021, doi: 10.1056/nejmoa2035938 . | Open in Read by QxMD p. 1589-1600.
  90. A Prothrombotic Thrombocytopenic Disorder Resembling Heparin-Induced Thrombocytopenia Following Coronavirus-19 Vaccination. Stand: 28. März 2021. Abgerufen am: 12. April 2021.
  91. MARKUS @ HOMe - Update SARS-CoV 2 Impfung IV. . Abgerufen am: 12. April 2021.
  92. Aktualisierte Stellungnahme der GTH zur Impfung mit dem AstraZeneca COVID-19 Vakzin. Stand: 1. April 2021. Abgerufen am: 3. April 2021.
  93. Russotto et al.: Intubation Practices and Adverse Peri-intubation Events in Critically Ill Patients From 29 Countries In: JAMA. Band: 325, Nummer: 12, 2021, doi: 10.1001/jama.2021.1727 . | Open in Read by QxMD p. 1164-1172.
  94. Guideline: sugars intake for adults and children. Stand: 4. März 2015. Abgerufen am: 12. April 2021.
  95. Pell et al.: Changes in soft drinks purchased by British households associated with the UK soft drinks industry levy: controlled interrupted time series analysis In: BMJ (Clinical research ed.). Band: 372, 2021, doi: 10.1136/bmj.n254 . | Open in Read by QxMD p. n254.
  96. Herrett et al.: Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials In: BMJ. 2021, doi: 10.1136/bmj.n135 . | Open in Read by QxMD p. n135.
  97. Experten: Impfstofftyp könnte Ursache für Nebenwirkungen sein. Stand: 14. April 2021. Abgerufen am: 19. April 2021.
  98. Greinacher et al.: Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. In: The New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/NEJMoa2104840 . | Open in Read by QxMD .
  99. Schultz et al.: Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination In: The New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/NEJMoa2104882 . | Open in Read by QxMD .
  100. Muir et al.: Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination In: New England Journal of Medicine. 2021, doi: 10.1056/nejmc2105869 . | Open in Read by QxMD .
  101. Husain et al.: Association Between Donor-Recipient Biological Relationship and Allograft Outcomes After Living Donor Kidney Transplant In: JAMA Network Open. Band: 4, Nummer: 4, 2021, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.5718 . | Open in Read by QxMD p. e215718.
  102. Sacks, Morrow: Addressing the Dilemma of Contralateral Prophylactic Mastectomy With Behavioral Science In: Journal of Clinical Oncology. Band: 39, Nummer: 4, 2021, doi: 10.1200/jco.20.02239 . | Open in Read by QxMD p. 269-272.
  103. Interim recommendations for use of the AZD1222 (ChAdOx1-S [recombinant]) vaccine against COVID19 developed by Oxford University and AstraZeneca: interim guidance .
  104. Cohen: Two new vaccines deliver good and bad news for the pandemic In: Science. Band: 371, Nummer: 6529, 2021, doi: 10.1126/science.371.6529.548 . | Open in Read by QxMD p. 548-549.
  105. Holtermann et al.: The physical activity paradox in cardiovascular disease and all-cause mortality: the contemporary Copenhagen General Population Study with 104 046 adults In: European Heart Journal. Band: 42, Nummer: 15, 2021, doi: 10.1093/eurheartj/ehab087 . | Open in Read by QxMD p. 1499-1511.
  106. MARKUS @ HOMe TALK - Thromboembolische Erkrankungen bei COVID-19 und VITT - Prof. Langer (Hamburg). Stand: 16. April 2021. Abgerufen am: 27. April 2021.
  107. Bayas et al.: Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke, and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination In: Lancet. 2021, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00872-2 . | Open in Read by QxMD .
  108. Muster et al.: Pulmonary embolism and thrombocytopenia following ChAdOx1 vaccination. In: Lancet. 2021, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00871-0 . | Open in Read by QxMD .
  109. ISTH Interim Guidance for the Diagnosis and Treatment on VaccineInduced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. Stand: 20. April 2021. Abgerufen am: 25. April 2021.
  110. Hall et al.: SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN) In: Lancet. Band: 397, Nummer: 10283, 2021, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00675-9 . | Open in Read by QxMD p. 1459-1469.
  111. Nassif et al.: Empagliflozin Effects on Pulmonary Artery Pressure in Patients with Heart Failure: Results from EMpagliflozin Evaluation By MeasuRing ImpAct on HemodynamiCs in PatiEnts with Heart Failure (EMBRACE-HF) Trial In: Circulation. 2021, doi: 10.1161/circulationaha.120.052503 . | Open in Read by QxMD .
  112. Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie zur Rolle von Vitamin D in der Corona-Pandemie. Stand: 11. Februar 2021. Abgerufen am: 22. Februar 2021.
  113. Vitamin D und COVID-19. Stand: 4. Februar 2021. Abgerufen am: 22. Februar 2021.
  114. Murai et al.: Effect of a Single High Dose of Vitamin D3 on Hospital Length of Stay in Patients With Moderate to Severe COVID-19 In: JAMA. 2021, doi: 10.1001/jama.2020.26848 . | Open in Read by QxMD .
  115. Jayne et al.: Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis In: New England Journal of Medicine. Band: 384, Nummer: 7, 2021, doi: 10.1056/nejmoa2023386 . | Open in Read by QxMD p. 599-609.
  116. Szilagyi et al.: National Trends in the US Public’s Likelihood of Getting a COVID-19 Vaccine—April 1 to December 8, 2020 In: JAMA. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.26419 . | Open in Read by QxMD .
  117. Polack et al.: Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine In: New England Journal of Medicine. 2020, doi: 10.1056/nejmoa2034577 . | Open in Read by QxMD .
  118. Baden et al.: Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine In: New England Journal of Medicine. Band: 384, Nummer: 5, 2020, doi: 10.1056/nejmoa2035389 . | Open in Read by QxMD p. 403-416.
  119. Coronavirus Vaccines - An Introduction. . Abgerufen am: 12. Januar 2021.
  120. MARKUS @ HOMe - Update SARS-CoV 2 Impfung I. . Abgerufen am: 12. Januar 2021.
  121. Universitätsklinikum des Saarlandes. . Abgerufen am: 12. Januar 2021.
  122. AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS. . Abgerufen am: 12. Januar 2021.
  123. Voysey et al.: Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK In: The Lancet. 2020, doi: 10.1016/s0140-6736(20)32661-1 . | Open in Read by QxMD .
  124. Voysey et al.: Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials In: The Lancet. 2021, doi: 10.1016/s0140-6736(21)00432-3 . | Open in Read by QxMD .
  125. Williams et al.: ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension In: European Heart Journal. Band: 39, Nummer: 33, 2018, doi: 10.1093/eurheartj/ehy339 . | Open in Read by QxMD p. 3021-3104.
  126. Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) Research Group: A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control In: New England Journal of Medicine. Band: 373, Nummer: 22, 2015, doi: 10.1056/nejmoa1511939 . | Open in Read by QxMD p. 2103-2116.
  127. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Stand: 1. März 2021. Abgerufen am: 1. März 2021.
  128. Shen et al.: Dapagliflozin in HFrEF Patients Treated With Mineralocorticoid Receptor Antagonists: An Analysis of DAPA-HF In: JACC: Heart Failure. 2021, doi: 10.1016/j.jchf.2020.11.009 . | Open in Read by QxMD .