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HIV

Letzte Aktualisierung: 19.10.2020

Abstracttoggle arrow icon

Das humane Immundefizienzvirus wird sexuell, parenteral oder vertikal (von der Mutter auf das Kind) übertragen. Es befällt bevorzugt CD4+-T-Zellen, wodurch eine zentrale Schaltstelle der zellulären Immunabwehr außer Kraft gesetzt wird. Unbehandelt kommt es zu einer generalisierten Immunschwäche, die ein komplexes Krankheitsbild zur Folge hat. Klinisch unterscheidet man drei Stadien.

Die akute HIV-Infektion stellt das Stadium 1 dar und geht mit einer grippeähnlichen Symptomatik einher.

Es folgt eine Latenzphase, auch chronische HIV-Infektion oder HIV-Stadium 2 genannt, die über Jahre asymptomatisch verlaufen kann. Intermittierend können Symptome einer Immunschwäche auftreten, bspw. ein Herpes Zoster, eine orale Haarleukoplakie oder eine äußere Candidose. Diese Erkrankungen zählen zu den opportunistischen Erkrankungen, sind aber noch nicht AIDS-definierend.

Das Stadium 3, auch als AIDS bezeichnet, ist durch das Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen gekennzeichnet. Diese sind entweder durch das HI-Virus direkt bedingt oder werden indirekt durch die HIV-induzierte Immunschwäche ausgelöst. Im letzteren Fall spricht man von opportunistischen Infektionen, die bei Immunkompetenten i.d.R. keine Erkrankungen bewirken. Hierzu zählen die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, die innere Candidose, die ZNS-Toxoplasmose sowie die progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Aufgrund der Immunschwäche entstehen außerdem bevorzugt bestimmte Malignome, die daher ebenfalls AIDS-definierend sind (z.B. Kaposi-Sarkom, Burkitt-Lymphom).

Diagnostisch geben die Anzahl der CD4+-T-Zellen und die Viruslast Hinweise auf das initiale Stadium bei Diagnose, das Therapieansprechen und die Infektiosität. Zur Behandlung wird eine Kombinationstherapie aus meist drei antiretroviralen Medikamenten eingesetzt, die als cART bezeichnet wird (combined Anti-Retroviral Therapy). Patienten mit hoher Therapie-Adhärenz haben inzwischen eine ähnliche Lebenserwartung wie die Allgemeinbevölkerung und können durch ihre effektive Behandlung die Verbreitung des HI-Virus eindämmen.

Prävalenz

Stand Ende 2017

  • Deutschland: Ca. 86.100 Infizierte [1]
  • Weltweit: Ca. 36,9 Mio. Infizierte [2] [2]
    • HIV-Infizierte mit Zugang zu antiretroviraler Therapie: 21,7 Mio. (59%) [2][3]

Inzidenz

Stand Ende 2017

  • Deutschland: Ca. 2.700 Neuinfektionen [1]
    • Risikogruppen: MSM (63% aller Neuinfektionen), i.v.-Drogenkonsumenten (12% aller Neuinfektionen)
  • Weltweit: Ca. 1,8 Mio. Neuinfektion [2][3]

Mortalität

Stand Ende 2017

  • Deutschland: Ca. 450 Todesfälle [1]
  • Weltweit: Ca. 940.000 Todesfälle [2][3]
    • AIDS-Waisen weltweit : Ca. 15 Mio. Kinder (Stand Ende 2010) [4]

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Infektionswege [4][5]

Horizontal

Das HI-Virus wird durch infizierte Körperflüssigkeiten (Blut, Sperma, Darm- bzw. Vaginalsekret etc.) von Mensch zu Mensch übertragen. Das Übertragungsrisiko kann nur statistisch angegeben werden, da jahrelange Exposition folgenlos bleiben, aber auch eine einmalige Exposition zur Infektion führen kann. [5]

  • Ungeschützte Sexualkontakte: Häufigster Infektionsweg
    • Analverkehr: Übertragungsrisiko für den aufnehmenden Sexualpartner höher als für den eindringenden
    • Vaginalverkehr: Übertragungsrisiko für den aufnehmenden Sexualpartner höher als für den eindringenden
    • Oralverkehr: Sehr geringes Übertragungsrisiko
    • Infektionsrisiko
  • Parenteral [5]
    • Verwendung kontaminierter Injektionsnadeln (z.B. bei i.v.-Drogenabusus): Übertragungsrisiko ca. 0,3%
    • Stich- und Schnittverletzungen an HIV-kontaminierten Instrumenten (z.B. Nadelstichverletzung bei medizinischem Personal): Übertragungsrisiko ca. 0,3%
    • Kontakt von Wunden oder Schleimhaut mit kontaminiertem Material (z.B. Blutspritzer ins Auge)
    • Kontaminierte Bluttransfusionen sowie Transplantationen von Organen HIV-infizierter Spender

Das höchste Infektionsrisiko für HIV besteht, unabhängig vom Geschlecht, bei ungeschütztem Analverkehr, insb. für den rezeptiven Partner.

Vertikal

  • Übertragung von einer Mutter auf ihr Kind (siehe auch: STORCH-Erkrankungen)
  • Übertragungsrisiko
    • Mutter ohne cART und Kind ohne HIV-PEP: 20–25% [5]
    • Mit Präventionsmaßnahmen : <1% [4]

Kein Infektionsrisiko

  • Soziale Kontakte
  • Speichel, Tränenflüssigkeit
  • Insektenstiche
  • Nahrungsmittel oder Trinkwasser
  • Kontakt intakter Haut mit virushaltiger Körperflüssigkeit
  • Unter erfolgreicher Therapie (Viruslast konstant <50 RNA-Kopien/mL)
    • Ausnahmen: Behandlung erst kürzlich (<3 Monate) begonnen oder unregelmäßige Medikamenteneinnahme

Infektiosität [4]

Unter kontinuierlicher cART und konstanter Viruslast <50 RNA-Kopien/mL ist das Transmissionsrisiko sehr gering. Zum Schutz vor anderen Erkrankungen und Ausschluss des Restrisikos sollte ein Kondom dennoch benutzt werden!

HI-Virus[4]

  • Subtypen: HIV-1 und HIV-2
  • Familie: Retroviridae
  • Erregerreservoir: Mensch als einziges Reservoir
  • Aufbau: Zwei RNA-Strän­ge umgeben von einem Kapsid (Kapsidprotein p24) und einer Lipidmembran mit Hüllproteinen (Glykoproteine gp120, gp41)
    • Zur Replikation wichtige viruseigene Enzyme: Transkriptase, Integrase

HIV-Replikationszyklus

  1. Bindung an Wirtszelle: Oberflächenprotein gp120 des HI-Virus bindet an CD4-Rezeptor menschlicher Zelle
  2. Fusion mit der Wirtszelle
    • Bindung von Korezeptoren (CCR5, CXCR4) der menschlichen Zelle: Fusion der Virushülle mit der Lipiddoppelschicht der menschlichen Zellen [7]
    • Freisetzung der Virus-RNA und viraler Proteine (z.B. Transkriptase, Integrase) ins Zytoplasma der menschlichen Zelle
  3. Reverse Transkription der Virus-RNA: Viruseigene reverse Transkriptase schreibt virale RNA in provirale DNA um
  4. Integration proviraler DNA
    • Provirale DNA wandert in den Zellkern der menschlichen Zelle
    • Viruseigene Integrase baut provirale DNA in das menschliche Genom ein
  5. Produktion neuer Virusbestandteile: Nutzung physiologischer Replikationsmechanismen der menschlichen Zelle
  6. Bildung unreifer, nicht-infektiöser HI-Viren
  7. Freisetzung und Reifung

Virämie und Depletion CD4+-T-Zellen [8]

Klinische HIV-Stadien [4]

HIV-Stadium 1: Akute HIV-Infektion

HIV-Stadium 2: Nicht-AIDS-definierende Erkrankungen

  • Verlauf: Latenzphase bzw. chronische HIV-Infektion
  • Dauer: Monate bis Jahrzehnte, bei Kindern und Säuglingen deutlich kürzer
  • Symptomatik: Oft intermittierende Symptomatik und beschwerdefreie Phasen mit langsamer Progredienz

Mögliche Symptome (nicht AIDS-definierend) [9]

Der Befall der Speiseröhre gilt nicht als äußere, sondern innere Candidose und wird somit zum HIV-Stadium 3 (AIDS) und nicht 2 gezählt!

HIV-Stadium 3: AIDS [12]

AIDS-definierende Erkrankungen Altersunabhängig Altersabhängig
Alter <6 Jahre Alter >6 Jahre
Infektionen
  1. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
    • 45% der AIDS-Erstmanifestationen in Deutschland [13]
  2. Innere Candidose des Ösophagus
  3. Innere Candidose der Bronchien, der Trachea oder der Lunge
  4. CMV-Infektionen
  5. Zerebrale Toxoplasmose
  6. Extrapulmonale Kryptokokkose
  7. Extrapulmonale oder disseminierte Kokzidioidomykose
  8. Extrapulmonale oder disseminierte Histoplasmose
  9. Chronische intestinale Kryptosporidiose (>1 Monat)
  10. Chronische intestinale Isosporiasis (>1 Monat)
  11. HIV-Enzephalopathie
  12. Herpes-simplex-Erkrankungen
    • Chronische Ulzera über einen Monat
    • Bronchitis, Pneumonitis, Ösophagitis
  13. Progressive multifokale Leukenzephalopathie (JC-Virus-Infektion)
  14. Wiederkehrende Salmonellen-Septikämie
  15. HIV-assoziiertes Wasting-Syndrom
  16. Extrapulmonale oder disseminierte Tuberkulose
  17. Atypische Mykobakteriose: Extrapulmonale oder disseminierte Infektion mit Mycobakterium avium complex oder Mycobakterium kansasii
  18. Atypische Mykobakteriose: Extrapulmonale oder disseminierte Infektion mit Mykobakterium einer anderen oder nicht identifizierten Spezies
  1. Multiple oder wiederkehrende bakterielle Infektionen
  1. Wiederkehrende Pneumonien
  2. Pulmonale Tuberkulose
Malignome
  1. Kaposi-Sarkom
-
  1. Invasives Zervixkarzinom

CDC-Stadien [12]

  • Ziel: Erfassung der Stadien bei Erstdiagnose und ggf. bei Krankheitsprogress
  • Zweck: Epidemiologische Überwachung zur Evaluation bisheriger Präventionsmaßnahmen und der medizinischen Versorgung von HIV-Patienten allgemein
  • Stadieneinteilung
    • Stadium 0: Solange nur ein Test positiv
    • Stadium unbekannt: Solange die CD4+-T-Zellzahl unbekannt
    • Stadium 1–3
      • Positiver Such- und Bestätigungstest und
      • Einteilung nach CD4+-T-Zellzahl
    • Besonderheit Stadium 3: Bei Diagnose einer AIDS-definierenden Erkrankung erfolgt die Einstufung unabhängig der CD4+-T-Zellzahl
CDC-Stadien 2014 Alter <1 Jahr 1–5 Jahre ≥6 Jahre

CD4+-T-Zellen

1
  • ≥1,500/μL
  • ≥34%
  • ≥1,000/μL
  • ≥30%
  • ≥500/μL
  • ≥26%
2
  • 750–1,499/μL
  • 26—33%
  • 500–999/μL
  • 22—29%
  • 200–499/μL
  • 14—25%
3
  • <750/μL
  • <26%
  • <500/μL
  • <22%
  • <200/μL
  • <14%
Unabhängig von CD4+-T-Zellzahl: Bei AIDS-definierender Erkrankung

Klassische CDC-Stadien [14]

Die CDC-Stadien wurden mehrfach revidiert, aktuell (März 2019) sind die CDC-Stadien 2014 gültig. Die klassische CDC-Stadieneinteilung, die heute klinisch noch häufig zur Anwendung kommt, berücksichtigt die veralteten klinischen Stadien A, B und C in Verbindung mit der Anzahl CD4+-T-Zellen.

CD4+-T-Zellzahl pro μL HIV Stadium A HIV Stadium B HIV Stadium C (AIDS)
≥500 A1 B1 C1
200 - 499 A2 B2 C2
<200 A3 B3 C3

HIV-Stadium A

HIV-Stadium B: HIV-assoziierte nicht-AIDS-definierende Erkrankungen

HIV-Stadium C: AIDS-definierende Erkrankungen

HIV-Tests [4][15]

Grundlegendes zum HIV-Test

  • Durchführung: Zweistufentest (Screening- und Bestätigungstest) an je zwei Blutproben
  • Besonderheit: Diagnostische Lücke nach HIV-Infektion
    • Antikörper-Nachweis: Nach ∅22 Tagen möglich
    • Antigen-Nachweis: Nach ∅16–18 Tagen möglich
    • Nukleinsäure-Nachweis: Nach ∅11 Tagen möglich
  • Vorgehen
    • Bei unklaren Testergebnissen: Verlaufskontrolle nach 1–3 Wochen
    • Bei besonderen Befundkonstellationen: Siehe Tipps & Links (Nachweis einer HIV-Infektion und besondere Befundkonstellationen)
  • Kommunikation positiver Befunde: Das Überbringen einer HIV-Diagnose ist herausfordernd

Zweistufentest

  1. Screening-Test mittels Immunoassay (z.B. ELISA)
  2. Bestätigungs-Test mittels

1. Screening-Test

  • Obligat vor Testung
    • Ärztliche Aufklärung über Testung und Folgen eines positiven Ergebnisses
    • Schriftliche Einwilligung des Patienten
  • ELISA 3. Generation: Antikörper-Test
    • Diagnostische Lücke: 12-Wochen-Zeitfenster
  • ELISA 4. Generation: Kombinierter Antikörper-Antigen p24-Test
  • Testergebnis
    • Positiv: Bestätigungstest obligat
    • Negativ
      • Bei dringendem Verdacht auf eine HIV-Infektion aufgrund von klinischer Symptomatik : HIV-PCR durchführen !
      • 12 Wochen nach Expositionsereignis: Infektion nahezu ausgeschlossen

2. Bestätigungs-Test

  1. Western-Blot: Antikörper-Test
  2. HIV-Nukleinsäureamplifikations-Test (bspw. HIV-PCR): Nukleinsäure-Test
    • HIV-PCR
      • Zuverlässigkeit: Hohe Sensitivität und Spezifität
      • Positives Testergebnis: ≥1.000 RNA-Kopien/mL (HIV-1-PCR positiv)
      • Unklares Testergebnis: <1.000 RNA-Kopien/mL → Durchführung eines zusätzlichen Western-Blot-Tests (sowie zusätzlich einer HIV-2-PCR bei serologischem Verdacht)
      • Differenzierung von HIV-1 und -2: Mittels typspezifischer PCR möglich
    • HIV-PCR bei Neugeborenen
      • Positives Testergebnis: Bestätigung durch erneuten HIV-Nukleinsäureamplifikations-Test
      • Negatives Testergebnis: Ggf. falsch-negativ bei antiretroviral behandelten Neugeborenen

HIV-Selbsttest

  • „Screening-Test für Zuhause“ (Antikörper-Test): Sensitivität 100%, Spezifität 99,8%
  • Diagnostische Lücke mit 12-Wochen-Zeitfenster
  • EU-Zulassung der Tests mit CE-Markierung
  • Freiverkäuflich in Apotheken, Drogerien und dem Internet

Tests auf Koinfektionen

Bei HIV-Erstdiagnosestellung sollten andere Infektionserkrankungen ausgeschlossen werden.

Weitere relevante Untersuchungen

Allgemeines [4][16]

Die Compliance des Patienten ist essentiell, um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden! Denn nur eine dauerhafte Reduktion der Viruslast auf <50 RNA-Kopien/mL kann einem Therapieversagen vorbeugen!

Substanzen in der HIV-Therapie

  • Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren : Z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Abacavir, Zidovudin, Didanosin, Stavudin
    • Wirkmechanismus: Hemmung der reversen Transkription der HI-Virus-RNA durch Kettenabbruch nach Einbau in neu synthetisierte DNA-Stränge
  • Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren : Z.B. Tenofovir
    • Wirkmechanismus: Hemmung der reversen Transkription der HI-Virus-RNA durch Kettenabbruch nach Einbau in neu synthetisierte DNA-Stränge
  • Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: Z.B. Rilpivirin, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin
  • Protease-Inhibitoren: Z.B. Darunavir, Atazanavir, Lopinavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Indinavir, Ritonavir
  • Integrase-Inhibitoren: Z.B. Elvitegravir, Raltegravir, Dolutegravir
    • Wirkmechanismus: Integrationshemmung der HIV-DNA in die genomische DNA der Wirtszelle
  • CCR5-Inhibitoren : Maraviroc
    • Wirkmechanismus: Fusionshemmung durch Inhibition des Korezeptors CCR5
  • Fusions-Inhibitoren : Enfuvirtid
    • Wirkmechanismus: Fusionshemmung durch Inhibition des Glykoproteins gp41

NRTI enden meist auf „in", Protease-Inhibitoren auf „-navir", Integrase-Inhibitoren auf „-gravir“ und NNRTI haben in der Mitte die Silbe „-vir-".

Kombinierte antiretrovirale Therapie bei HIV (cART)

Verlaufskontrollen bei HIV-Infektion

Unterstützungsangebote

Weiterführende Informationen

Empfohlene Kombinationen der HIV-Primärtherapie
2 N(t)RTI + 1 Kombinationspartner
Tenofovir-Alafenamid + Emtricitabin
  • + 1 NNRTI: Rilpivirin#*

Abacavir + Lamivudin

Alternativen für 2 N(t)RTI Tenofovir-Disoproxil + Emtricitabin Alternative für Kombinationspartner
Tenofovir-Disoproxil + Lamivudin

#Fixkombination mit Tenofovir-Alafenamid + Emtricitabin erhältlich

*Fixkombination mit Tenofovir-Disoproxil + Emtricitabin erhältlich

Bei Koinfektion mit Hepatitis B oder C sind hepatotoxische Substanzen kontraindiziert!

Substanzwechsel

  • Häufig notwendig: Zur besseren Verträglichkeit und zum Erhalt des Behandlungserfolgs
  • Nicht notwendig: Bei laufender effektiver und gut verträglicher Therapie mit Substanzen, die laut der aktuellen Leitlinie nicht mehr empfohlen sind
Erkrankung Therapie [13] Prophylaxe [13]
Parasiten Zerebrale Toxoplasmose Pyrimethamin + Sulfadiazin + Folinsäure Cotrimoxazol
Kryptosporidiose, Mikrosporidiose Keine kausale Therapie verfügbar —
Pilze Kryptokokkus-Meningitis Amphotericin B + Flucytosin, dann Fluconazol (Fluconazol)
Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie Cotrimoxazol Cotrimoxazol
Systemische Candidose Fluconazol —
Aspergillose Amphotericin B (+ Flucytosin), Voriconazol, Caspofungin —
Bakterien Tuberkulose Tuberkulosetherapie Ggf. Isoniazid
Atypische Mykobakteriose Clarithromycin / Azithromycin + Ethambutol Rifabutin, Clarithromycin oder Azithromycin
Salmonellen-Septikämie Ciprofloxacin —
Viren HSV- / VZV-Infektion Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir (HSV: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir)
CMV-Infektion Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir Valganciclovir
JC-Virus-Infektion Optimierung der antiretroviralen Therapie —
Siehe auch

Indirekte HIV-assoziierte Komplikationen: Opportunistische Infektionen

Generell ist eine effektive HIV-Therapie (cART) entscheidend, um das Risiko opportunistischer Infektion zu minimieren!

  • Reevaluation der aktuellen Therapie bei
    • Viruslast >50 RNA-Kopien/mL nach 6 Monaten oder
    • Erneutem Anstieg der Viruslast >50 RNA-Kopien/mL
  • Verfahren: Resistenztestung
    • Plasmaspiegelkontrolle der antiretroviralen Medikamente
    • Überprüfung der Compliance, möglicher Infekte und Arzneimittelinteraktionen
  • Alternativtherapie: Nur in Konsultation mit spezialisierten Ärzten
    • Absetzen der unwirksamen Medikamente: Alle Substanzen gleichzeitig unter Beachtung der jeweiligen Halbwertszeiten
    • Einsatz zweier bisher nicht genutzter Substanzen, gegen die keine Resistenz vorliegt
    • Bei HBV-Koinfektion: Fortsetzung HBV-wirksamer Therapie
    • Therapieunterbrechungen möglichst vermeiden

Übersicht

Im Folgenden wird nur ein Teil der HIV-assoziierten Komplikationen aufgeführt. Einige Erkrankungen werden in separaten Lernkarten behandelt. Für einen Überblick aller opportunistischen und AIDS-definierenden Erkrankungen sowie Links zu den jeweiligen Lernkarten siehe auch: Symptome/Klinik einer HIV-Infektion.

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Immun-rekonstitutionelles inflammatorisches Syndrom [13]

Lipodystrophiesyndrom

  • Ätiologie: Nebenwirkung insb. der Protease-Inhibitoren
  • Klinische Diagnose
    • Umverteilung des Fettgewebes (klinisch sehr variables Erscheinungsbild)
    • Zentrale Fettleibigkeit
    • Verlust des Unterhautfettgewebes (Lipoatrophie) an Gesicht und Extremitäten
    • Metabolische Veränderungen: Gestörte Glucosetoleranz, Hyperlipoproteinämie (Triglyceride↑, Gesamtcholesterin↑, HDL↓)
    • Eventuell Fettakkumulation in Leber, Muskulatur, Bauchraum, Brustbereich oder Nacken („Stiernacken“)
  • Therapie
    • Allgemeinmaßnahmen
    • Umstellung der cART
    • Ggf. Lipidsenker oder chirurgische Intervention

Übersicht

Wasting-Syndrom [14]

  • Klinik
    • Ungewollte Gewichtsabnahme von >10% des ursprünglichen Körpergewichts in den letzten 6 Monaten
    • Für mind. 30 Tage Diarrhö, Fieber und/oder generalisiertes Schwächegefühl
  • Diagnostik
    • Klinische Diagnose
    • Ausschluss anderer Ursachen des Gewichtsverlustes
  • Therapie: Ernährungstherapie

HIV-Enzephalopathie [14] bzw. HIV-assoziierte Demenz

  • Definition: Chronische, meist irreversible Verschlechterung der Kognition aufgrund einer durch das HI-Virus verursachten neuronalen Schädigung
  • Klinik: Motorische , kognitive und emotionale Einschränkungen bis hin zu Demenz, spastischer Tetraparese und Mutismus
  • Diagnostik
  • Therapie
    • cART mit liquorgängigen Substanzen
    • Ggf. Memantin oder Antidepressiva
    • Stationäre neurologische oder psychiatrische Betreuung: Bei Selbst- oder Fremdgefährdung
  • Prognose: Durchschnittliche Lebenserwartung ohne Therapie <6 Monate

HIV-assoziiertes kardiovaskuläres Risiko [20][21]

  • Steigende Prävalenz: HIV-Mortalität↓, Durchschnittsalter HIV-Infizierter↑
  • Ursachen
    • Klassische Risikofaktoren: Hohe Prävalenz bei HIV-Infizierten
    • HIV-assoziierte Risikofaktoren: Direkte HIV-Wirkung , indirekt durch opportunistische Infektionen und Mangelernährung oder Koinfektionen
    • Therapie-assoziierte Risikofaktoren: Nebenwirkungen einiger Medikamente der cART , einer Chemo- oder Strahlentherapie
  • Prognostische Relevanz: Haupttodesursache der HIV-Patienten
  • Prävention
    • Lifestyle Change
    • Arzneimittelinteraktionen mit der cART beachten

Übersicht

Für einen Überblick über alle opportunistischen Infektionen bzw. AIDS-definierenden Erkrankungen siehe auch: Symptome/Klinik einer HIV-Infektion

Zerebrale Toxoplasmose

Chronische intestinale Kryptosporidiose

Isosporiasis [17]

Kryptokokkose (Kryptokokkus-Meningitis)

Kokzidioidomykose [17]

Histoplasmose [17]

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (JC-Virus-Infektion)

  • Ätiologie
    • Erreger: Weltweit verbreiteter JC-Virus mit hoher Durchseuchungsrate
    • Risikofaktor: Dauerhafte Suppression der zellulären Immunität (HIV , Natalizumab-Therapie )
  • Klinik: Die Symptomatik ist abhängig von der Lokalisation der ZNS-Herde, wobei vielfältige motorische, sensorische und kognitive Störungen typisch sind
  • Diagnostik [22]
  • Therapie
    • Optimierung der antiretroviralen Therapie (zur Verbesserung des Immunstatus)
    • Ggf. Teilnahme an experimentellen Studien
  • Prognose: Hohe Letalität bei inadäquater antiretroviraler Therapie

Salmonellen-Septikämie [17]

Alle HIV-Patienten mit Salmonellose sollten aufgrund einer erhöhten Mortalität eine Antibiotikatherapie erhalten!

Bazilläre Angiomatose [17]

Übersicht

Für einen Überblick über alle AIDS-definierenden Malignome siehe auch: Symptome/Klinik einer HIV-Infektion

Kaposi-Sarkom [23]

Primär zerebrales Lymphom

  • Fortführung der Therapie
    • Regelmäßige Verlaufskontrollen unter cART
    • Sicherstellung der Compliance
    • Anbindung an Selbsthilfegruppen und/oder psychosoziale Beratungsstellen
  • Mitbehandlung von Sexualpartnern
    • HIV-PrEP: Anlassunabhängige Dauerprophylaxe
    • HIV-PEP: Anlassbezogene Postexpositionsprophylaxe

Immer noch gibt es zahlreiche Länder, in denen der Zugang zu einer adäquaten Therapie nicht gewährleistet ist. HIV stellt dort ein nationales Risiko dar: Die knapp 1 Mio. HIV-Verstorbenen jährlich stellen nur die Spitze des Eisbergs dar. Bspw. bleiben die durch eine HIV-Infektion begünstigte Ausbreitung des Tuberkulose-Erregers, das erhöhte Armutsrisiko für Kinder bei Versterben junger Eltern und die hierdurch resultierend erhöhte Sterblichkeit unbeachtet.

Unbehandelter Verlauf [4]

  • ≤2 Jahre post infectionem: AIDS-Stadium sehr untypisch
  • >2 Jahre post infectionem: 6%/Jahr Übergang in AIDS-Stadium
  • >10 Jahre post infectionem: 50% im AIDS-Stadium

Durch die cART kann dieser Verlauf verzögert und oft ganz verhindert werden!In vielen Ländern mit hoher HIV-Prävalenz stehen leider immer noch nicht ausreichend antiretrovirale Medikamente zur Verfügung.

Behandelter Verlauf

  • Bei effektiver cART und frühem Therapiebeginn: Bessere Lebensqualität und fast normale Lebenserwartung

UNAIDS-Ziele 2020: 90-90-90 [24]

  • 90% der HIV-Infizierten kennen ihren Infektionsstatus
  • 90% derer werden cART-behandelt
  • 90% derer haben keine nachweisbare Viruslast

„Undetectable=Untransmittable“-Kampagne

  • Ziel: Entstigmatisierung einer HIV-Infektion und Förderung der Therapiebereitschaft
  • Prinzip: „Therapie als Prävention“
  • Wissenschaftlicher Hintergrund: Keine HIV-Transmission auf HIV-negative, feste Sexualpartner bei effektiver cART

Stellungnahme der Deutschen AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG)

  • Minimales Restrisiko einer Transmission: Entscheidung über Kondomverzicht sollte beim HIV-negativen Partner liegen

Präventionsmaßnahmen [4]

  • cART: Bei bekannter HIV-Infektion
  • Safer Sex: Z.B. Kondomgebrauch
  • HIV-Präexpositionsprophylaxe: Reduktion des Infektionsrisikos für Nicht-Infizierte bei kontinuierlicher Exposition eines HIV-negativen durch einen HIV-positiven Partner
  • HIV-Postexpositionsprophylaxe: Reduktion des Infektionsrisikos für Nicht-Infizierte nach Expositionsereignis einer HIV-negativen Person mit Infektionsrisiko
  • Kein Teilen von Injektionsnadeln: Substitutionstherapie
  • Maßnahmen zur Vermeidung einer Mutter-Kind-Transmission

Grundlegendes zur HIV-PrEP [25]

Indikation und Kontraindikation

  • Indikation: Prophylaxe für Personen mit substantiellem HIV-Infektionsrisiko : Dazu zählen
    • Serodiskordante Paare : Partner ohne cART, Partner ohne suppressive cART oder Partner in Anfangsphase der cART
    • MSM: Bei ungeschütztem Analverkehr und/oder einer STI
    • I.v.-Drogenkonsumenten: Ohne sterile Injektionsmaterialien
    • Sexarbeiter/innen, Inhaftierte
  • Kontraindikation: Bekannte Osteoporose

Wirkstoff

  • Medikament: Emtricitabin + Tenofovir-Disoproxil
  • Effektivität: Reduktion des relativen Transmissionsrisikos um bis zu 99% (abhängig von Kontinuität der Medikamenteneinnahme) )
  • Wirkeintritt: Verzögert

Weiteres

  • Aufklärungspflicht des Arztes
    • Hinweis auf weitere Schutzmaßnahmen : Obligat
    • Aufklärung zu Effektivität, inkl. Bedeutung der Adhärenz und des verzögerten Wirkeintritts
    • Begleituntersuchung: Inkl. Relevanz der diagnostischen Lücke der HIV-Serologie und Resistenzentwicklung
    • Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung: Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Kontraindikationen
    • Restrisiko: Symptomatik einer primären HIV-Infektion
  • Sonderfall: Schwangerschaft unter PrEP
    • Bei weiterbestehendem HIV-Infektionsrisiko: Fortsetzung der PrEP
    • Aufklärung über alternative Präventionsmaßnahmen zum Schutz des ungeborenen Kindes

Untersuchungen zur HIV-PrEP

Vor PrEP Während PrEP Nach PrEP

HIV-Antikörper: Voraussetzung einer HIV-PreP ist eine aktuelle negative HIV-Serologie *

Vor Beginn bzw. Fortsetzung der PrEP nach einer ≥7 Tage langen Pause

  • Nach 4 Wochen
  • Dann alle 3 Monate
  • Bei HIV-Symptomatik : Zusätzlich Bestimmung der Plasma-HIV-RNA**
  • 6 Wochen nach letzter Einnahme

Anti-HBs-Antikörper

HBsAg

Anti-HBc-Antikörper

✓

-

 -
Anti-HCV-Antikörper ✓ Alle 6–12 Monate -
Lues-Serologie ✓

Alle 3 Monate

 ✓
Gonorrhö-NAAT Alle 3–6 Monate -
Chlamydien-NAAT Alle 3–6 Monate -

Bestimmung der eGFR: Mind. 60 mL/min

✓

<40 Jahre: Messung alle 6–12 Monate

 -
>40 Jahre: Messung alle 3–6 Monate

Beratung zur Risikoreduktion

Indikationsprüfung

Anamnese für STIs

 ✓ Alle 3 Monate ✓

*Bei positivem HIV-Antikörpersuchtest oder HIV-Symptomatik: Plasma-HIV-RNA-Bestimmung + serologischen Bestätigungstest durchführen

**Bei positivem Plasma-HIV-RNA-Befund und/oder positivem serologischen Bestätigungstest: Abbruch der PrEP und sofortige Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum

Sofortmaßnahmen nach Exposition

  • Stich- oder Schnittverletzung
    • Spülung mit Wasser, Seife und Antiseptikum
    • Kein Unterbinden des spontanen Blutflusses: Potentiell infektiöses Material soll austreten können
    • Keine Manipulationen an der Wunde, z.B. „Ausdrücken“: Könnte tieferes Eindringen des Erregers begünstigen
    • Nach Spontanblutung: Spreizen von Stichkanal/Schnittverletzung und Spülung mit Wasser, Seife und Antiseptikum
  • Hautexposition (geschädigte Haut): Waschen mit Wasser und Seife, danach vorsichtiges Abreiben mit einem mit Hautantiseptikum getränkten Tupfer
  • Kontamination der Augen: Sofortige Spülung mit ausreichend Wasser (Leitungswasser, Ringer-, Kochsalzlösung)
  • Kontamination der Mundschleimhaut
    • Sofortiges Ausspeien des Materials
    • Mehrfaches Ausspülen mit Wasser

Grundlegendes zur HIV-PEP

  • Bei beruflicher Exposition: Unfalldokumentation durch D-Arzt/Betriebsarzt
  • Indikationsstellung und Beratung durch HIV-Experten
  • Aufklärung
    • Allgemein aller Patienten
      • Infektionsrisiken
      • Vermeidung künftiger Risiken
    • Vor HIV-PEP-Einleitung
      • Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung: Neben- und Wechselwirkungen
      • Off Label Use
      • Regelmäßige Verlaufskontrollen
      • Safer Sex bis zum Vorliegen eines negativen HIV-Tests (6 Wochen nach Exposition bzw. 6 Wochen nach Ende der HIV-PEP)
      • Kein Blutspenden bis 6 Monate nach Exposition
  • Einverständnis des Patienten zur HIV-PEP: Obligat
  • Nachuntersuchungen: 6 Wochen und 6 Monate nach Prophylaxe-Ende bzw. nach Exposition

Indikation [5]

  • Empfehlung: Bei sicherer oder sehr wahrscheinlicher Exposition
    • Z.B. Indexperson HIV-positiv und
    • Expositionsereignis mit relativ hohem Übertragungsrisiko
  • Angebot: Bei wahrscheinlicher Exposition
  • Keine Indikation
    • Z.B. Indexperson effektiv behandelt oder mit unbekanntem Serostatus, aber keiner Hochrisikogruppe zugehörig (siehe: HIV - Epidemiologie) und
    • Expositionsereignis ungeeignet für eine Übertragung

HIV-PEP bei beruflicher Exposition

Expositionsereignis Viruslast >50 RNA-Kopien/mL oder unbekannt Viruslast <50 RNA-Kopien/mL

Kontakt zu größeren Blutmengen oder anderen Körperflüssigkeiten (>1 mL)

 Empfehlung Empfehlung
Stich- oder Schnittverletzung Empfehlung Angebot

Oberflächliche Verletzung oder Schleimhautkontakt

 Angebot Keine Indikation
Kontakt zu anderen Körperflüssigkeiten (<1 mL) oder Blutkontakt bei intakter Haut Keine Indikation Keine Indikation

HIV-PEP bei nicht-beruflicher parenteraler oder sexueller Exposition

Expositionsweg Expositionsereignis HIV-PEP
Parenteral Bei akzidenteller Transfusion oder Transplantation HIV-infizierten Materials Empfehlung*
Verwendung kontaminierter Injektionsnadeln durch i.v.-Drogenkonsumenten Empfehlung#
Stichverletzung durch herumliegendes, gebrauchtes Injektionsbesteck Keine Indikation
Sexuell Ungeschützter Geschlechtsverkehr mit bekannt HIV-infizierter Person Viruslast der Indexperson >1.000 RNA-Kopien/mL Empfehlung#
Viruslast der Indexperson 50–1.000 RNA-Kopien/mL Angebot#
Viruslast der Indexperson <50 RNA-Kopien/mL Keine Indikation#
Ungeschützter Geschlechtsverkehr mit unbekanntem HIV-Status des Partners

Analer Geschlechtsverkehr zwischen Männern

Angebot
Vaginaler/analer Geschlechtsverkehr mit Partner/in des anderen Geschlechts aus Hochrisikogruppe Angebot
Geschlechtsverkehr mit Partner/in des anderen Geschlechts ohne Zugehörigkeit zu einer Hochrisikogruppe Keine Indikation#
Oralverkehr, Küssen oder Kontakt von Körperflüssigkeiten mit intakter Haut Keine Indikation
Nach Vergewaltigung Individuelle Entscheidung

*Experten hinzuziehen hinsichtlich Prophylaxedauer

#Ggf. Beratung zur HIV-PrEP

Exposition von Patienten durch medizinische Beschäftigte

  • Risikobewertung durch erfahrenen Arzt
  • Aufklärung des Patienten
    • Durch erfahrenen Arzt innerhalb von 24 h
    • Über: Exposition
    • Nicht über: Expositionsereignis und beteiligte Person
  • Diagnostik: EDTA-Plasma des Patienten und Beschäftigten
  • Therapie: HIV-PEP
    • Wenn Viruslast über Nachweisgrenze: Immer
    • Wenn Viruslast unter Nachweisgrenze: Bei Übertragung größerer Blutmengen des Beschäftigten

Untersuchungen zur HIV-PEP

Indexperson
  • Einwilligung oder richterliche Anordnung erforderlich
  • Ggf. Schnelltest

Testung bei unklarem Infektionsstatus auf

HIV-Antikörper
HBsAg

Bei MSM: Kontrolle des HAV-Status

Bei sexueller Exposition: Testung auf
Anamnese, ggf. Untersuchung

Bei geplanter HIV-PEP
Exponierte Person
Basis Nach 2 Wochen
  • Ohne PEP: Nach 6 Wochen
  • Mit PEP: Nach 10 Wochen
  • Ohne PEP: Nach 12 Wochen
  • Mit PEP: Nach 16 Wochen

HIV-Antikörper

Anti HBc- und Anti HBs-Antikörper

HCV-Antikörper

 ✓ - ✓ ✓
HBsAg ✓ - - -
HCV-RNA ✓ ✓ -

Bei MSM : Kontrolle des HAV-Status

 ✓ - - -

Bei sexueller Exposition: Testung auf Syphilis, Gonorrhö, Chlamydien

 ✓ ✓ ✓ -

Überprüfung der Transaminasen

Falls PEP geplant: Zusätzlich Blutbild, Bestimmung von Kreatinin und Harnstoff sowie Medikamentenanamnese

✓ ✓ - -

Ärztliche Untersuchung

 ✓ ✓ ✓ -

Weiterführende Therapieempfehlungen

Durchführung der medikamentösen HIV-PEP

  • Beginn: So schnell wie möglich, wenn indiziert!
    • Möglichst innerhalb von 2 (bis 24) Stunden
    • Bei Unsicherheit bzgl. der Indikation : HIV-PEP kann begonnen, ggf. am Folgetag wieder beendet werden
    • Nach >72 Stunden: HIV-PEP nicht mehr empfohlen
      • Ausnahme: Massive Exposition
      • Alternative: HIV-Monitoring mit HIV-Antikörpertest 3 und 6 Wochen nach Exposition. Bei klinischer Symptomatik auch HIV-PCR. Frühzeitige Therapieeinleitung bei Virämienachweis
  • Behandlungsdauer: I.d.R. über 28–30 Tage
  • Substanzen: Ähnliche Therapieschemata wie bei cART, z.B. Tenofovir + Emtricitabin + Raltegravir (siehe: Standard-PEP)
  • Effektivität [26]: Reduktion der Transmissions-Wahrscheinlichkeit vermutlich >90%, abhängig von
    • Frühzeitiger Einleitung der Prophylaxe
    • Kontinuität der Medikamenteneinnahme

Standard-PEP

Bei Vorbehandlung mit einem der aufgeführten Medikamente und einer darunter nachweisbaren Viruslast der Indexperson sollte ein Alternativmedikament zur Prophylaxe verwendet werden.

Emtricitabin/Tenofovir-Disoproxil*

*Alternative bei Nierenfunktionsstörungen :

Zidovudin-Lamivudin

+ Raltegravir#
Alternativen + Dolutegravir (CAVE: )
+ Darunavir/Ritonavir
+ Lopinavir/Ritonavir#
#Bei Schwangerschaften

HIV in der Schwangerschaft [27]

Diagnostik

Therapie: Vermeidung vertikaler Transmission

  • Effektive cART: Mutter-Kind-Transmissionsrate <1% bei effektiver cART
  • Sectio caesarea : Bei mütterlicher Viruslast >50 RNA-Kopien/mL
  • HIV-PEP: Zidovudinhaltige Postexpositionsprophylaxe für das Kind über 2–4 Wochen
  • Verzicht auf Stillen: Transmissionsrisiko 8–15%
    • Länder mit gutem Zugang zu Nahrung und sauberem Trinkwasser: Stillen vermeiden
    • Länder mit schlechtem Zugang zu Nahrung und sauberem Trinkwasser: Kein Stillverbot

HIV-positive Schwangere sollten darüber aufgeklärt werden, dass nach heutiger Datenlage Langzeitfolgen ihrer Kinder nach intrauteriner cART-Exposition noch nicht ausgeschlossen werden können!

Diskordante Partnerschaften [16]

  • Definition: Partnerschaft eines HIV-Positiven und eines HIV-Negativen
  • Prävention
    • Safer Sex und/oder
    • Medikamentös
      • cART des HIV-Positiven
      • Ggf. Chemoprophylaxe des HIV-Negativen (siehe: Indikationen der HIV-PrEP und HIV-PEP)

Meldepflicht nach § 7 IfSG, Absatz 3: Nicht-namentliche Meldepflicht bei Nachweis einer HIV-1- oder HIV-2-Infektion ans RKI (innerhalb von 2 Wochen)

Junger Mann mit anhaltendem Husten

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HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit] (B20-B24)

  • Inklusive: AIDS-related complex [ARC], Erworbenes Immundefektsyndrom [AIDS], Symptomatische HIV-Infektion
  • Exklusive: Asymptomatische HIV-Infektion (Z21), Als Komplikation bei Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O98.7), Kontakt mit und Exposition gegenüber HIV (Z20.6), Laborhinweis auf HIV (R75)
  • B20: Infektiöse und parasitäre Krankheiten infolge HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]
    • Exklusive: Akutes HIV-Infektionssyndrom (B23.0)
  • B21: Bösartige Neubildungen infolge HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]
  • B22: Sonstige näher bezeichnete Krankheiten infolge HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]
  • B23.-: Sonstige Krankheitszustände infolge HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]
    • B23.0: Akutes HIV-Infektionssyndrom
    • B23.8: Sonstige näher bezeichnete Krankheitszustände infolge HIV-Krankheit
  • B24: Nicht näher bezeichnete HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]
    • Inklusive: AIDS-related complex [ARC] o.n.A., Erworbenes Immundefektsyndrom [AIDS] o.n.A.

Stadieneinteilung der HIV-Infektion (U60-U61)

Weitere HIV-assoziierte ICD-Codierungen

  • U85!: Humanes Immundefizienz-Virus mit Resistenz gegen Virustatika oder Proteinaseinhibitoren
    • Inklusive: HIV-1, HIV-2
  • F02.-*: Demenz bei anderenorts klassifizierten Krankheiten
    • F02.4*: Demenz bei HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit] (B22†)
      • Eine Demenz, die sich im Verlauf einer HIV-Krankheit entwickelt, ohne gleichzeitige andere Krankheit oder Störung, die das klinische Bild erklären könnte.
  • K13.-: Sonstige Krankheiten der Lippe und der Mundschleimhaut
  • O98.-: Infektiöse und parasitäre Krankheiten der Mutter, die anderenorts klassifizierbar sind, die jedoch Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett komplizieren
  • R75: Laborhinweis auf Humanes Immundefizienz-Virus [HIV]
  • Z11: Spezielle Verfahren zur Untersuchung auf infektiöse und parasitäre Krankheiten
    • Inklusive: HIV [Humanes Immundefizienz-Virus] und andere Viruskrankheiten, Spezielle Verfahren zur Untersuchung auf: infektiöse Darmkrankheiten, Lungentuberkulose und andere bakterielle Krankheiten, Infektionen, die vorwiegend durch Geschlechtsverkehr übertragen werden, Protozoenkrankheiten und Helminthosen
  • Z20.-: Kontakt mit und Exposition gegenüber übertragbaren Krankheiten
  • Z21: Asymptomatische HIV-Infektion [Humane Immundefizienz-Virusinfektion]
  • Z71: Personen, die das Gesundheitswesen zum Zwecke anderer Beratung oder ärztlicher Konsultation in Anspruch nehmen, anderenorts nicht klassifiziert
    • Inklusive
      • Beratung: in Bezug auf HIV [Humanes Immundefizienz-Virus], bei Konsanguinität, wegen Tabakmissbrauch
      • Beratung und Überwachung wegen: Alkoholmissbrauch, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch
      • Ernährungsberatung und -überwachung, Medizinische Beratung o.n.A., Konsultation zur Erläuterung von Untersuchungsbefunden, Person, die sich im Namen einer anderen Person beraten lässt, Person mit Furcht vor Krankheit, bei der keine Diagnose gestellt wird
    • Exklusive
      • Ärztliche Beobachtung und Beurteilung von Verdachtsfällen (Z03.‑), Beratung zur Kontrazeption oder Fertilisation (Z30-Z31), Besorgnis (normal) wegen einer kranken Person in der Familie (Z63), Sexualberatung (Z70)
      • Rehabilitationsmaßnahmen bei: Alkoholismus (Z50.2), Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit (Z50.3), Tabakmissbrauch (Z50.8)

C46.-: Kaposi-Sarkom [Sarcoma idiopathicum multiplex haemorrhagicum]

Opportunistische Infektionen

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.

  1. Center for Disease Control: 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. In: MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports. Band: 41, Nummer: RR-17, 1992, p. 1-19.
  2. Martin-Iguacel et al.: Risk of Cardiovascular Disease in an Aging HIV Population: Where Are We Now? In: Current HIV/AIDS Reports. Band: 12, Nummer: 4, 2015, doi: 10.1007/s11904-015-0284-6 . | Open in Read by QxMD p. 375-387.
  3. Boccara: Cardiovascular health in an aging HIV population In: AIDS. Band: 31, 2017, doi: 10.1097/qad.0000000000001384 . | Open in Read by QxMD p. S157-S163.
  4. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents - 2018. Stand: 29. November 2018. Abgerufen am: 25. Januar 2019.
  5. Berger et al.: PML diagnostic criteria: Consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section In: Neurology. Band: 80, Nummer: 15, 2013, doi: 10.1212/wnl.0b013e31828c2fa1 . | Open in Read by QxMD p. 1430-1438.
  6. Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Postexpositionellen Prophylaxe der HIV-Infektion. Stand: 1. April 2018. Abgerufen am: 16. Dezember 2016.
  7. Spinner et al.: Aktuelle Möglichkeiten in der HIV-Prävention In: Bayerisches Ärzteblatt. 2016, .
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  9. S2k-Leitlinien zur HIV-Präexpositionsprophylaxe. Stand: 24. Mai 2018. Abgerufen am: 7. Januar 2019.
  10. an der Heiden et al.: Schätzung der Zahl der HIV-Neuinfektionen und der Gesamtzahl von Menschen mit HIV in Deutschland, Stand Ende 2017 In: RKI - Epidemiologisches Bulletin. 2018, .
  11. UNAIDS data 2018 .
  12. HIV/AIDS Global situation and trends. . Abgerufen am: 31. Januar 2019.
  13. HIV-Infektion/AIDS, RKI-Ratgeber für Ärzte. Stand: 22. November 2018. Abgerufen am: 16. Dezember 2016.
  14. Prodger et Kaul: The biology of how circumcision reduces HIV susceptibility: broader implications for the prevention field In: AIDS Research and Therapy. Band: 14, Nummer: 1, 2017, doi: 10.1186/s12981-017-0167-6 . | Open in Read by QxMD .
  15. HIV Replication Cycle. Stand: 19. Juni 2018. Abgerufen am: 19. Februar 2019.
  16. Okoye, Picker: CD4+T-cell depletion in HIV infection: mechanisms of immunological failure In: Immunological Reviews. Band: 254, Nummer: 1, 2013, doi: 10.1111/imr.12066 . | Open in Read by QxMD p. 54-64.
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