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Hämoglobin

Abstract

Hämoglobin ist das Hauptprotein der Erythrozyten. Es spielt die entscheidende Rolle im Sauerstofftransport und verleiht den Erythrozyten (und somit dem Blut) im oxygenierten Zustand die charakteristische rote Farbe. Es gehört zu den am besten untersuchten Proteinen überhaupt. Sein biochemischer Aufbau, die Unterschiede der verschiedenen Hämoglobintypen sowie die Mechanismen der Sauerstoffbindung sind von außerordentlicher Bedeutung für die Physiologie und Pathophysiologie des Sauerstofftransports und der Durchblutung: Störungen dieses Systems beeinträchtigen den gesamten Körper.

Hämoglobin-Aufbau

Hämoglobin ist ein Tetramer aus vier Globinketten, die jeweils ein Häm-Molekül gebunden haben.

Globin

Globine sind eine Familie von Proteinen, die sich durch ihre globuläre Form und durch eine spezielle Tasche, die sogenannte Globintasche auszeichnen. Die Globintasche ermöglicht die Sauerstoffbindung, was speziesübergreifend die Hauptfunktion von Globinen darstellt.

  • Struktur
    • Größe: 16.000Da pro Kette → 64.000Da pro Tetramer
    • Sekundärstruktur: Reich an α-Helices
  • Unterarten
    • Werden mit griechischen Buchstaben bezeichnet: α, β, γ, δ, ε, ζ → verantwortlich für die verschiedenen Hämoglobintypen
    • Wichtigstes Hämoglobin postnatal: HbA1 bestehend aus zwei α- und zwei β-Ketten
  • Funktion

Häm

Häm ist eine Komplexverbindung aus einem Porphyrinmolekül und einem Eisen-Ion.

Hämoglobin besteht aus vier Globinketten, die jeweils ein Häm gebunden haben!

Hämoglobintypen und -varianten

Es können verschiedene Hämoglobintypen und -varianten unterschieden werden. Während sich die Typen durch die enthaltenen Globinketten unterscheiden, versteht man unter Hämoglobinvarianten durch Reaktionen posttranslationär verändertes Hämoglobin – jeder Typ kann also in mehreren Varianten vorliegen!

Hämoglobintypen

Die Hämoglobintypen unterscheiden sich in der Zusammensetzung ihrer Globinketten. Daraus folgt eine Modulation der Sauerstoffaffinität: Das ist zum einen pränatal wichtig und spielt zum anderen bei Hämoglobinopathien klinisch eine Rolle.

Beim Erwachsenen liegt hauptsächlich HbA12β2) vor, Feten und Neugeborene besitzen noch überwiegend HbF2γ2), das aufgrund der fehlenden Bindungsmöglichkeit von 2,3-BPG eine viel höhere Sauerstoffaffinität aufweist!

„α always, becomes β, γ goes“ (frei aus dem Englischen: α ist immer vorhanden, β kommt hinzu, γ verschwindet).

Hämoglobinvarianten

CO-Vergiftung
Kohlenstoffmonoxid entsteht bei Verbrennungen mit unzureichender Sauerstoffzufuhr (z.B. bei defekten Öfen oder Schornsteinanlagen) sowie Schwelbränden und ist außerdem in Autoabgasen enthalten. Atmet man vermehrt Kohlenmonoxid ein, kommt es zur Kohlenmonoxid-Intoxikation, die – je nach Schweregrad – unterschiedliche Symptome aufweist, und bis hin zum Tod führen kann.

HbA1c
Glycohämoglobin (HbA1c) ist ein wichtiger diagnostischer Langzeitparameter beim Diabetes mellitus. Wegen der Erythrozytenlebensdauer von 120 Tagen ermöglicht die Bestimmung des Anteils von HbA1c an der Gesamthämoglobinmenge eine Einschätzung des Blutzuckerspiegels über die letzten Wochen, der aufgrund der Irreversibilität der Glykierung nicht kurzfristig manipuliert werden kann. Das heißt: Je höher die Glucosekonzentration im Blut im zeitlichen Mittel über Wochen, desto höher ist der HbA1c-Wert.

Methämoglobinämie
Durch einen Mangel an dem Enzym Methämoglobinreduktase kann es zu einem vermehrten Anfall von Methämoglobin im Blut kommen. Man bezeichnet diesen Zustand als Methämoglobinämie, die auch noch andere Ursachen haben kann. Je nach Schweregrad fallen die Symptome sehr unterschiedlich aus. Ab einem Methämoglobinanteil von 60–70% im Blut ist die Methämoglobinämie lebensbedrohlich.

Hämoglobinsynthese

Die Synthese von Hämoglobin erfolgt in den Erythroblasten. Die Globinketten und das Häm werden dabei zunächst getrennt voneinander synthetisiert.

Hämsynthese

Häm kommt nicht nur im Hämoglobin, sondern in fast jeder Zelle vor. Die herausragende Bedeutung für den Sauerstofftransport im Hämoglobin rechtfertigt aber eine Abhandlung an dieser Stelle. Es erfolgt ein Überblick über die wichtigsten Schritte der komplizierten Hämsynthese.

Das Schlüsselenzym der Hämsynthese ist die δ-Aminolävulinsäuresynthase, sie benötigt als Cofaktor PALP!

Synthese der δ-Aminolävulinsäure im Mitochondrium

Reaktion Substrat

Enzym

(Cofaktor)

Produkt Besonderheiten
1. Synthese von α-Amino,β-Ketoadipinsäure

Succinyl-CoA + Glycin

δ-ALA-Synthase (Pyridoxalphosphat)

α-Amino,β-Ketoadipinsäure + CoA Cofaktor: Pyridoxalphosphat
2. Spontane Decarboxylierung

α-Amino,β-Ketoadipinsäure

Spontan (Kein Enzym)

δ-Aminolävulinsäure + CO2 δ-Aminolävulinsäure wird dann ins Zytosol transportiert

Synthese und Modifikation des Porphyrinringsystems im Zytoplasma

Reaktion Substrat

Enzym

(Cofaktor)

Produkt
3. Bildung des Pyrrolrings
  • δ-ALA-Dehydratase
4. Bildung eines linearen Tetrapyrrols
  • Lineares Tetrapyrrol + 4 NH3
5. Bildung des Porphyrinringsystems und Modifikation diverser Seitenketten
  • Lineares Tetrapyrrol

Weitere Modifikation des Porphyrinringsystems sowie Einbau des Eisenions im Mitochondrium

Reaktion Substrat

Enzym

(Cofaktor)

Produkt
6. Weitere Modifikationen des Porphyrinringsystems
7. Einbau Fe2+

Hämoglobinabbau

Die meisten Erythrozyten werden durch Makrophagen in der Milz abgebaut – dann findet der Abbau des Hämoglobins auch sofort in diesen Makrophagen statt. Werden Erythrozyten außerhalb von Makrophagen zerstört, so wird Hämoglobin zuerst an das Transportprotein Haptoglobin gebunden und dem monozytären Phagozytensystem (MPS) zugeführt.

  • Schicksal der einzelnen Bestandteile des Hämoglobins

Hämabbau

Der Abbau des Häms findet in den Makrophagen des monozytären Phagozytensystem statt.

  1. Hämoxygenase (prosthetische Gruppe: Cytochrom-P450): Verbraucht NADPH + H+ und O2 und setzt CO frei
    • Öffnet das Porphyrinringsytem und setzt das Eisenion frei
    • Blaues desoxygeniertes Häm wird zu grünem Biliverdin verstoffwechselt
  2. Biliverdinreduktase: Verbraucht NADPH + H+

Bei der Reaktion der Hämoxygenase wird Kohlenstoffmonoxid (CO) freigesetzt!

Blaue Flecke/Hämatome
Hämatome, die sich farblich stark unterscheiden, deuten auf Verletzungen zu verschiedenen Zeitpunkten hin. Somit können sie ein Zeichen für wiederholte Unfälle, eine erhöhte Blutungsneigung oder Misshandlung sein.

Bilirubin

Bilirubin ist das Endprodukt des Hämabbaus. Es hat für den Körper keinen weiteren Nutzen und muss ausgeschieden werden, höhere Konzentrationen können sogar toxisch wirken (siehe z.B. Kernikterus ). Bilirubin ist fettlöslich, zum Transport im Blut wird es daher an Albumin gebunden und muss zur weiteren Ausscheidung „wasserlöslich gemacht“ (konjugiert) werden.

Ikterus
Ist der Bilirubinstoffwechsel gestört, lagert sich der Farbstoff in der Haut ab und kommt es zu einem Ikterus. Die Ursachen hierfür sind verschieden (Gallensteine, Bauchspeicheldrüsentumore).

Hämoglobinopathien

Hämoglobinopathien bezeichnen eine Vielzahl genetisch bedingter Veränderungen des Hämoglobins. Weltweit beträgt die Prävalenz circa 7%, mit starken regionalen Unterschieden. Die epidemiologisch relevantesten Formen sind die Thalassämien und die Sichelzellkrankheit.

Thalassämien

Als Thalassämien werden Synthesestörungen der Globinketten bezeichnet, die zu einer verminderten oder sogar fehlenden Produktion der betroffenen Kette führen. Der Name kommt vom altgriechischen Wort für Meer („thalassa“) – Thalassämien treten insbesondere um das Mittelmeer herum auf. Die hohe Prävalenz dort wird mit dem Selektionsdruck durch die Malaria erklärt – Thalassämien erhöhen die Resistenz gegenüber dem Malariaerreger Plasmodium falciparum. Die Benennung erfolgt nach dem betroffenen Globinkettentyp: Prinzipiell sind Thalassämien jeder Kette vorstellbar und auch beschrieben, die bei weitem größte Relevanz haben aber die α- und β-Thalassämie.

α-Thalassämie

Bei einer α-Thalassämie ist die Synthese von α-Globin-Ketten gestört. Da es zwei Genloci für die α-Kette gibt und diese ja auf zwei Chromosomen liegen, gibt es also insgesamt vier α-Kettengene. Der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, wieviele der vier Genloci von der Mutation betroffen sind.

  • Vorkommen: Hauptsächlich Südostasien
  • Pathophysiologie: Mutation in α-Kettengen
    • Vier Gene pro Person → Symptomatik je nach Anzahl betroffener Gene
      • Ein Gen: kaum Symptomatik
      • Zwei Gene: Minor-Form, milde Anämie
      • Drei Gene: Major Form, starke Vermehrung der pathologischen Hämoglobine HbH4), Hb-Barts4) → schwere Anämie, Transfusionspflichtigkeit
      • Vier Gene: Betroffene außerhalb des Mutterleibs nicht lebensfähig

β-Thalassämie

Die β-Thalassämie ist die häufigste Form in Europa. Für die β-Kette gibt es nur einen Genlocus, sodass jede Person zwei β-Ketten-Gene besitzt. Je nachdem ob ein Gen oder beide betroffen sind, unterscheidet man eine Thalassaemia minor von einer Thalassaemia major.

  • Vorkommen: Hauptsächlich um das Mittelmeer
  • Pathophysiologie: Mutation im β-Kettengen (Zwei Gene → Thalassaemia minor oder major)
    • Thalassaemia minor (ein Gen betroffen): Milde Verlaufsform, leichte mikrozytär hypochrome Anämie
    • Thalassaemia major (beide Gene betroffen): Schwere Verlaufsform mit Vermehrung von HbA22δ2) und HbF2γ2) → ausgeprägte Anämie, Transfusionspflichtigkeit

Sichelzellkrankheit

Die Sichelzellkrankheit ist eine weitere wichtige Hämoglobinopathie. Ihr liegt eine Mutation im β-Kettengen zugrunde, die allerdings nicht zu fehlendem β-Globin führt, sondern zu pathologisch veränderten β-Ketten. Diese bedingen veränderte instabile Erythrozyten, die man wegen ihrer typischen Form auch Sichelzellen nennt. Es folgt nicht nur eine hämolytische Anämie, sondern auch eine Neigung zu Verschlüssen kleiner Gefäße mit entsprechenden Durchblutungsstörungen.

  • Vorkommen: Hauptsächlich im tropischen Afrika und östlichen Mittelmeerraum
  • Genetik: Punktmutation im β-Ketten-Gen → Austausch von Glutamat durch Valin → Bildung von pathologischem HbS an Stelle von HbA1
  • Pathophysiologie:
    • Durch Valin: Entstehung eines hydrophoben Bereichs in der Globinkette → Hämoglobin kann zu Fibrillen aggregieren
    • HbS-Fibrillen beeinträchtigen Form der Erythrozyten
      • Hämolyse
      • Okklusion kleiner Gefäße → Durchblutungsstörungen, Infarkte
    • Fibrillenbildung durch niedrigen O2-Partialdruck begünstigt → Sichelzellkrisen unter Belastung

Viele Hämoglobinopathien werden autosomal-rezessiv vererbt. Während homozygote Mutationen meist zu schweren Defekten führen oder von vornherein letal sind, leiden heterozygote Mutationsträger meist nur unter milden Symptomen. Dazu gehört oft eine hämolytische Anämie bedingt durch defektes Hämoglobin!

Wiederholungsfragen zum Kapitel Hämoglobin

Hämoglobin-Aufbau

Nenne Beispiele für weitere hämhaltige Proteine neben Hämoglobin!

Hämoglobintypen und -varianten

Aus welchen Globinketten ist das fetale Hämoglobin zusammengesetzt? Welchen wichtigen Vorteil hat es gegenüber dem adulten Hämoglobin?

Durch welche chemische Reaktion entsteht Glycohämoglobin (HbA1c) und welche diagnostische Bedeutung hat es?

Durch welche Reaktion entsteht aus Hämoglobin Methämoglobin (MetHb)? Worin besteht die Gefahr bei einer vermehrten Bildung?

Ein kleiner Teil des im Blut befindlichen CO2 wird als Carbaminohämoglobin an Hämoglobin gebunden transportiert. An welcher Position des Hämoglobins bindet es?

Hämoglobinsynthese

Welches sind die Ausgangsstoffe der Hämsynthese?

Welches ist das Schlüsselenzym der Hämsynthese, welchen Cofaktor benötigt es und welcher Stoff wird in seiner Reaktion freigesetzt?

Bei der Hämsynthese wird δ-Aminolävulinsäure in den Mitochondrien gebildet und anschließend ins Zytoplasma transportiert. Welche weiteren Reaktionsschritte folgen?

Hämoglobinabbau

Wo findet der Abbau des Hämoglobins statt und welche Rolle spielt Haptoglobin dabei?

Beschreibe den von der Hämoxygenase katalysierten ersten Schritt des Hämabbaus! Welche Stoffe werden verbraucht, welche freigesetzt?

Wie wird Biliverdin in Bilirubin umgewandelt?

Wie unterscheiden sich unkonjugiertes (indirektes) und konjugiertes (direktes) Bilirubin in ihrem Löslichkeitsverhalten?

Was geschieht bei der Konjugation des Bilirubins in der Leber? Welches Enzym ist beteiligt?

Hämoglobinopathien

Welche Erbkrankheit wird durch eine Punktmutation in der β-Kette des Hämoglobins verursacht?