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GynOnko Update: Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie Update 2018/19

Neuigkeiten aus Chicago in AMBOSS

Jedes Jahr veröffentlichen Prof. Dr. med. Jalid Sehouli und Kollegen ein hervorragendes Buch, das neue Studien aus einem Jahr Forschung rund um die American Society of Clinical Oncology (ASCO) zusammenfasst und greifbar macht. In Kooperation versuchen wir nun, diese Buchreihe „UPDATE Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie“ allen Ärztinnen und Ärzten zur Verfügung zu stellen, um ihnen hiermit neben unseren AMBOSS-Inhalten auch einen Überblick über die neuesten Entwicklungen in der internationalen gynäkoonkologischen Forschung geben zu können.

Wir haben die Inhalte dieses Updates wie bei unserem bekannten internistischen Studientelegramm in AMBOSS vernetzt, so dass eine einfache Navigation zwischen AMBOSS-Kapiteln (z.B. Mammakarzinom) und den hierzu passenden Buchsektionen möglich ist.

Wir danken ausdrücklich Prof. Dr. med. Jalid Sehouli und dem Akademos-Verlag zur Bereitstellung dieser Inhalte.

Vorwort

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Leserinnen und Leser, wir freuen uns, Ihnen die neueste Auflage unseres Buches „UPDATE Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie“ zu präsentieren. Mit der gewohnten detaillierten Aufarbeitung und kritischen Diskussion der wichtigsten Studien des amerikanischen Krebskongresses (ASCO) diskutieren wir deren Bedeutung für die klinische und wissenschaftliche Praxis. Die Möglichkeiten der personalisierten und individualisierten „zielgerichteten Therapien“ in der Gynäkologischen Onkologie nehmen weiter rasant zu. Aus einer einstigen Vision ist inzwischen klinische Realität geworden. Weiterhin jedoch stellt die Selektion der Patientinnen eine große Herausforderung dar, und zwar sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch der Toxizität. Immunologische und zielgerichtete Behandlungsstrategien standen beim ASCO-Meeting 2018 erneut im Fokus der Aufmerksamkeit. Mit unserem bewährten Buchkonzept nehmen wir nun bereits zum 20. Mal eine aktuelle und praxisbezogene Standortbestimmung des Managements für die einzelnen gynäkologischen Malignome vor. Aufgrund der sehr schnellen Entwicklung in der Onkologie ist diese zeitnahe und systematische Auseinandersetzung zwingend notwendig, um einerseits unseren Patientinnen Therapiefortschritte nicht vorzuenthalten und andererseits, um aufgrund von unreifen und noch nicht reproduzierten Studienergebnissen aktuelle und „gesicherte“ Standardtherapien nicht voreilig zu verlassen. Bei dieser Entscheidungsfindung möchte unser Buch Sie unterstützen. Namhafte Experten aus Deutschland und Österreich haben aus der Flut der Präsentationen mit mehr als 3 000 Beiträgen die relevantesten Ergebnisse zum Mamma-, Ovarial-, Zervix-, Vulva- und Endometriumkarzinom unter besonderer Berücksichtigung der aktuellen Literatur, Leitlinien und laufender Studienaktivitäten analysiert und praxisnahe Schlussfolgerungen gezogen. In diese Ausgabe haben wir zudem, wie gewohnt, eine klinisch relevante Übersichtsarbeit aufgenommen. Diesmal stehen die neuesten Aspekte zur antiemetischen Therapie im Fokus.
Besonderer Dank gebührt den Autoren und dem Redaktionsteam, denn sie haben durch ihr herausragendes Engagement die hohe Aktualität und Qualität dieses Buches erst ermöglicht. Wir würden uns sehr freuen, wenn weiterhin die Erwartungen der Kliniker und Wissenschaftler an ein Buch mit hochaktuellen und relevanten Informationen erfüllt werden und freuen uns auf Ihr Feedback. Abschließend danken wir allen Patientinnen und den jeweiligen Studienteams für ihre so wichtigen Beiträge, damit die aktuellen Therapiekonzepte im Rahmen von Studien weiterhin verbessert werden können.

Ihr Jalid Sehouli und Klaus Pietzner

Herausgeber

  • Prof. Dr. med. Jalid Sehouli
    • Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs Charité – Comprehensive Cancer Center (CCCC)
    • Direktor der Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie Charité
  • Prof. Dr. med. Werner Lichtenegger
    • Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie Charité

Chemotherapie – induzierte Übelkeit und Erbrechen – ein Update

  • Autoren: H. Woopen, J. P. Grabowski, J. Sehouli

Nach wie vor hat die Prävention und Therapie von Übelkeit und Erbrechen während der Chemotherapie (CINV, „chemotherapy induced nausea and vomiting“) einen sehr hohen Stellenwert in der onkologischen Therapie, nicht zuletzt wegen des hohen Einflusses auf Lebensqualität und Therapietreue (Hesketh 2008). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass CINV auch mit einem schlechteren progressionsfreien und Gesamtüberleben korreliert (Woopen et al. 2017).

Im Rahmen einer CINV unterscheidet man das akute, das verzögerte und das antizipatorische Erbrechen. Unter akutem Erbrechen versteht man das Einsetzen von CINV innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Verzögertes Erbrechen tritt nach 24 Stunden bis fünf Tage nach Beginn der Therapie auf (Hesketh 2008). Antizipatorisches Erbrechen tritt im Sinne einer negativen Erfahrung bei vorangegangener Therapie durch die klassische Konditionierung bereits vor Gabe der Chemotherapie auf. Neben CINV sollte bei Tumorpatientinnen auch an andere Ursachen von Übelkeit und Erbrechen gedacht werden, wie z. B. Obstruktionen des Gastrointestinaltraktes oder Aszites.

Hinsichtlich der Chemotherapeutika unterscheidet man solche mit hohem Emesisrisiko (> 90 %), moderatem (30–90 %), geringem (10–30 %) und minimalem (< 10 %) Emesisrisiko (Tab. 1–1 ; Roila et al. 2010).

Miya und Kollegen konnten auf dem diesjährigen ASCO-Meeting zeigen, dass die Eisenspiegel mit der Emetogenität der Chemotherapie ansteigen. Patientinnen, die eine hoch emetogene Chemotherapie erhielten, wiesen einen signifikant höheren Eisenspiegel auf als Patientinnen, die eine mäßig oder eine niedrig emetogene Therapie erhielten. Die Autoren postulierten, dass man die Entfernung von Eisen aus dem Serum, z. B. mit einem Eisenchelator, als mögliche Therapieoption untersuchen sollte (Miya et al. 2018). Neben der Emetogenität der applizierten Substanzen spielen therapiebezogene Risikofaktoren eine Rolle, wie die intravenöse Applikation, eine hohe Dosis, die schnelle Applikation und die Anzahl der Chemotherapiezyklen. Des Weiteren können das Krankheitsstadium, die Metastasierung (z. B. [relative] Stenosen im Gastrointestinaltrakt), Operationen am Magen-Darm-Trakt, Aszites, Tumorkachexie und die Aggressivität des Tumors CINV verstärken. Grundlage jeder antiemetischen Therapie der CINV ist die Prävention. Es sollte die jeweils niedrigste wirksame Dosis der Antiemetika gegeben werden. Der Applikationsweg spielt dabei keine Rolle. Einzelverabreichungen sind genauso wirksam wie Mehrfachverabreichungen. Allerdings soll die Verabreichungsform möglichst gering die Lebensqualität der Patienten beeinflussen.

Für die Antiemese stehen viele verschiedene Wirkstoffe zur Auswahl. Tabelle 1–2 gibt eine Übersicht über die Wirkorte mit jeweiligen Beispielen der Wirkstoffe.

Neu auf dem Markt (seit April 2017) ist das Medikament Rolapitant, ein selektiver Antagonist am Substanz-P-/Neurokinin-1-Rezeptor. Rolapitant ist zugelassen für die Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen unter hoch oder mäßig emetogener Chemotherapie und hat den Vorteil, dass es nur an Tag 1 der Chemotherapie eingenommen werden muss. In der Zulassungsstudie konnte im Rahmen einer hoch emetogenen Chemotherapie ein komplettes Ansprechen in 72,7 % in der verzögerten Phase und 83,7 % in der akuten Phase erzielt werden. Erbrechen konnte in 86,4 % in der akuten Phase und 78,0 % in der verzögerten Phase vermieden werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Ermüdung (1,9 %) und Kopfschmerzen (1,5 %) (Navari at al. 2018). Das noch relativ neue Medikament NEPA (fixe Kombination von Netupitant und Palonosetron) ist laut einer Studie von Roeland et al. nicht nur oral, sondern auch bei intravenöser Gabe eine sichere und effektive antiemetische Therapie mit einem kompletten Ansprechen von 76,8 % bei intravenöser Gabe und 79,8 % bei oraler Gabe (Roeland et al. 2018). Ein Vorteil von NEPA ist die Einmalgabe sowie die fixe Kombination. In den USA ist das Cannabinoid Dronabinol für die Therapie von CINV bereits zugelassen. Dronabinol-Tropfen wirken recht schnell bei akuter Übelkeit und akutem Erbrechen, da bereits innerhalb von 15 Minuten relevante Mengen im Plasma nachweisbar sind. Aufgrund der Nebenwirkungen, wie z. B. Tachykardie, Hypotension, Rötung der Konjunktivae, Abnahme der gastrointestinalen Motilität, Euphorie oder auch Dysphorie, Desorientierung und Depression, werden Cannabinoide nur sehr restriktiv eingesetzt. Auch sind die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften von medizinischem Marihuana sehr variabel, je nachdem, welcher Cannabis-Typ verwendet wurde und wie die Substanz eingenommen wird (Kapsel, Tropfen, Rauchen, intravenös) (Badowski 2017). Auf dem ASCO-Kongress 2018 wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie vorgestellt, die aktuell noch rekrutiert und den Zusatz von oralem THC/CBD-Cannabis-Extract mit hohem Cannabis-Anteil untersucht (clinicaltrials.gov – 12616001036404) (Mersiades et al. 2018). Zum aktuellen Zeitpunkt kann Cannabis.

Die Auswahl der antiemetischen Therapie sollte sich an den Leitlinien orientieren, welche in regelmäßigen Abständen aktualisiert werden, wie z. B. die Leitlinien der MASCC/ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, European Society of Medical Oncology). Mithilfe der aktuellen Leitlinien lassen sich bei 90 % der Patienten Übelkeit und Erbrechen auch unter hoch emetogener Chemotherapie kontrollieren. Die Tabellen 1–3 und 1–4 fassen die aktuellen Empfehlungen für das akute und verzögerte Erbrechen zusammen.

Sollte es trotz leitliniengerechter Therapie zu starker Übelkeit und starkem Erbrechen während des ersten Chemotherapiezyklus kommen, wird empfohlen, beim nächsten Zyklus den Empfehlungen für die nächsthöhere Risikostufe zu folgen. Sollte es weiterhin zu keiner Besserung kommen, sind weitere Optionen möglich, wie z. B. die Antiemetika intravenös zu geben oder Benzodiazepine hinzuzugeben. Gegebenenfalls kann auch eine Veränderung des Therapieschemas bei gleicher Wirksamkeit erwogen werden. Bei starker Übelkeit und starkem Erbrechen trotz leitliniengerechter antiemetischer Therapie der höchsten Stufe kann die Hinzugabe eines Neuroleptikums bzw. Dopamin-Rezeptor-Antagonisten Abhilfe verschaffen, z. B. mit Olanzapin 10 mg täglich für drei Tage (Roila et al. 2010). Alternativen sind die Hinzunahme von Benzodiazepinen oder H1-Blockern. Bei antizipatorischem Erbrechen kann die Gabe eines Benzodiazepins am Vorabend der Therapie und/oder die psychologische Begleitung, z. B. im Sinne einer Verhaltenstherapie, die Symptomatik verbessern (Morrow u. Morrell 1982). In manchen Fällen bleibt die medikamentöse Prophylaxe und Therapie des CINV unzureichend. Daher stehen die patientenorientierten Faktoren zunehmend im Fokus des Interesses. Ein zuletzt publiziertes Pilotprojekt konzentrierte sich auf die patientenbedingten Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für ein Auftreten von Übelkeit und Erbrechen einhergehen. Der für diese Studie entwickelte Fragebogen beinhaltet unterschiedliche Fragen bezüglich der genannten Symptomatik (u. a. Ernährung, Migräne, frühere CINV, Hyperemesis gravidarum). Bereits die ersten Eindrücke der Pilotstudie zeigen ein großes Potenzial dieses Ansatzes. Der Fragebogen wird im Rahmen einer prospektiven multizentrischen Studie weiterentwickelt. Somit steht ein patientinnenbezogenes prädiktives Tool für die Einschätzung von CINV zur Verfügung (Rittmeister et al. 2018). Auf dem ASCO-Meeting 2018 wurden wieder einige interessante Abstracts über die Therapie von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vorgestellt: Eine chinesische Studie untersuchte den Zusatz von Mirtazapin zu Aprepitant, einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, und Dexamethason bei Mammakarzinompatientinnen unter Cisplatinhaltiger Chemotherapie. Der Zusatz von Mirtazapin konnte häufiger ein komplettes Ansprechen auf die Antiemese erzielen (58,7 % vs. 34,7 %) mit vertretbaren Nebenwirkungen, die vor allem Schlafstörungen und Gewichtszunahme beinhalteten (Cao et al. 2018, abstr 1078). Alhifany et al. untersuchten in einer Bayes-Metaanalyse mit 2 859 Patienten, welches zusätzliche Medikament zu Palonosetron und Dexamethason bei hoch emetogener Chemotherapie den größten Nutzen hat. Es zeigte sich kein Unterschied in der Hinzunahme von Thalidomid oder einem Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten. Jedoch war das Ansprechen sowie der Anteil an Patienten ohne jegliche Übelkeit in der Gruppe, die Olanzapin als zusätzliches Medikament zu Palonosetron und Dexamethason bei hoch emetogener Chemotherapie erhielten, am besten (Alhifany et al. 2018, abstr e14514). Eine kleine Studie mit 50 Patienten untersuchte, ob die Kombination aus Olanzapin und Palonosetron auch ohne Dexamethason bei mäßig emetogener Chemotherapie effektiv ist. Das Ansprechen lag bei 72 % für akute CINV und bei 80 % für verzögerte CINV. Bei 70 % der Pati- enten kam es zu keiner Übelkeit. Die Dosen von 5 mg und 10 mg Olanzapin waren äquivalent bezüglich der Effektivität. Im Rahmen der Studie zeigten jedoch 68 % der Patienten Schlafstörungen (Kim et al. 2018, abstr e22204). Auch die Kombination von Olanzapin mit Ondansetron und Dexamethason wurde untersucht. Die komplette Ansprechrate lag bei 69 % im ersten Zyklus (Vimolchalao et al. 2018, abstr 10019). Inzwischen existieren viele effektive und nebenwirkungsarme Präventionsstrategien und Therapiemöglichkeiten für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen. Wir empfehlen, sich an die vorhandenen Leitlinien, z. B. von MASCC/ESMO zu halten, da die Behandelnden das Ausmaß von Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie häufig unterschätzen.

Literatur

  • Alhifany A, McBride A, Almutairi A, Babiker H, MacDonald K, Abraham I. Efficacy of thalidomide, neurokinin-1 receptor antagonist, and olanzapine in combination with palonosetron plus dexamethasone in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) induced by highly emetogenic chemotherapy (HEC): Bayesian network meta-analysis. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e14514).
  • Badowski ME. A review of oral cannabinoids and medical marijuana for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a focus on pharmacokinetic variability and pharmacodynamics. Cancer Chemother Pharmacol 2017; 80(3): 441–9.
  • Cao J, Wang B, Wang Z, Zhang J, Wang L, Cao E, Zhao Y, Feng Z, Ouyang Q, Wang S, Hu X. Efficacy of mirtazapine in preventing delayed nausea and vomiting induced by highly emetogenic chemo- therapy: An open-label, randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 1078).
  • Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008; 358(23): 2482–94.
  • Kim HJ, Ha JY, Oh EH, Park SE, Yi JH, Jang JS, Hwang IG. Olanzapine and palonosetron without dexamethasone for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: A proof-of-concept trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e22204).
  • Mersiades A, Tognela A, Haber P, Stockler MR, Lintzeris N, McGregor I, Olver I, Allsop DJ, Gedye C, Kirby A, Morton RL, Tran AT, Briscoe KP, Fox P, Clarke SJ, Aghmesheh M, Wong N, Walsh A, Hahn C, Grimison PS. Pilot and definitive randomized double-blind placebo-controlled trials evaluating an oral cannabinoid-rich THC/CBD cannabis extract for secondary prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). J Clin Oncol 36; 2018 (suppl; abstr TPS10128).
  • Miya T, Gemma A, Kondo H. Correlation between serum iron levels increased by chemotherapy and chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e22170).
  • Morrow GR, Morrell C. Behavioral treatment for the anticipatory nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy. N Engl J Med 1982; 307(24): 1476–80.
  • Navari RM, Rapoport BL, Powers D, Arora S, Clark-Snow R. Rolapitant for the prevention of nausea in patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy. Cancer Med 2018. doi: 10.1002/ cam4.1560. [Epub ahead of print]
  • Rittmeister H, Oskay-Özcelik G, Richter R., Sehouli J, Grabowski JP. Development of a Questionnaire for Monitoring Risk Factors for Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting – A NOGGO Pilot Study. Anticancer Res 2018; 38(8): 4859–64.
  • Roeland E, Hesketh PJ, Zhang L, Gralla RJ, Schwartzberg LS. Efficacy of an intravenous formulation of NEPA, a fixed combination of fosnetupitant and palonosetron, compared with oral NEPA studies in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): An analysis of 1026 patient experiences. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e22177).
  • Roila F, Herrstedt J, Aapro M Gralla RJ, Einhorn LH, Ballatori E, Bria E, Clark-Snow RA, Espersen BT, Feyer P, Grunberg SM, Hesketh PJ, Jordan K, Kris MG, Maranzano E, Molassiotis A, Morrow G, Olver I, Rapoport BL, Rittenberg C, Saito M, Tonato M, Warr D; ESMO/MASCC Guidelines Working Group et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5: v232–243. - Update 2016
  • Vimolchalao V, Sakdejayont S, Wongchanapai P, Sukprakun S, Uttamapinan S, Sintawichai N, Poovorawan N, Luangdilok S, Parinyanitikul N, Vinayanuwattikun C, Sriuranpong V, Tanasanvimon S. Efficacy and safety of additional olanzapine to ondansetron and dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr10019).
  • Woopen H, Richter R, Inci G, Chekerov R, Oskay-Oezcelik G, Sehouli J. The influence of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) on survival: An individual participant data meta-analysis of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology (NOGGO) of 1213 recurrent ovarian cancer patients. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e17062).

Mammakarzinom

Therapie des frühen Mammakarzinoms: high-risk

  • Autoren: K. Scherer, C. Mau, M. Untch

Wie in der AGO-Leitlinie von 2018 empfohlen, sollte die Indikation zur neoadjuvanten Chemotherapie auf Basis der Tumorbiologie diskutiert werden.

Das Ziel einer Therapie in der neoadjuvanten Situation ist das Erreichen einer Komplettremission, da diese meistens zu einer Dauerheilung führt und damit ein exzellentes Outcome für die Patientinnen bedeutet (Cortazar et al. 2014).

Eine zukunftsträchtige, noch nicht im klinischen Alltag etablierte Diagnostik, die langsam aber sicher in den Klinikalltag drängt, ist die Methode des „Next-Generation-“ oder „Whole-Genom-Sequencing“. So wurde z. B. im Anschluss an die GeparSepto-Studie, die einen Überlebensvorteil für Patientinnen nach einer Behandlung mit nab-Paclitaxel in der neoadjuvanten Situation zeigte, eine genombasierte Gewebeuntersuchung bei 504 Studienpatientinnen vorgenommen und ausgewertet. Die Gewebeproben wurden mithilfe des „Next-Generation-Sequencing“ einer Signaturanalyse unterzogen. Dabei konnten Multi-Gen-Mutationssignaturen identifiziert werden, unter anderem auch „Hot Spots“ wie BRCA- oder APOBECK-Genre gionen, die bestimmte Gen-Muster aufweisen, welche mit einer besse ren Ansprechrate auf eine neoadjuvante Chemotherapie assoziiert werden (Denkert et al. 2018).

Die „PARPo-Mania“ und „Immuno-Mania“ haben die wissenschaftlichen Beiträge des diesjährigen Kongresses dominiert. Einige interessante Studien hierzu werden nachfolgend vorgestellt.

Immuno-Checkpoint-Inhibitor

Studie: Randomized phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC) [1]

In die GeparNuevo-Studie, einer kleinen Phase-II-Studie, wurden 174 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) eingeschlossen und in zwei Studienarme randomisiert. Zunächst erfolgte eine Therapie mit dem T-Zell-Checkpoint-Inhibitor Durvalumab (0,75 mg) 1,5 mg d1q28 oder einem Placebo für zwei Wochen. Anschließend wurde eine Stanzbiopsie durchgeführt. Im Anschluss erhielten die Patientinnen beider Studienarme nab-Paclitaxel 125 mg/m2 wöchentlich, entweder plus Durvalumab oder plus Placebo. Die klinische Ansprechrate wurde evaluiert und die Therapie mit Epirubicin 90 mg/m2 plus Cyclophosphamid 600 mg/m2 d1q21 für vier Zyklen mit Gabe von Durvalumab oder Placebo fortgeführt (Abb. 2–1 ). 88 Studienpatientinnen erhielten den T-Zell-Checkpoint-Inhibitor zusätzlich zur Chemotherapie und 86 Teilnehmerinnen wurden in den Placebo-Studienarm randomisiert. Die Analyse der Daten ergab, dass bei 48 % der 174 Studienteilnehmerinnen eine Komplettremissionsrate erzielt werden konnte. Die Gruppe, die mit dem T-Zell-Checkpoint-Inhibitor behandelt wurde, zeigte eine komplette Remissionsrate von 53,4 % und die Chemotherapie-Gruppe wies eine Komplettremissionsrate von 44,2 % (p = 0,28) auf.

Fazit

Aufgrund der kleinen Studienpopulation zeigte sich zwar keine signifikante Überlegenheit für die zusätzliche Gabe einer Immuntherapie im Studienendpunkt der Komplettremissionsrate, jedoch lassen sich Hinweise und Trends ableiten, dass eine zusätzliche Immuntherapie zur regulären neoadjuvanten Chemotherapie einen Benefit bringen und die Komplettremissionsrate erhöhen könnte.

PARP-Inhibitor

Studie: Neoadjuvant talazoparib (TALA) for operable breast cancer patients with a BRCA mutation (BRCA+) [2]

In diese Pilot-Studie wurden 20 Patientinnen mit operablem frühem Mammakarzinom (Tumorgröße ≥ 1 cm, HER2–), klinischem Tumorstadium I–III und BRCA-Keimbahnmutation eingeschlossen. Die Untersuchung evaluierte die Gabe des PARP-Inhibitors Talazoparib als alleinige neoadjuvante Therapie vor der Operation. 17 Studienpatientinnen hatten ein TNBC-Mammakarzinom, drei Studienpatientinnen einen Hormonrezeptor-positiven Tumor. Die Patientinnen erhielten eine alleinige Therapie mit Talazoparib (1 mg oral täglich) über vier Zyklen á 28 Tage vor der geplanten Operation. Zehn von 19 Studienpatientinnen zeigten eine Komplettremissionsrate (53 %; 95%-Kl: 32–72 %) nach alleiniger oralen PARP-Inhibitor-Therapie mit Talazoparib. Zudem wurde die Toxizität von Talazoparib evaluiert. Eine Patientin litt unter einer Grad-4-Toxizität in Form einer Thrombozytopenie. Ansonsten zeigten sich Grad-3-Toxizitäten: eine Anämie bei acht, eine Neutropenie bei drei Patientinnen und ein Harnwegsinfekt bei einer Patientin. Die häufigsten Grad-1/2- Toxizitäten waren Übelkeit, Fatigue, Neutropenie, Alopezie, Schwindel und Dyspnoe.

Fazit

  • Die Studie weist auf den möglichen und vielversprechenden Einsatz einer oralen Systemtherapie mit kontrollierbaren Komplikationen hin.
  • Der vielversprechende Erfolg des neoadjuvanten Einsatzes des PARP-Inhibitors Talazoparib bei Mammakarzinompatientinnen mit einer BRCA-Keimbahnmutation konnte durch die nachgewie- sene hohe Rate an pathologisch nachweisbarer Remission bestätigt werden.
  • Die Ergebnisse erfordern eine Evaluation in größeren Studien - po pulationen. Der Einsatz von PARP-Inhibitoren könnte eine gute Alternative oder additive Therapie zur Chemo therapie und/oder antihormonellen Therapie in der neoadjuvanten sowie adju vanten Therapie bei selektierten Patientinnen darstellen, die geeignete Targets vorweisen, wie z. B. BRCA-Keimbahnmutationen.

Deeskalationsstudie

Studie: PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results [3]

Diese randomisierte Phase-III-Studie untersuchte die Anwendung einer adjuvanten Trastuzumab-Therapie über zwölf gegenüber sechs Monaten bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom. Die primäre Fragestellung war, ob eine sechsmonatige Trastuzumab- Therapie einer zwölfmonatigen unterlegen ist. Ferner wurden verschiedene sozioökonomischen Aspekte und die Toxizität evaluiert.

In die Studie wurden 4 089 Patientinnen mit Mammakarzinom (Hormonrezeptor-positiver Tumor bei 69 % der Patientinnen) von 152 Standorten Großbritanniens eingeschlossen. Nach 4,9 Jahren waren im medianen Follow-up 319 (8 %) der Studienpatientinnen verstorben und 500 (12 %) Studienpatientinnen wiesen ein krankheits freies Überleben auf. Es konnte gezeigt werden, dass eine Trastu zumab-Therapie über sechs Monate einer zwölfmonatigen Therapie mit Trastuzumab nicht unterlegen ist (Hazard Ratio [HR] von 1,05, wenn man ein 4-Jahres-krankheitsfreies Überleben betrachtet [95%-Kl: 0,88–1,25; 95. Perzentile = 1,22; Nicht-Unterlegenheit von sechsmonatiger Trastuzumab-Therapie: HR < 1,29, einseitiger p = 0,01]. Gleiche Ergebnisse wurden erzielt bei Betrachtung des Gesamtüberlebens. Im Hinblick auf die Subgruppenanalyse zeigten sich jedoch für bestimmte Patientinnengruppen differente Ergebnisse. So konnte in der Subgruppenanalyse ein besseres Outcome nach zwölfmonatiger Trastuzumab-Therapie im Vergleich zu einer sechsmonatigen Therapie erreicht werden.

Vor allem folgende Patientinnengruppen mit Mammakarzinom profitierten von der längeren Therapiedauer:

Fazit

  • Eine Reduktion der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab auf sechs Monate bei den eingeschlossenen Mammakarzinompatien- tinnen mit HER2-postitiven Tumoren zeigte insgesamt betrachtet keine Unterlegenheit gegenüber einer Therapie über zwölf Monate.
  • Das Ergebnis sollte jedoch nicht pauschalisiert übernommen werden, denn wenn man die Subgruppen der eingeschlossenen Mammakarzinompatientinnen betrachtet, dann zeigen sich Über legenheiten der zwölfmonatigen Therapie gegenüber der sechs- monatigen für einige Subgruppen (s. oben).
  • Die kardiale Toxizität kann durch die Beendigung der Trastuzumab-Therapie nach sechs Monaten reduziert werden.
  • Mammakarzinompatientinnen, die eine Beendigung der Trastuzu- mab-Therapie früher als vorgesehen, zwischen sechs und zwölf Monaten, aufgrund bestimmter Nebenwirkungen etc. wünschen, sollten nicht zu verängstigt werden, wenn sie nicht eine der oben genannten Subgruppen angehören oder keine sonstigen Risikofaktoren aufweisen.
  • Da die Deeskalationsstrategie weiterhin das Ziel in der Therapie des Mammakarzinoms darstellt, müssen die Ergebnisse für jede Patientin individuell betrachtet werden. Zudem sollte mit jeder Patientin gemeinsam überlegt werden, ob eine zwölfmonatige Trastuzumab-Therapie bei ihrer persönlichen Tumorbiologie sinnvoll und für sie realisierbar ist.

Neuer Antikörper

Studie: Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in subjects with HER2-expressing solid tumors: Long-term results of a large phase 1 study with multiple expansion cohorts [4][5]

Der HER2-Antikörper Trastuzumab wurde in dieser Studie mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor konjugiert und an soliden Tumoren mit HER2-Expression getestet. Die Anwendung dieses neuartigen Medi kaments wurde bei Patienten mit HER2-exprimierenden gastrointestinalen Tumoren nach einer Therapie mit Trastuzumab sowie bei Mammakarzinompatientinnen mit HER2-exprimierenden Tumoren nach T-DM1 sowie mit HER2-gering-exprimierenden Tumoren und anderen HER2-exprimierenden Tumoren überprüft. Ziel war die Evaluation des Langzeit-Outcomes.

Eine Gesamtansprechrate nach RECIST-Kriterien zeigte, dass 81/160 (50,6 %) der Studienpatienten auf die Therapie ansprachen. Die höchsten Ansprechrate zeigten Mammakarzinompatientinnen mit HER2-positiven Tumoren (64,2 %). Zudem konnte, vor allem bei den Mammakarzinompatientinnen, eine Langzeit-Ansprechrate von bis zu 70/80 Wochen gezeigt werden. Bei diesen Ergebnissen ist jedoch zu bedenken, dass die Studienteilnehmerinnen mehrfach vorbehandelt wurden und unter einer fortgeschrittenen Karzinomerkrankung litten.

Fazit

Die Anwendung von DS-8201a bei Patienten mit fortgeschrittener und vorbehandelter Krebserkrankung eröffnet eine neue Therapiemöglichkeit in Rezidivsituationen mit vielversprechenden Ansprechraten.

Blick in die Zukunft

GeparDouze – Studie: Randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Untersuchung von Atezolizumab oder Placebo in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von einer adjuvanten Monotherapie mit Atezolizumab oder Placebo bei triple-negativem Brustkrebs (TNBC) [6]

Diese weltweite, multizentrische Studie ist aktuell in Planung und soll Mitte/Ende 2018 starten. Hierbei soll die mögliche bessere Wirksamkeit sowie die Sicherheit durch Hinzugabe von Atezolizumab/ Placebo zu einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Paclitaxel wöchentlich in Kombination mit Carboplatin alle drei Wochen gefolgt von Atezolizumab/Placebo in Kombination mit AC/EC untersucht werden. Die pathologische Komplettremission in der Mamma und in den Lymphknoten (ypT0/Tis ypN0) sowie das ereignisfreie Überleben stellen die primär zu untersuchenden Endpunkte dar. Die Studie ist zweiarmig aufgebaut mit Gabe einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin plus Paclitaxel plus Atezolizumab oder plus Placebo und anschließender Gabe von Epirubicin/Doxorubicin plus Cyclophosphamid plus Atezolizumab oder plus Placebo. Im Anschluss an diese Behandlung soll eine Operation durchgeführt werden und nachfolgend eine adjuvante Gabe von Atezolizumab oder Placebo über ein Jahr erfolgen (Abb. 2–2 ).

NeoImmunoboost – Studie: Phase II trial of pembrolizumab in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic HER2-negative breast cancer [7]

Hierbei handelt es sich um eine aktuell laufende offene, neoadjuvante, einarmige Phase-II-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Epirubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit triple-negati vem Mammakarzinom. Das Ziel ist es, die antitumoröse Effektivität und Sicherheit des Anti-PD-1-Antikörpers sowie von Pembrolizumab und nab-Paclitaxel untersuchen. Eine Fragestellung ist auch, inwiefern die Therapie das Tumorumfeld und Vorhersagemarker zur Beurteilung der Ansprechrate des Tumors beeinflusst. Der primäre Endpunkt ist die Evaluation der Therapieeffizienz anhand der Ermittlung der Ansprechrate nach RECIST-Kriterien. Zudem werden sekundäre Endpunkte wie Sicherheit der Anwendung, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und der Zeitraum bis zum Ansprechen untersucht. Im Untersuchungszeitraum werden mehrmals Stanzbiopsien entnommen, um die Tumorbiologie und pathologische Ansprechrate zu unter suchen. Das Studiendesign kann der Abbildung 2–3 entnommen werden.

OLYMPIA-Studie [8]

Seit Januar 2015 wurden BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen mit triple- negativem primärem Mammakarzinom in diese weltweit rekrutierende Phase-III-Therapiestudie eingeschlossen. Diese Studie untersuchte eine additive, adjuvante Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib im Anschluss an die erfolgte Standardtherapie (Abb. 2–4 ). In der doppelblinden und randomisierten OLYMPIA-Studie wird Olaparib im Hinblick auf seine Unbedenklichkeit bzw. Auswirkung auf das Gesamtüberleben wie metastasenfreies Überleben im Vergleich mit einem Placebo evaluiert. Die Rekrutierung ist erweitert worden, die Studie dauert an

Zusammenfassung

  • Immuno-Checkpoint- und PARP-Inhibitoren werden zunehmend als ergänzende oder alleinige Systemtherapiestrategien zu den bereits etablierten systemtherapeutischen Ansätzen eingesetzt.
  • Die Zeit der riesigen Studien mit einer langen Wartezeit auf die Ergebnisse ist vorbei.
  • Das Augenmerk sollte auf gut konzipierten Studien mit kleineren Studienpopulationen liegen.
  • Weiterhin gilt es, einen Deeskalationsansatz in der Therapie des frühen High-risk-Mammakarzinoms anzustreben.

Literatur

  • Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, Bonnefoi H, Cameron D, Gianni L, Valagussa P, Swain SM, Prowell T, Loibl S, Wickerham DL, Bogaerts J, Baselga J, Perou C, Blumenthal G, Blohmer J, Mamounas EP, Bergh J, Semiglazov V, Justice R, Eidtmann H, Paik S, Piccart M, Sridhara R, Fasching PA, Slaets L, Tang S, Gerber B, Geyer CE Jr, Pazdur R, Ditsch N, Rastogi P, Eiermann W, von Minckwitz G. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384(9938): 164–72.
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  • Iwata H, Tamura K, Doi T, Tsurutani J, Modi S, Park H, Krop IE, Sagara Y, Redfern CH, Murthy RK, Redman RA, Shitara K, Fujisaki Y, Sugihara M, Zhang L, Shahidi J, Yver A, Takahashi S. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in subjects with HER2-expressing solid tumors: Longterm results of a large phase 1 study with multiple expansion cohorts. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 2501).

Therapie des frühen Mammakarzinoms: low-risk

Der ASCO 2018 beschäftigte sich im Bereich des Low-risk-Mammakarzinoms hauptsächlich mit den Fragen nach der Indikation für eine Chemotherapie, der endokrinen Therapie in der Prämenopause sowie dem Themenkomplex der Osteoonkologie.

Indikation für eine Chemotherapie

Studie: TAILORx: Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and an intermediate prognosis 21-gene recurrence score [9]

Der „Oncotype DX Breast Recurrence Score (RS)“ ist ein 21-Gen-Expressionstest, welcher bei Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem (HER2neu–) Mammakarzinom und negativen oder intermediär befallenen (N1) axillären Lymphknoten (LK) prognostisch für eine Fernmetastasierung ist. Es ist anerkannt, dass bei einem RS 0–10 eine alleinige endokrine Therapie (ET) ausreichend ist und bei einem RS 26–100 eine Chemotherapie durchgeführt werden sollte. Der primäre Endpunkt des in 2018 vorgestellten Teils der TAILORx-Studie war die Frage, ob Patientinnen mit einem pN0/pT1-2/HR+/HER2–-Mammakarzinom mit einem intermediate-risk RS (11–25) von einer Chemotherapie profitieren. Diese Gruppe macht 69 % des Gesamtkollektivs aus und umfasst 6 711 randomisierte Patientinnen. Damit verbleiben in der Gruppe der pN0/pT1-2/HR+/HER2–-Patientinnen nur circa 15–20 % mit einer klaren Chemotherapieindikation (diejenigen mit RS > 25).

In die Gesamtstudie wurden von Juli 2006 bis Juni 2010 10 253 Frauen zwischen 18 und 75 Jahren mit einem HR+, HER2–, axillären LK-negativen Mammakarzinom von 1,1–5,0 cm Größe (oder 0,6–1,0 cm und mittelgradiger oder schlechter Differenzierung) rekrutiert. Das mediane Lebensalter lag bei 55 Jahren, wobei 33 % der Patientinnen 50 Jahre oder jünger waren. Die 9 719 endgültig eingeschlossenen Patientinnen wurden mittels RS in drei Risikogruppen eingeteilt und vier Therapiearmen zugeordnet:

  1. 1619 (17 %) Patientinnen mit einem niedrigen Rezidivrisiko (RS < 10) wurden in den Therapiearm A eingeteilt und erhielten eine alleinige ET.
  2. 6711 (69 %) Patientinnen mit einem mittleren Rezidivrisiko (RS 11–25) bildeten die Intention-to-treat-Population (ITT) und wurden jeweils in einen von zwei möglichen Therapiearmen randomisiert: Im experimentellen Arm B erhielten 3 399 Patien-tinnen eine ET und im Standardarm C 3 312 Patientinnen eine CT + ET.
  3. 1389 (14 %) Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko (RS 26–100) wurden im Arm D mit CT + ET behandelt.

Die häufigsten Chemotherapien beinhalteten Docetaxel/Cyclophosphamid (56 %) oder eine anthrazyklinhaltige Substanz (36 %). Die mediane Dauer der ET belief sich auf 5,4 Jahre und bestand bei postmenopausalen Patientinnen am häufigsten aus einem Aromatasehemmer (91 %) und bei prämenopausalen Patientinnen aus Tamoxifen allein bzw. anschließend eingesetztem Aromatasehemmer (78 %). Nach den klinischen Risikokriterien wurden 73,9 % der Patientinnen als low-risk und 26,1 % als high-risk eingestuft. Primärer Endpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (invasive disease-free survival, IDFS), welches den Zeitraum bis zum Eintritt des Rezidivs (lokal, regional, Fernmetastasierung), kontralateralen Mammakarzinoms, Zweitmalignoms oder Todes beinhaltet. Als sekundäre Studienzziele wurden das progressionsfreie Intervall (breast cancer-free interval, BCFI), das fernmetastasierungsfreie Intervall (distant recurrence-free interval, DRFI) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) betrachtet.

Ergebnisse

Nach einem Follow-up von 90 Monaten traten 836 IDFS-Ereignisse auf mit 338 Rezidiven des Mammakarzinoms (40,4 %), wovon 199 (23,8 %) Fernmetastasierungen waren. Die Fernrezidivrate (distant recurrence rate, DRR), welche den entscheidenden Faktor für eine nichtkurative Situation und das weitere Überleben darstellt, zeigte folgende Verteilung (Abb. 2–5):

  1. Für die Patientinnen mit einem niedrigen Rezidivrisiko (RS > 10) im Arm A belief sich die DRR auf 3 %.
  2. Für die mittelgradig rezidivgefährdete Kohorte (RS 10–25) aus den Armen B und C lag die DRR für beide Therapiearme bei 5 %. Bezüglich des primären Endpunktes IDFS konnte eine Nicht- Unterlegenheit der ET gegenüber ET + CT mit 83,3 % für Arm B und 84,3 % für Arm C gezeigt werden (HR: 1,08; 95%-KI: 0,94–1,24; p = 0,26). Eine Nicht-Unterlegenheit der ET konnte ebenfalls für das fernmetastasierungsfreie Intervall (HR: 1,03; p = 0,80) mit 94,5 % in Arm B versus 95,0 % in Arm C, das prog- ressionsfreie Intervall (HR: 1,12; p = 0,28) mit 92,2 % in Arm B versus 92,9 % in Arm C und für das Gesamtüberleben (HR: 0,97; p = 0,80) mit 93,9 % in Arm B und 93,8 % in Arm C bestätigt werden.
  3. Bei den High-risk-Patientinnen mit einem RS von 26–100 war die DRR trotz CT + ET am höchsten mit 13 %.

Innerhalb der Intermediate-risk-Kohorte RS 11–25 wurde eine weitere Analyse durchgeführt, um herauszufinden, welche Patientinnen von einer CT profitieren könnten. Dabei zeigte sich eine Abhängigkeit vom Lebensalter der Patientin (Abb. 2–6): Patientinnen, die jünger als 50 Jahre alt waren, profitierten von einer CT mit nachweislich erniedrigter DRR bei einem RS von 16–20 (Differenz in Prozentpunkten, 0,8 in fünf Jahren und 1,6 in neun Jahren) und RS 21 bis 25 (Differenz in Prozentpunkten, 3,2 in fünf Jahren und 6,5 in neun Jahren). Als mögliche Erklärung hierfür wird der antiöstrogene Effekt einer CT mit vorzeitigem, therapieindiziertem Menopauseneintritt aufgeführt. Dieser Effekt könnte gegebenenfalls auch durch eine ovarielle Suppression in Kombination mit einem Aromatasehemmer erreicht werden und würde für einen größeren Anwendungsbereich einer ET sprechen (ET + ovarielle Suppression < 30 % der Patienten in der TAILORx-Studie). Das Gesamtüberleben war in beiden Altersgruppen ähnlich. Weiterhin ist bei genauer Betrachtung der DRR in zeitlicher Abhängigkeit eine signifikante Differenz erst nach einem 5-Jahres-Follow-up erkennbar, was die Frage nach einer erweitert adjuvanten endokrinen Therapie bei diesen Patientinnen aufwirft. Im Gegensatz dazu lag die DRR von 40 % der Patientinnen, die jünger als 50 Jahre alt waren und einen RS von 0–15 bei alleiniger ET aufwiesen, bei 2 % nach neun Jahren, was die alleinige ET im Niedrigrisikobereich rechtfertigt.

Zusammenfassung

Damit verbleiben in der Gruppe der pN0/pT1-2/HR+/HER2–-Patientinnen nur circa 15–20 % mit einer klaren Chemotherapieindikation (diejenigen mit RS > 25).

Fazit für die Praxis

  • Molekulargenetischer Expressionstest – Oncotype DX®--- bei N0 (auch bei N1):
    • G1, Ki67: ≤ 10 % (ER > 50 %) → keine zusätzliche Testung
    • G2, G3, Ki67: 10–30 % → Oncotype DX®---
    • G3 und Ki67 > 30 % oder ER, PR niedrig → keine zusätzliche Testung
    • Nutzen einer Chemotherapie: s. Tab. 2–1

Endokrine Therapie in der Prämenopause

Studie: TEXT and SOFT: Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative breast cancer (BC): Results from TEXT and SOFT [10]

Nach 8,5-jährigem medianem Follow-up wurde die Fernmetastasierungsrate von prämenopausalen Patientinnen mit HR+-Mammakarzinom und einer Therapie mit Exemestan (E) ovarieller Suppression (OS), Tamoxifen (T) + OS und T allein betrachtet. Für die TEXT-Studie wurden von November 2003 bis April 2011 2672 prämenopausale Patientinnen mit einem HR+-Mammakarzinom innerhalb von zwölf Wochen postoperativ rekrutiert. Alle Patientinnen erhielten eine OS in Form von Triptorelin 3,75 mg i. m. q28, einer bilalateralen Oophorektomie oder Bestrahlung des Ovars und zusätzlich eine Therapie mit T (n = 1 334) oder E (n = 1 338) für jeweils fünf Jahre. Eine Chemotherapie konnte parallel stattfinden (60 %). Für SOFT wurden von Dezember 2003 bis Januar 2011 3066 prämenopausale Patientinnen mit einem HR+-Mammakarzinom rekrutiert, welche postoperativ keine Chemotherapie erhielten (47 %) oder nach Chemotherapie (53 %) den prämenopausalen Status beibehielten. Lymphknotenpositivität war in 34,5 % und HER2-Negativität in 84,9 % der Patientinnen zu verzeichnen. Diese wurden in drei Behandlungspfade randomisiert: T (n = 1 021), T + OS (n = 1 024) oder E + OS (n = 1021).

Aktuell wurden die Patientinnen beider Studien mit HR+/HER2–-Mammakarzinom (n = 4 891) zusammen ausgewertet (J Clin Oncol 36, 2018 suppl; abstr 503), um als primären Endpunkt das fernmetastasierungsfreie Intervall zu beurteilen. Insgesamt lag dieses bei 91 %. Bei den TEXT-Studienpatientinnen lag es bei 92 % (194 Fernrezidive [DR]) mit einem absoluten Vorteil von 3 % für E + OS versus T + OS. Der absolute Vorteil stieg mit dem biologischen Risiko in Form des Composite-Risk-Index (CRI). So lag der absolute Vorteil bei 0 % bei dem niedrigsten CRI-Wert und 15 % beim höchsten CRI-Wert. Für TEXT-Patientinnen mit vorangegangener Chemotherapie betrug das achtjährige fernmetastasierungsfreie Intervall mit E + OS 90 % und mit T + OS 84,9 %. Dies entspricht einer Verbesserung des fernmetastasenfreien Intervalls um 5,1 Prozentpunkte durch den Einsatz einer kombinierten Therapie mit einem Aromatasehemmer und OS. Im Gegensatz dazu, zeigt sich für Patientinnen ohne vorherige Chemotherapie ein achtjähriges fernmetastasierungsfreies Intervall von 97,4 % für E + OS und 96,5 % für T + OS (Abb. 2–7). Bei einer Vorteilsdifferenz von weniger als einem Prozentpunkt kann hier nicht von einem Nutzen durch den Einsatz eines Aromatasehemmers und OS gesprochen werden. Für die SOFT-Patientinnen lag das fernmetastasenfreie Intervall nach acht Jahren bei 82 % (216 DR) mit einem absoluten Vorteil von 5 % (Vorteilsspanne von 2 % bis 10 %) für E + OS. Nach den bisherigen Daten profitieren Patientinnen mit einem biologischen Low-risk-Profil nicht von einer zusätzlichen GnRH-Analoga.

Studie: Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: The ASTRRA study [11]

Eine weitere Studie zu dieser Thematik ist der auf dem ASCO erstmals vorgestellte ASTRA-Trial als Phase-III-Studie, welche 1 483 Patientinnen mit HR+-Mammakarzinom und prämenopausalem Status nach erhaltener Chemotherapie rekrutierte. Die Patientinnen wurden in zwei Therapiearme randomisiert, bestehend aus einer fünfjährigen Einnahme von T allein oder in Kombination mit einer zweijährigen OS mittels monatlichen Gaben von Goserelin. Primärer Endpunkt war dabei das DFS und sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben. Die Patientinnen mit zusätzlicher OS profitierten sowohl im fünfjährigen DFS mit 91,1 % versus 87,5 % (HR: 0,686; 95 %-KI: 0,483–0,972; p = 0,033) als auch Gesamtüberleben mit 99,4 % gegenüber 97,8 % einer alleinigen Tamoxifen-Therapie (HR: 0,310; 95%-KI, 0,102–0,941; p = 0,029) (Abb. 2–8 ).

Zusammenfassung

  • Der absolute Nutzen der ovariellen Suppression hängt vom Rezidivrisiko ab:
    • Je höher das Rezidivrisiko, desto höher ist der Nutzen einer OS.
    • Patientinnen mit biologischem Low-risk-Profil (und daher ohne vorherige Chemotherapie) profitieren nicht von einer OS – hier bleibt die alleinige Therapie mit Tamoxifen der Standard.
    • Die Induktion einer therapieinduzierten Amenorrhö ist prognostisch für die Patientin in der prämenopausalen Therapiesituation.

Osteoonkologie

Studie: Adjuvant denosumab in early breast cancer: Disease-free survival analysis of 3,425 postmenopausal patients in the ABCSG-18 trial [12]

Die ABCSG-18-Studie ist eine Phase-III-Studie (J Clin Oncol 36, 2018; suppl; abstr 500), welche bereits 2015 zeigen konnte, dass Denosumab die Knochenfrakturrate signifikant verringern kann (primärer Endpunkt, HR = 0,5, p < 0,0001; Gnant et al. 2015). Nun wurde der Einfluss von Denosumab auf das DFS untersucht. Es wurden 3 425 postmenopausale Patientinnen mit HR+-Mammakarzinom während einer Therapie mit Aromatasehemmern randomisiert in die beiden Kohorten: Gabe von Denosumab 60 mg s. c. (n = 1 712) oder Placebo (n = 1 713). Das DFS wurde durch die Hinzunahme von Denosumab signifikant verlängert mit 89,2 % (95%-KI: 87,6–90,7) nach fünfjährigem und 80,6 % (95%-KI: 78,1–83,1) nach achtjährigem Follow-up. Im Vergleich dazu erreichte die Placebokohorte lediglich ein DFS von 87,3 % (95%-KI: 85,7–89,0) nach fünf Jahren und 77,5 % (95%-KI: 74,8–80,2) nach acht Jahren Follow-up (Abb. 2–9 ).

Weiterhin wurde die Frage nach dem Auftreten von Nebenwirkungen von Denosumab im Sinne von Kiefernekrosen oder atypische Femoralisfrakturen gestellt. Zwar wurden zunächst 31 Fälle mit potenziellen zahnärztlichen Problemen identifiziert und von einer unabhängigen internationalen Expertengruppe beurteilt. Dabei kam diese jedoch zu dem Entschluss, dass kein Fall die diagnostischen Kriterien einer Kieferosteonekrose erfüllte. Weiterhin wurden vier Fälle einer atypischen Femurfraktur näher untersucht, wovon nur ein Fall aus der Denosumab-Gruppe als potenzielle atypische Femurfraktur eingestuft wurde.

Schlussfolgerung

Eine adjuvante Therapie mit Denosumab 60 mg q6m s. c. verbessert das DFS von postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom. Zusätzlich verringert Denosumab die Knochenfrakturrate signifikant.

Fazit

Eine adjuvante Therapie mit Denosumab 60 mg q6m s. c. kann postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom unter adjuvanter Therapie mit Aromatase-Inhibitoren nach entsprechender Nutzen-/Risikoaufklärung angeboten werden.

Adjuvant denosumab in early breast cancer: First results from the international multicenter randomized phase III placebo controlled D-CARE study [13]

Die D-Care-Studie ist eine weitere Phase-III-Studie (J Clin Oncol 36, 2018; suppl; abstr 501), welche eine höher dosierte Therapie mit Denosumab untersuchte – auch hinsichtlich des Effektes auf das DFS. Dafür wurden 4 509 Patientinnen mit Mammakarzinom rekrutiert, welche zusätzlich zur (neo‑)adjuvanten Therapie entweder 6 x Denosumab 120 mg s. c. q3–4w und nachfolgend q3m für 54 Monate (n = 2 250) oder Placebo 6 x q3–4w und nachfolgend q3m für 54 Monate (n = 2 250) erhielten. Das mediane Alter lag bei 51 Jahren, 77 % ER+, 20 % HER2+ und bei 95,9 % der Patientinnen erfolgte eine Chemotherapie mit Anthracyclin und/oder Taxan. Primärer Endpunkt war das knochenmetastasenfreie Überleben (Bone metastasis free survival, BMFS). Sekundäre Endpunkte waren das DFS, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Nach einem 67-monatigen Follow-up zeigte sich bezüglich der Endpunkte kein Nutzen hinsichtlich der Hinzunahme von Denosumab 120 mg bei einer Hazard Ratio (HR) für das BMFS von 0,97 (95%-KI: 0,82–1,14; p = 0,70; Abb. 2–10) und für das DFS von 1,04 (95%-KI: 0,91–1,19; p = 0,57). Auch das Gesamtüberleben war ähnlich in beiden Kohorten (HR: 1,03; 95%-KI: 0,85–1,25). Es konnte jedoch auch ein Nutzen für Denosumab festgestellt werden: So konnte die Zeit bis zum Auftreten einer Knochenmetastase als erstes Rezidivanzeichen (HR: 0,76; 95%-KI: 0,59–0,97) und die Zeit bis zur ersten Fraktur signifikant verbessert werden (HR: 0,76; 95%-KI: 0,63–0,92). Bezüglich des Nebenwirkungsprofils entwickelten 122 (5,4 %) Patientinnen mit Denosumab-Behandlung und vier (0,2 %) Patientinnen der Placebogruppe eine Kiefernekrose. Neun (0,4 %) der Patientinnen unter Denosumab erlitten eine atypische Femoralisfraktur.

Schlussfolgerung

Eine höhere Dosierung von Denosumab zeigte keinen Vorteil hinsichtlich BMFS und DFS, sie vergrößerte jedoch das Risiko von bekannten Nebenwirkungen.

Literatur

  • Sparano JA, Gray RJ, Wood WC, Makower DF, Lively TG, Saphner TJ, Keane MM, Gomez HL, Reddy PS, Goggins TF, Mayer IA, Toppmeyer D, Brufsky A, Goetz MP, Hayes DF, Dees EC, Pritchard KI, Geyer CE, Olson JA, Sledge GW. TAILORx: Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and an intermediate prognosis 21-gene recurrence score. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA1).
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  • Regan MM, Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley B, Viale G, Colleoni M, Lang I, Henry Gomez L, Tondini CA, Pinotti G, Di Leo A, Coates AS, Goldhirsch A, Gelber RD. Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative breast cancer (BC): Results from TEXT and SOFT. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 503).
  • Noh WC, Lee JW, Nam SJ, Park S, Im S-A, Lee ES, Jung Y, Yoon JH, Kang SS, Lee S-J, Park KH, Jeong J, Cho S-H, Kim SY, Kim HJ, Park C, Han S-H, Han W, Hur MH, Kim H-A. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: The ASTRRA study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 502).
  • Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, Hubalek M, Greil R, Jakesz R, Wette V, Balic M, Haslbauer F, Melbinger E, Bjelic-Radisic V, Artner-Matuschek S, Fitzal F, Marth C, Sevelda P, Mlineritsch B, Steger GG, Manfreda D, Exner R, Egle D, Bergh J, Kainberger F, Talbot S, Warner D, Fesl C, Singer CF; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Adju vant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(9992): 433–43.
  • Gnant M, Pfeiler G, Steger GG, Egle D, Greil R, Fitzal F, Wette V, Balic M, Haslbauer F, Melbinger-Zeinitzer E, Bjelic-Radisic V, Bergh JCS, Jakesz R, Marth C, Sevelda P, Mlineritsch B, Exner E, Fesl C, Frantal S, Singer CF. Adjuvant denosumab in early breast cancer: Disease-free survival analysis of 3,425 postmenopausal patients in the ABCSG/ 18 trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 500).
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Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

  • Autoren: C. Kolberg-Liedtke, F. Schmidt

Von den Beiträgen zum metastasierten Mammakarzinom, die auf dem ASCO-Kongress 2018 präsentiert wurden, möchten wir insbesondere auf den Stellenwert der Kombinationstherapie von Cyclin-Kinase-Inhibitoren wie Ribociclib oder Palbociclib mit antihormonellen Strategien beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom, dies auch respektive der selteneren und prognostisch ungünstigeren Subgruppen, eingehen. Dazu präsentieren wir die mögliche Überlegenheit von PARP-Inhibitoren bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Mammakarzinom gegenüber konventionellen Ansätzen.

Darüber hinaus stellen wir den möglichen Anwendungsbereich zirkulierender Tumor-DNA zur therapeutischen Entscheidungsfindung zielgerichteter Ansätze sowie zur Analyse möglicher Resistenzentwicklungen dieser vor.

Studie: Ribociclib verlängert das PFS postmenopausaler Frauen mit HER2–/HR+-fortgeschrittenem Mammakarzinom, ungeachtet früherer endokriner Therapien (MONALEESA-3) [14]

Diese randomisierte, placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombination Ribociclib plus Fulvestrant im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Fulvestrant in der Erst- und Zweitlinientherapie des lokal fortgeschrittenen HER–/HR+-Mammakarzinoms. Die Kohorten wurden nach Metastasierung und vorangegangener endokriner Therapie stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS); sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Sicherheit, das Gesamtansprechen (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Es ergab sich eine nahezu Verdoppelung des PFS in der Verum-Gruppe mit 20,5 Monaten im Vergleich zu 12,8 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR: 0,593) mit hoher Signifikanz (p = 0,00000041). Vergleicht man die erste mit der zweiten Therapielinie, so war der Effekt ähnlich mit einer HR von 0,577 in der Erstlinientherapie gegenüber einer HR von 0,565 in der Zweitlinientherapie. Auch in der Subgruppenanalyse war diese Überlegenheit in allen Gruppen nachweisbar.

Bezüglich der Verträglichkeit waren in beiden Armen unerwünschte Nebenwirkungen (AE) Grad 3 in mehr als 10 % der Patientinnen vertreten, wobei besonders die hämatologischen Nebenwirkungen in der Verum-Gruppe ausgeprägter (Neutropenie: Verum vs. Placebo: 46,6 % vs. 0 % und Leukopenie 13,5 % vs. 0 %), jedoch auch behandelbar waren. Die einzige AE Grad 4 war die Neutropenie mit 6,8 % in der Verum-Gruppe. In der Gruppe der nichthämatologischen AE war lediglich ein deutlicher Unterschied im Auftreten der Übelkeit (Verum vs. Placebo: 46,3 % vs. 28,2 %) zu verzeichnen.

Fazit

Bisher konnte für die Kombinationstherapie mit Palbociclib und antihormoneller Strategie kein Nutzen hinsichtlich des Gesamtüberlebens belegt werden. Die fehlende Signifikanz ist zum einen auf den verschleiernden Effekt der kleinen Population zurückzuführen, zum anderen auf die insgesamt gute Prognose von Patientinnen mit metastasiertem, Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, welche eine Vielzahl von Folgetherapien erhalten.

Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens zeigte sich ein positiver Einfluss der Kombinationstherapie. Im Vergleich zur Monotherapie konnte das PFS signifikant verlängert werden. Trotz vermehrter Nebenwirkungen, die in der Regel gut zu behandeln sind, profitieren die Patientinnen mit fortgeschrittenem HER–/HR+-Mammakarzinom von dieser antihormonellen Kombinationsstrategie.

Aktuell ist Ribociclib in der Erstlinientherapie in Kombination mit einem Aromatasehemmer in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER-/HR+-Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen zugelassen. Diese Zulassung könnte sich auch bald auf die Anwendung mit Fulvestrant in der Zweitlinientherapie ausdehnen. Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Studie: Nutzen der CDK4/6-Inhibitoren in selteneren Mammakarzinomkonstellationen (Pooled analysis of U.S. FDA) [15]

Für seltenere Subtypen des Mammakarzinoms existieren hinsichtlich der Wirksamkeit einer endokrinen Therapie in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren wenig valide Daten. Die FDA arbeitete in einer Metaanalyse von fünf Phase-III-Studien den Effekt auf das PFS der Kombinationstherapie in Bezug auf die Subgruppen des Progesteronrezeptor-negativen, des de novo metastasierten und des lobulären Mammakarzinoms heraus.

Im Vergleich der Studien bezüglich des Effekts der Kombination mit Aromatase-Inhibitoren in der Erstlinie zur Kombination mit Fulvestrant in der Zweitlinie zeigten sich ähnliche Ergebnisse. Auch in dieser Metaanalyse konnte keine Subgruppe identifiziert werden, die von der Kombinationstherapie profitiert.

Fazit

Auch in den selteneren Subgruppen mit höherem Risiko für Progress und Versterben ist die Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor der antihormonellen Monotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben überlegen und sollte trotz höherem Nebenwirkungsprofil mit den Patientinnen diskutiert werden.

Studie: Gewebegenotypisierung (TG) und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Vergleich zur Anwendung zielgerichteter Therapien bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (Vidula et al. 2018, abstr 1020) [16]

Onkogenetische Mutationen sind ein attraktives Target für zielgerichtete Therapien. Der klinische Effekt ist dabei jedoch unklar. Vidula et al. analysierten zwei getrennte Gruppen von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. In der einen Gruppe wurden die Mutationen im Gewebe und in der anderen in zirkulierender Tumor-DNA nachgewiesen.

Von 252 Patientinnen in der ctDNA-Gruppe hatten 92 % nachweisbare Mutationen, für 84 % dieser Patientinnen waren zielgerichtete Therapien verfügbar. Ca. 44 % davon wurden entsprechend behandelt. Therapieansätze waren dabei CDK4/6-, mTOR-, PI3K-, AKT-, PARP-, Androgenrezeptor- und FGFR-Inhibitoren sowie SERM und HER2-Blocker.

Im Vergleich dazu hatten 76 % der 118 Patientinnen in der TG-Gruppe nachweisbare Mutationen. Es waren jedoch nur für 66 % dieser Patientinnen zielgerichtete Therapien verfügbar und nur ca. 22 % wurden mit einer solchen therapiert. Therapieansätze waren hier mTOR-, PI3K- und AKT-Inhibitoren sowie SERM.

Daraus resultiert eine signifikant höhere Detektionsrate in der ctDNA-Gruppe (ctDNA vs. TG: 84 % vs. 66 %, p < 0,0005) sowie eine häufigere Anwendung zielgerichteter Therapien (ctDNA vs. TG: 46,7 % vs. 27,7 %, p = 0,018) ohne Signifikanz. Ferner zeigte sich eine Tendenz hin zu einem besseren Gesamtüberleben für Patientinnen mit zielgerichteter Therapie in der tumorspezifischen Subgruppenanalyse (HR 0,45; 95%-KI 0,25–0,80; p = 0,007).

Fazit

Bei einer Fülle von Mutationen unterschiedlicher Präsenz im heterogenen Tumorgewebe scheint der Nachweis in der zirkulierenden DNA ein genaueres Abbild des Spektrums und damit auch der daraus resultierenden therapeutischen Ansätze zu geben. Hieraus ergeben sich Tendenzen, dass die Patientinnen bezüglich des Gesamtüberlebens davon profitieren könnten. Die Aussagekraft dieser Studie ist durch die geringe Signifikanz sowie dem Vergleich zweier verschiedener Gruppen jedoch nicht sehr hoch.

Studie: Resistenzprofil in zirkulierender Tumor-DNA gegen CDK4/6-Inhibitoren in der PALOMA-3-Studie [17]

Die Kombination von CDK4/6-Inhibitoren mit einer endokrinen Therapie ist aktuell Standard in der Behandlung des ER+-Mammakarzinoms. Resistenzen gegen die Inhibitoren wurden bisher nur in vorklinischen Studien beschrieben. In dieser Analyse wurde die Resistenzentwicklung durch Mutationsnachweis zirkulierender Tumor-DNA bei Patientinnen der PALOMA-3-Studie betrachtet.

Die PALOMA-3-Studie randomisierte HER–/HR+-Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit Progress unter antihormoneller Therapie in einer Linie mit Fulvestrant und Palbociclib versus Fulvestrant und Placebo-Gabe, um den Vorteil für das progressionsfreie Intervall in der Kombination nachzuweisen. Vor der Therapie und nach Ende der Therapie (EOT) wurde die zirkulierende Tumor-DNA im Blut auf Resistenzen gegenüber den CDK4/6-Inhibitoren untersucht. In insgesamt 28 % des Palbociclib-Arms sowie in 22,1 % des Placebo-Arms konnte mindestens eine Mutation nachgewiesen werden, das Spektrum war hierbei ähnlich.

Neue RB1-Mutationen konnten am EOT in der Palbociclib-Gruppe in 4,8 % (p = 0,041) nachgewiesen werden. PIK3CA-Mutationen traten in beiden Gruppen am EOT neu auf (p = 0,00018), dabei waren es 7,2 % in der Verum- und 10,3 % in der Placebo-Gruppe. Auch ESR1-Y537S-Mutationen (p = 0,006) traten am EOT in beiden Gruppen gleichermaßen vermehrt auf. Es zeigten sich zudem Tendenzen, dass die Resistenz mit der Dauer der Therapie zunimmt.

Fazit

Vor und nach der Therapie waren in beiden Gruppen ähnliche Resistenzen anzutreffen. Diese sind vor allem auf PIK3CA- und ESR1-Y537S-Mutationen zurückzuführen, die durch die Anwendung von Fulvestrant bedingt sind, sodass der Einsatz von Palbociclib die Resistenzrate diesbezüglich nicht zu verschlechtern scheint. Mammakarzinom

Metaanalyse von PARP-Inhibitoren bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Mammakarzinom: Eine Metaanalyse der OlympiAD- und EMBRACA-Studien [18]

Hierbei handelt es sich um eine quantitative Metaanalyse der zwei größten randomisierten Studien, die den Einsatz von PARP-Inhibitoren bei HER2–-fortgeschrittenem und metastasiertem Mammakarzinom untersuchte. In der OlympiAD-Studie wurde Olaparib und in der Embraca-Studie Talazoparib mit konventioneller Chemotherapie verglichen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es wurden insgesamt 733 Patientinnen eingeschlossen. Es zeigte sich kein Vorteil für das Gesamtüberleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (HR: 0,82; 95%-KI: 0,64–1,05). In der Auswertung des PFS jedoch war der PARP-Inhibitor-Arm einer konventionellen Chemotherapie überlegen (HR: 0,56; 95%-KI: 0,45–0,68). Die Therapie wurde generell gut vertragen. Die Rate an unerwünschten Nebenwirkungen dritten Grades lag bei 25,5 % und 36,6 %. Zusammengefasst profitieren Patientinnen mit BRCA-mutiertem, HER2–- und fortgeschrittenem Mammakarzinom von der Anwendung von PARP-Inhibitoren in Bezug auf das progressionsfreie Intervall. PARP-Inhibitoren ermöglichen damit eine chemotherapiefreie Option im Sinne einer Deeskalation.

Zusammenfassung

Beim Mammakarzinom in der primär metastasierten Situation ist zunächst das Ansprechen auf die medikamentöse First-Line-Therapie das entscheidende Kriterium für einen positiven Langzeitverlauf.

Bei der Behandlung von Hormonrezeptor-positiven, HER2-Patientinnen mit primär fortgeschrittenem Mammakarzinom hat sich die Kombination aus Palbociclib mit antihormoneller Therapie als sehr effektiv in Bezug auf das mediane progressionsfreie Überleben erwiesen. Diese Ergebnisse entsprechen dem sogenannten Klasseneffekt der CDK4/6-Inhibitoren und zeigen den Effekt der CDK6-Inhibitoren in der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Eine Resistenzentwicklung oder das Förderung anderer Resistenzen in der Anwendung ist zwar vorklinisch beschrieben, konnte bis dato aber nicht nachgewiesen werden.

Ebenso konnte gezeigt werden, dass eine zielgerichtete Therapie bei differenzierten Subgruppen wie den PARP-Inhibitoren und den BRCA-mutierten Mammakarzinomen einer unspezifischen Chemotherapie nicht nur ebenbürtig, sondern sogar tendenziell überlegen sein könnte. Dies unterstreicht die deeskalative und personalisierte Entwicklung der onkologischen Therapie.

Auf dem ASCO-Kongress 2018 wurden viele weitere Ideen anhand von Postern zu abgeschlossenen und laufenden Studien präsentiert, die sich mit neuen oder kombinierten medikamentösen Therapien in den verschiedenen Situationen des fortgeschrittenen und metastasierten Mammakarzinoms auseinandersetzten. Die Anwendung der Mutationsanalyse in zirkulierender Tumor-DNA als sehr zielgerichtete Therapie und darüber hinaus auch zur Überwachung dieser stellt dabei einen besonders vielversprechenden Ansatz dar, sodass wir in naher Zukunft nicht nur über spezifischere, effizientere und komplikationsärmere Konzepte in der Begleitung der onkologischen Patientinnen verfügen, sondern hoffentlich auch einen deutlichen Einfluss auf das Gesamtüberleben erreichen können.

Literatur

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Neue molekularbiologische Therapien des Mammakarzinoms

  • Autoren: W. Janni, S. Nasser

CDK-Inhibitor: Abemaciclib

CDK-Inhibitor: Abemaciclib Abemaciclib hemmt selektiv die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6). Dies führt zum Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus und inhibiert die Zellzyklusprogression von der G1- in die S-Phase (Van Arsdale et al. 2015). Dadurch blockiert Abemaciclib die Proliferation der Tumorzellen. CDK4 und 6 werden bei Patientinnen mit Estrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom häufiger exprimiert (Patnaik et al. 2016).

2018 wurde eine Subgruppenanalyse der bekannten MONARCH-2- Studie präsentiert (Neven et al. 2018, abstr 1002). Die Ergebnisse dieser Studie wurden bereits auf der 53. Jahrestagung der ASCO 2017 vorgestellt. Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom untersuchte. Die Einschlusskriterien der MONARCH-2-Studie waren:

  • Frauen ab 18 Jahre mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung
  • gesicherte Diagnose eines HR+/HER2neu-Mammakarzinoms
  • prä-, peri- und postmenopausale Frauen
  • ECOG-Status von 0 oder 1
  • Tumoren, die unter neoadjuvanter oder adjuvanter endokriner Behandlung progredient waren
  • Tumoren, die unter einer Erstlinienhormontherapie einer schon metastasierten Erkrankung progredient waren
  • Patientinnen mit maximal einer endokrinen Therapie für metastasiertes Mammakarzinom (MBC)
  • Chemotherapiebehandlung für MBC war nicht erlaubt

Die Behandlung bestand in der kontinuierlichen Gabe von entweder Abemaciclib 150 mg oder Placebo alle zwölf Stunden gemeinsam mit Fulvestrant 500 mg bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Nach einem medianen Follow-up von 19,5 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben im Kombinationsarm bei 16,4 Monaten versus 9,3 Monate (HR: 0,553; 95%-KI: 0,449–0,681; p < 0,0000001).

Für die Subgruppenanalyse wurden 114 prä- und perimenopausale Patientinnen randomisiert mit einem medianen Alter von 46 Jahren im Kombinationsarm (Fulvestrant + Abemaciclib) und 47 Jahren im Placebo-Arm (Fulvestrant + Placebo). Diese Subgruppe wurde analysiert mit der Frage, ob die Kombination genauso gut wirkt wie Placebo. Die Ergebnisse waren eindeutig positiv: Nach einem medianen Follow-up von 19,5 Monaten waren die Patientinnen im Kombinationsarm noch progressionsfrei, die Patientinnen im Placebo-Arm hingegen zeigten ein medianes PFS von nur 10,5 Monaten (HR: 0,446; 95%-KI: 0,264–0,754; p < 0,002).

Fazit

Die Ergebnisse der MONARCH-2-Studie und der Subgruppenanalyse zeigen einen signifikanten PFS-Vorteil (HR: 0,45). Bei prämenopausalen Patientinnen zeigt sich ein klarer Therapievorteil durch die Kombination mit Abemaciclib, dass mit prä- und postmenopausalen Patientinnen vergleichbar ist. Somit gibt es keinen Grund, Patientinnen aufgrund des jungen Alters CDK-Inhibitor-Therapien vorzuenthalten.

Chemotherapie: Utidelon

Utidelon ist ein Epothilon-Analogon. Epothilone sind Makrolide, die den gleichen Wirkmechanismus wie die Taxane aufweisen: Sie stabilisieren die Mikrotubuli (Lobus et al. 2015).

In-vitro-Studien zeigten, dass Epothilone sogar wirksamer sind als Taxane, da die Tumorzellen gegen Epothilone seltener Resistenzmechanismen entwickeln (Kamath u. Jordan 2003; Fournier et al. 2000). Von entscheidender Bedeutung ist aber die Erkenntnis, dass Epothilone eine Apoptose in denjenigen Tumorzellen induzieren können, die bereits taxanresistent sind.

Auf dem ASCO-Meeting 2018 wurde eine prospektiv randomisierte Studie zur Utidelon-Therapie bei stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom vorgestellt (Zhang et al. 2017). Einschlusskriterien waren Patientinnen mit fortgeschrittenem metastasiertem Mammakarzinom (MBC), die zuvor bereits mit Taxan und Anthrazyklin behandelt worden waren und insgesamt nicht mehr als vier Therapielinien erhalten hatten.

Insgesamt wurden 405 Patientinnen in die Studie eingeschlossen. Diese erhielten entweder Utidelon 30 mg/m2 i. v. d1–5 und Capcitabin 1 000 mg/m2 oral d1–14 (Kombinationsarm) oder nur Capcitabin 1 200 mg/m2 oral d1–14 (Kontrollarm) alle drei Wochen für zwölf Zyklen bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten.

Die Analyse des Überlebens zeigte ein medianes progressionsfreies Intervall von 8,44 Monaten im Kombinationsarm versus 4,14 Monate im Kontrollarm (HR 0,47; 95%-KI: 0,37–0,59; p = 0,0001). Im Gegensatz zur schon bekannten Substanz Ixabepilon zeigte Utidelon einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben mit 21,30 Monaten im Kombinationsarm versus 15,90 Monate im Kontrollarm (HR 0,65; 95%-KI: 0,52–0,87; p < 0,0024). Das Nebenwirkungsprofil zeigte allerdings Grad-3- und -4-Toxizitäten bei 25 % der Patientinnen.

Fazit

Die Kombinationstherapie mit Utidelon plus Capcitabin bei Patientinnen mit taxan-/anthrazklinresistentem MBC zeigte signifikante Vorteile hinsichtlich des PFS und OS, allerdings einhergehend mit einem hohem Toxizitätsprofil. Dieses ist jedoch besser als das von Xabepilon. Es bleibt abzuwarten, ob Utidelon ein nächster Durchbruch sein könnte in Bezug auf ein neues Chemotherapie-Regime und wie es sich hinsichtlich der Toxizität entwickelt.

Die „sanfte“ Chemotherapie: Sacituzumab Govitecan

Dabei handelt es sich um ein humanisiertes Antikörper-Wirkstoff- Konjugat aus dem monoklonalen Antikörper TROP2, ein Protein, das bei > 90 % aller triple-negativen Tumoren überexprimiert wird, und SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan (Bardia et al. 2017; Sparano et al. 2010). Die Wirkung von Sacituzumab Govitecan bei Patientinnen mit einem metastasierten triple-negativen Mammakarzinom (mTNBC) als Monotherapie wurde in einer Phase-I/II- Basket-Studie untersucht und bereits auf dem ASCO-Kongress im Jahr 2017 vorgestellt (Bardia et al. 2017). Der Wirkstoff zeigte in der ≥ 3. Therapielinie eine Clinical Benefit Rate (CBR) von 45 % bei einer Gesamtansprechrate (ORR) von 34 %. Die Ansprechrate war mit medianen 7,6 Monaten nachhaltig (Sparano et al. 2010).

2018 wurde eine einarmige Studie vorgestellt, die sich mit der Auswirkung von Sacituzumab bei Patientinnen mit Hormonrezep-tor-positivem metastasiertem Mammakarzinom (HR-pos. MBC) beschäftigte (Bardia et al. 2018, abstr 1004). Die stark vortherapierten Patientinnen erhielten nach mindestens zwei Therapielinien einer palliativen Chemotherapie bei Fortschreiten der Erkrankung Sacituzumab Govitecan 10 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 alle drei Wochen.

Sacituzumab zeigte bei Patientinnen mit einem HR-positiven MBC eine Gesamtansprechrate von 31 % bei einer CBR von 48 %. Die Toxizität blieb gering, nur 4 % der Patientinnen brachen die Therapie ab wegen Grad-3/4-Nebenwirkungen.

Fazit

Die vorgestellten Studienergebnisse sind sehr vielversprechend. Es ist jedoch noch nicht bekannt, ob diese Ergebnisse dem zu erwartenden Effekt einer Chemotherapie in einem vergleichbaren Setting überlegen sind. Sacituzumab Govitecan als Kombinationstherapie könnte durchaus als „sanftere“ Variante in den Fällen geeignet sein, in denen eine hochtoxische Chemotherapie nicht erwünscht ist.

PI3K-Inhibitor: Taselisib

Taselisib ist ein alpha-spezifisch selektiver, oraler PI3K-Inhibitor mit verbesserter Aktivität gegen PI3KCA-mutierte Tumoren. Diese Tumoren aktivieren den PI3K-Signalweg, der das Wachstum der Tumorzellen fördert. Taselisib hemmt die Aktivität der PI3KCA-mutierten Tumoren und verhindert so das Tumorzellwachstum. Der PI3K-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Zellzyklusmodulation, ist verantwortlich für das Zellwachstum, für bestimmte Stoffwechselvorgänge, die Motilität und das Überleben der Zellen. Eine PI3KCA-Mutation ist maßgelblich für die Aktivierung des PI3K-Signalweges verantwortlich und findet sich bei 40–45 % aller Patientinnen mit einem HR-positiven Mammakarzinom. Darüber hinaus deuten präklinische Daten darauf hin, dass eine erhöhte PI3K-Signalweg/ Aktivität mit einer Resistenz gegen eine endokrine Therapie assoziiert ist. Man nimmt an, dass die Blockade der PI3K-Signalkaskade das Tumorwachstum stoppen oder zumindest verlangsamen kann (Baselga et al. 2015; Asati et al. 2016; Gonzalez-Angulo et al. 2011).

2018 wurde die primäre Analyse der SANDPIPER-Studie vorgestellt, eine prospektive, randomisierte, doppelarmige Phase-III-Studie, die eine Gabe von Fulvestrant plus Taselisib versus einer alleinigen Gabe von Fulvestrant bei Patientinnen mit HR-positivem MBC untersuchte (Baselga et al. 2018, abstr LBA1006). Die Ergebnisse zeigten ein mäßig verbessertes PFS bei Hinzunahme von Taselisib (HR: 0,7; p < 0,00037), jedoch mit einem relativ hohen Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu einer Monotherapie mit Fulvestrant (Placebo + Fulvestrant: 2,3 % vs. Taselisib + Fulvestrant: 16,8 %).

Fazit

Diese Studie ist bereits die dritte Studie zu PI3K-Inhibitoren, die positive Ergebnisse zeigte. Aufgrund des häufigen Auftretens von unerwünschten Ereignissen wurde jedoch von einer Zulassung der Medikamente abgesehen.

AKT-Inhibitoren

Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg spielt eine wesentliche Rolle bei der Tumorprogression. Da AKT-Inhibitoren im Vergleich zu PI3K-Inhibitoren eine bessere Wirksamkeit zeigen, könnten sie zukünftig einen vielversprechenden Therapieansatz darstellen.

Auf dem ASCO-Meeting 2018 wurden zwei randomisierte Phase-II- Studien vorgestellt, die den AKT-Inhibitor AZD5363 (Capivasertib) bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC untersuchten. Die Studien-ergebnisse zeigten ein verbessertes progressionsfreies Überleben, wenn die Patientinnen mit dem AKT-Inhibitor behandelt wurden.

Studie: AZD5363 plus Paclitaxel versus Placebo plus Paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative brest cancer (PAKT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II trial [19]

In die Studie wurden 140 Patientinnen eingeschlossen. Diese erhielten den AKT-Inhibitor Capivasertib 400 mg oral 2-mal tgl. d2–5, 9–12, 16–18 und Paclitaxel 90 mg/m2 q28d versus Placebo und Paclitaxel.

Das PFS in der AKT-Inhibitor Gruppe war höher im Vergleich zu der Gruppe, die das Placebo erhielt (5,9 Monate vs. 4,2 Monate, HR: 0,74). Die Gesamtüberlebensrate lag bei 19 Monaten im Therapie-Arm versus 12,6 Monate im Placebo-Arm (HR: 0,61). Interessanterweise zeigte die Kombinationstherapie eine viel signifikantere Verbesserung des PFS und OS bei Patientinnen, die eine PI3K/AKT1/PTEN-Mutation aufwiesen, im Vergleich zu Patientinnen ohne eine solche Mutation (Abb. 2–11 u. 2–12 ).

Overall survival (OS) update of the double-blind placebo (PBO)/ controlled randomized phase 2 LOTUS trial of first-line ipatasertib (IPAT) + paclitaxel (PAC) for locally advanced/metastatic triple/ negative breast cancer (mTNBC). [20]

124 Patientinnen wurden in die LOTUS-Studie eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten den AKT-Inhibitor Ipatasertib (IPAT) 400 mg oral 2-mal tgl. q28d und Paclitaxel 80 mg/m2 q28d versus Paclitaxel plus Placebo. Auch hier zeigten sich ein verbessertes PFS und OS in der AKT-Inhibitor-Gruppe (6,2 vs. 4,9 Monate, HR: 0,6) und eine eindeutige Verbesserung des PFS und OS bei den Patientinnen mit einer PI3K/AKT1/PTEN-Mutation (Abb. 2–13 u. 2–14 ). Das Nebenwirkungsprofil war in beiden Studien nahezu gleich.

Fazit

Aufgrund der eindeutigen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens mit moderater Toxizität könnten AKT-Inhibitoren zukünftig für eine zielgerichtete Therapie des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms geeignet sein.

Literatur

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Gynäkologische Malignome

First-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms

  • Autoren: A. du Bois, J. P. Grabowski

Einleitung

Auch im Jahr 2018 wurden auf dem ASCO-Meeting sehr interessante Ergebnisse zum primären Ovarialkarzinom vorgestellt.

Die klassische Therapiestrategie besteht aus Primäroperation mit dem Ziel der makroskopisch kompletten Tumorreduktion gefolgt von einer systemischen Chemotherapie. Die Qualität der Operation bzw. deren Ergebnis hat einen hervorragenden Einfluss auf die Prognose der Patientinnen – letztere optimal bei Komplettresektion ohne sichtbaren Tumorrest. Nicht in allen Fällen lässt sich eine komplette Tumorresektion erreichen. So ist es nicht verwunderlich, dass sich gleich mehrere Arbeitsgruppen mit dem Thema der Vorhersage einer Tumorresektion beschäftigen. Auf dem diesjährigen ASCO-Meeting wurden die Ergebnisse zweier Arbeitsgruppen von Autoren aus der Charité Berlin und den Kliniken Essen Mitte (KEM) zum Thema der potenziellen Prädiktoren präsentiert.

Weitere Studien beschäftigten sich mit der Frage nach dem Zeitpunkt der Operation beim primären Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom sowie mit neuen Studien zu neoadjuvanten Konzepten und Intervall-Debulking-Operationen. Die medikamentöse Therapie war ebenfalls Gegenstand des Kongresses, hier wurden Langzeitbeobachtungen und Überlebensraten der Phase-III-Studien zur Therapie mit Pazopanib und Bevacizumab vorgestellt.

Prädiktoren für die Operabilität

Braicu et al. (J Clin Oncol 36, 2018, suppl; abstr. 5569) analysierten Daten zur Genexpression, die als Prädiktor für die Operabilität beim fortgeschrittenen high-grade serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) dienen könnten. Die Daten wurden mittels Nanostring-Technik gewonnen. Die Autoren entwickelten eine 200-Gen-Signatur, die dazu dienen sollte, zwischen optimalem und suboptimalem Debulking unterscheiden zu können. Der Abstract wurde mit dem ASCO Merit Award honoriert. 25 % der Gene schienen besonders gut geeignet und wurden daher in einer unabhängigen Kohorte von 246 HGSOC-Patientinnen validiert. Die Untersuchung ergab, dass sich 29 Gene hinsichtlich ihrer Expression in den beiden Kohorten, Patientinnen mit optimaler primärer Operation „versus“ Patientinnen mit suboptimaler Operation, unterschieden; MYCN, PTCH1, MMP11, GREM1, PMEPA1, FABP4, ASPN und TGFB3 waren dabei die am häufigsten unterschiedlich exprimierten Gene [p < 0,05 und abs(log2FoldChange) > 0,5] (Abb. 3–1 ). Eine nicht überwachte hierarchische Clusteranalyse von allen untersuchten Genen und den häufigsten acht Genen zeigte zwar eine signifikante phänotypische Separation (p = 0,04, p = 0,00011 und p = 0,00022), die Überlappung war aber so groß und die Trennschärfe selbst bei Kombination der Gene nicht ausreichend, um das Modell in die Klinik zu überführen. Weitere Analysen wurden angekündigt.

Die Arbeit von Heitz et al. (J Clin Oncol, 36, 2018, suppl; abstr. 5550) konzentrierte sich ebenso auf die Untersuchung molekularbiologischer Prädiktoren für Operabilität. In seiner Arbeit wurden die molekularen Subtypen, wie in der TCGA (The Cancer Genome Atlas) definiert, untersucht. Des Weiteren wurden zwei zuvor veröffentlichte Genexpressions(GE)-Debulking-Signaturen (sieben und elf Gene) an einem qualitativ hochwertig operierten Kollektiv hinsichtlich der Prädiktion von Tumorrest untersucht (Komplettremission [CR] vs. einer Resterkrankung). Es zeigte sich, dass weder die TCGA-Subtypen noch die GE-Signaturen das Ergebnis der Operation an einem Zentrum mit hoher operativer Expertise voraussagen konnten.

Fazit

Die Untersuchung der Operabilitätsprädiktion anhand von molekularen Analysen steht zunehmend im Fokus des Interesses, um gegebenenfalls eine „objektivierbare“ Selektion der Patientinnen für eine neoadjuvante Therapie zu ermöglichen. Bisher konnte leider keine der Arbeitsgruppen einen verlässlichen Prädiktor entwickeln, der einer unabhängigen Überprüfung standhielt.

Operative Therapie des Ovarialkarzinoms

Onda et al. (J Clin Oncol 36, 2018, suppl; abstr. 5500) präsentierten Daten einer Phase-III-Non-Inferiority-Studie, die das Gesamtüberleben (OS) einer primären Debulking-Operation (PDS) gefolgt von acht Zyklen einer First-Line-Chemotherapie versus einer neoadjuvanten Chemotherapie über vier Zyklen gefolgt von einer Intervall- Debulking-Operation (IDS) und danach gefolgt von vier weiteren Zyklen Chemotherapie evaluierte. Insgesamt 301 Patientinnen wurden zwischen 2006 und 2011 in die beiden Armen randomisiert. Die Patientinnen erhielten acht Zyklen einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel (im neoadjuvanten Arm – vier Zyklen vor und vier nach der Operation). Das mediane OS im PDS-Arm lag bei 49 Monaten und im neoadjuvanten Arm (NAC) bei 44,3 Monaten (p = 0,24; HR: 1,052 [90,8%-KI: 0,835–1,326]). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 15,1 Monaten bzw. 16,4 Monaten. Die Komplettresektionsrate betrug im PDS-Arm 11,6 % und im IDS-Arm 30,6 %. Die Subanalyse im Hinblick auf das OS zeigte je nach Operationsergebnis einen klaren Vorteil für die Gruppe der Patientinnen, bei denen eine komplette Tumorresektion durchgeführt wurde. Der primäre Endpunkt, eine Non-Inferiorität des Überlebens nach neoadjuvanter Therapie nachzuweisen, konnte nicht erreicht werden.

Eine weitere randomisierte Studie zu diesem Thema wurde von Fagotti et al. (J Clin Oncol 36, 2018, suppl; abstr. 5516) vorgestellt. Diese Studie sollte eine Überlegenheit der neoadjuvanten Therapie mit Intervall-OP (NACT) gegenüber der klassischen Strategie mit Primär-OP (PDS) in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nachweisen. In die Studie wurden insgesamt 171 Patientinnen aufgenommen.

Eine komplette Tumorresektion konnte in 47,6 % der PDS- und in 77 % der IDS-Patientinnen erreicht werden. Das Studienziel konnte nicht erreicht werden, denn zwischen PDS und NACT konnte kein signifikanter PFS-Unterschied festgestellt werden (15 Monate vs. 14 Monate; HR: 1,06; 95%-KI: 0,77–1,46; p = 0,72). Die perioperative Mortalitätsrate nach PDS war erstaunlich hoch und wies einen signifikanten Unterschied auf (PDS: 8,3 % vs. 0 %, p = 0,01).

Harter et al. aus der Essener Arbeitsgruppe der KEM (J Clin Oncol 36, 2018, suppl; abstr. 5543) stellte eine retrospektive Analyse zur Bedeutung der Operation bei persistierendem Tumornachweis nach mindestens fünf oder mehr Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie vor. Im Median hatten die 39 eingeschlossenen Patientinnen sechs Zyklen (Range 5–8) Chemotherapie erhalten. Die Gründe, warum die Intervall-OP so spät durchgeführt worden war, wurden nicht berichtet. Eine Komplettresektion bei „nachgezogener“ Intervall-OP wurde bei immerhin 84,6 % der Patientinnen erreicht und das mediane PFS und OS bei diesen Patientinnen betrug 17,2 und 49 Monate. Dagegen waren die Daten bei Tumorrest deutlich schlechter mit 6,4 und 14 Monaten.

Fazit

Zusammenfassend zeigen die beiden – letztlich negativen–randomisierten Studien keine neuen Aspekte in Bezug auf das neoadjuvante Konzept. Nach wie vor geht eine Komplettresektion mit der besten Prognose einher. Die erneut niedrigen Komplettresektionsraten in den NACT-Studien deuten auf eine geringere operative Erfahrung oder Selektion ungeeigneter Patientinnen hin. Um den optimalen Zeitpunkt der Operation im Therapiekonzept zu evaluieren, muss für die Überprüfung des NACT-Konzeptes in Studien eine Qualitätssicherung der operativen Therapie und eine Qualifikation der teilnehmenden Zentren erfolgen, wie es in der bereits gestarteten TRUST-Studie (AGO-OVAR OP.7) realisiert ist.

Eine verzögerte Intervall-Operation nach bereits (fast) abgeschlossener Chemotherapie stellt eine Ausnahmesituation dar und kann sich auf keine prospektiv erhobenen Daten stützen. Ein Effekt der OP mit Tumorrest ist nicht bewiesen und die Ergebnisse sind sehr schlecht. Daher sollte die „verzögerte“ Intervall-OP nicht primär geplant, sondern nur bei denjenigen ausgewählten Patientinnen durchgeführt werden, bei denen der Standard (OP primär oder nach spätestens drei Zyklen) nicht durchgeführt werden konnte/wurde und bei denen die Wahrscheinlichkeit für eine Komplettresektion sehr hoch eingeschätzt wird.

Medikamentöse Therapie des primären Ovarialkarzinoms

Auf dem diesjährigen ASCO-Meeting wurden Langzeit-Überlebensdaten von zwei großen Phase-III-Studien zur antiangioneogenetischen Therapie vorgestellt.

In der AGO-OVAR-16-Studie hatten die Patientinnen nach der Beendigung der First-Line-Chemotherapie und ohne Progression eine Pazopanib-Erhaltungstherapie bekommen. Die positiven Ergebnisse bezüglich des primären Endpunktes progressionsfreies Überleben (PFS) wurden bereits 2014 publiziert (du Bois et al. 2014). Aktuell wurden die Überlebensdaten (OS) präsentiert (Vergote et al. 2018, abstr 5518). Der Vorteil von Pazopanib bezüglich des PFS (17,9 Monate vs. 12,3 Monate; p = 0,0021) konnte leider nicht in einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens transferiert werden: Im Median ergab sich ein OS von 59,1 Monaten für Pazopanib im Vergleich zu 64 Monate für das Placebo (HR: 0,960; 95%-KI: 0,805–1,145; p = 0,6431).

Zudem wurde die finale Analyse zum Gesamtüberleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom unter einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab vorgestellt (Burger et al., 2018, abstr 5517). Auch in dieser Studie konnte ein initialer Vorteil beim PFS zugunsten des Bevacizumabs nicht in einen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben übersetzt werden. Lediglich in einer nicht geplanten Post-hoc-Subgruppenanalyse der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom mit Stadium FIGO IV wurde ein Vorteil vermutet.

In einer weiteren Arbeit der AGO-Studiengruppe wurden die in Deutschland rekrutierten Patientinnen der AGO-OVAR-11-Studie (ICON 7) analysiert. Kommoss et al. (2018, abstr 5520) führten die molekularbiologische Analyse der TCGA-Subtypen des Ovarialkarzinoms durch und verglichen die Typen bezüglich Effektivität der Therapie mit Bevacizumab. Unter allen vier TCGA-Subtypen hatten nur Patientinnen mit Tumoren des proliferativen Subtyps einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Bevacizumab zur Standard-Chemotherapie. So führte die antiangiogenetische Therapie zu einer medianen Verbesserung des PFS um 10,2 Monate (HR: 0,48; [95%-KI: 0,3–0,76]; p = 0,002) und zu einer medianen Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) um 17,2 Monate (HR: 0,54; [95%-KI: 0,3–0,9]; p = 0,021) unter den Patientinnen mit proliferativem Subtyp der TCGA. Diese Ergebnisse lassen die Hypothese zu, dass mit den TCGA-Typen ein Prädiktionsmodell für die Bevacizumab-Therapie vorhanden sein könnte. Allerdings müssen diese Ergebnisse zunächst unabhängig konfirmiert werden, ansonsten bleiben es auch Eintagsfliegen, wie die nicht reproduzierbaren Ergebnisse von Gourley et al. (2014, abstr 5502) und Birrer et al. (2015, abstr 5505).

Fazit

In Bezug auf die medikamentöse Therapie wurden keine richtungsweisenden neuen Ergebnisse vorgestellt; die AGO-Analyse zur Prädiktion von Bevacizumab muss

Literatur

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  • Kommoss S, Heitz F, Winterhoff BJN, Wang C, Sehouli S, Aliferis C, Kimmig R, Wang J, Ma S, de Gregorio N, Mahner S, Du Bois A, Tourani R, Park-Simon T-W, Baumann K, Taran FA, Kommoss F, Schroeder W, Dowdy SC, Pfisterer J. Significant overall survival improvement in proliferative subtype ovarian cancer patients receiving bevacizumab. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5520).
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  • Vergote I, Hanker LC, Floquet A, Rau J, Kim J-W, Ortega E, Friedlander M, Pignata S, Fujiwara K, Colombo N, Mirza MR, Monk BR, Mörtl M, Calvert PM, Herzog TJ, Jackisch C, Meunier J, Lee J-Y, Belau A-K, du Bois A. A Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib Monotherapy vs Placebo in Women Who Have not Progressed After the First line Chemotherapy for Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: Overall Survival (OS) Results. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5518).

Second-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms

  • Autoren: J. Sehouli, R. Armbrust

Einleitung

Trotz großer Fortschritte in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms, welches sich bei Erstdiagnose in ungefähr 75 % der Fälle bereits im Stadium III–IV befindet, kommt es bei etwa zwei Drittel aller Betroffenen zu einem Rezidiv oder einer Tumorprogression.

Das Ovarialkarzinomrezidiv stellt eine der schwierigsten Krankheitssituationen in der Gynäkologischen Onkologie dar, da der Großteil der Patientinnen ein weiteres Rezidiv bzw. eine Progression erfährt und damit die Erkrankung als lebensbegleitend einzustufen ist. Dennoch konnte das Therapiespektrum beim Ovarialkarzinomrezidiv aufgrund der Ergebnisse von neueren nationalen und internationalen Studien erheblich erweitert werden.

Nachdem im Jahr 2017 vor allem die Präsentation der DESKTOP-III- Studie zum Stellenwert der Rezidivoperation für Aufsehen sorgte, war die finale Analyse der US-amerikanischen GOG-213-Studie zur Rezidivoperation mit großer Spannung erwartet worden. Darüber hinaus wurden vor allem auch wieder neue Ergebnisse zur Therapie mit PARP-Inhibitoren, aber auch mit immunologisch wirksamen Substanzen gezeigt. Nachdem bereits im letzten Jahr Friedländer et al. (2017, abstr 5507) zeigen konnten, dass eine Erhaltungstherapie mit Olaparib auch die Lebensqualität bei verbessertem progressionsfreiem Intervall verbesserte, wurden auch in diesem Jahr sehr inter- essante Ansätze und Ergebnisse zur Lebensqualität und dem Einfluss von Schmerz auf die Erkrankung präsentiert. Darüber hinaus war auch die Präsentation der Ergebnisse der MITO-16-Studie zur Bevacizumab-Re-Challenge ein Highlight des ASCO-Meetings 2018. Die Datenlage bringt neue Therapiekonzepte in der Rezidivsituation hervor.

Das Wissen zur Tumorbiologie wächst weiterhin rasant. So betreten wir nun auch beim Ovarialkarzinomrezidiv in gewisser Hinsicht „wissenschaftliches Neuland“, da Erkenntnisse aus älteren Studien nur noch eingeschränkt in die aktuelle Studienlage eingebaut werden können, weil diese z. B. nicht zwischen Low-grade- und High-grade-Karzinomen unterschieden haben und auch die BRCA-Positivität bzw. BRCAness nicht berücksichtigt wurde. Neuere Studien differenzieren zudem zwischen muzinösen und high-grade serösen Karzinomen und Frühstadien von fortgeschrittenen Tumorstadien. Grundlage der weiteren Therapieoptimierungen bleibt somit die Einbindung der Patientinnen in die vielfältigen Studienkonzepte der AGO und NOGGO, die zunehmend im europäischen Gesamtkontext international durchgeführt werden.

Therapieziele, Patientinnenpräferenz, Therapieentscheidungsprozess

Trotz neuer und vielversprechender Therapieoptionen, sowohl im Bereich der PARP-Inhibitoren als auch immunologisch wirksamer Substanzen, beruht die Therapieentscheidung weiterhin auf dem sogenannten progressionsfreien Intervall. Darunter versteht man die Zeitspanne vom zuletzt applizierten platinhaltigen Therapiezyklus bis zum Auftreten eines bildmorphologischen bzw. klinisch fassbaren Rezidivs bzw. Tumorprogresses. Außerdem ist eine Unterscheidung zwischen einem platinsensitiven und platinresistenten Rezidiv unabdingbar. Insbesondere die platintresistente Situation stellt dabei aufgrund immer noch eingeschränkter Therapieoptionen weiterhin eine schwierige Situation im klinischen Alltag dar. Hierbei sollte auch die primäre und sekundäre Resistenz bzw. das allgemeine Ansprechen auf Platin mitberücksichtigt werden. Die BRCA-Testung von peripherem Blut oder besser noch von Gewebe sollte bei Patientinnen mit platinsensitiven Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinomrezidiv obligat sein, da für dieses Kollektiv eine Erhaltungstherapie mit aktuell drei PARP-Inhibitoren möglich ist. Auf dem ASCO-Kongress 2018 wurden auch interessante Ergebnisse zur PARPi-Monotherapie bei stark vorbehandelten Patientinnen vorgestellt.

Als essenzieller Bestandteil im Therapiefindungsprozess sollten auch patientinnenspezifische Charakteristika berücksichtigt werden. Insbesondere der Einfluss der Therapien auf Quality-of-Life-Parameter spielt dabei eine maßgebliche Rolle. Wir wissen bereits, dass bei vielen Patientinnen in der Rezidivsituation neben Defäkationsproblemen vor allem auch Schmerzen sehr häufig auftreten und oft führende Symptome darstellen. In Chicago wurden dieses Jahr dazu zwei Analysen der NOGGO zum prognostischen Stellenwert eines neuen QoL-Scores und der Schmerzsymptomatik für die Rezidivsituation vorgestellt (Sehouli et al. 2018, abstr 5539; Woopen et al. 2018, abstr 10112).

Aktuelle Therapieempfehlungen gemäß der S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2016) in der Rezidivsituation sind in Tabelle 3-1 zusammengefasst.

Ergebnisse des ASCO-Kongresses 2018

Auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden 2018 mit der viel beachteten Vorstellung der DESKTOP-III- Studie die langersehnten ersten Ergebnisse zum Stellenwert der Rezidivoperation beim platinsensiblen Ovarialkarzinom gezeigt. Das war eines der großen Highlights. Mit großer Spannung werden in den nächsten Jahren die Endergebnisse zum Gesamtüberleben erwartet (primärer Studienendpunkt).

Außerdem wurde erneut der Stellenwert zielgerichteter und immuntherapeutischer Ansätze, aber auch Charakteristika der Tumorgenetik für das rezidivierte Ovarialkarzinom intensiv diskutiert. Es wurden darüber hinaus erneut eindrucksvolle Studien aus dem Bereich Lebensqualität und Patientencharakteristika präsentiert.

Stellenwert der Operation beim Ovarialkarzinomrezidiv

Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt gegenwärtig, dass Patientinnen mit einem positiven AGO-Score (guter Allgemeinzustand, Tumorfreiheit bei der Primär-OP, kein Aszites bzw. < 500 ml) die Rezidivoperation in dafür ausgewiesenen Zentren angeboten werden sollte. Außerdem würden vor allem Patientinnen mit einem platinsensiblen Rezidiv profitieren – vorausgesetzt die Operation ist in einem gesamtonkologischen (medikamentösen) Anschlusskonzept eingebettet. Trotzdem konnte eine Analyse der Berliner Charité aus dem Jahr 2015 nachweisen, dass Patientinnen mit einem negativen AGO-Score von einer Operation profitieren können, da in über 50 % der Fälle makroskopische Tumorfreiheit erreicht wurde (Muallem et al. 2015).

Im vergangenen Jahr 2017 konnte die geplante Zwischenanalyse der DESKTOP-III-Studie erstmals prospektiv randomisierte Daten zur Bedeutung der Rezidivoperation liefern und zeigte, dass mehr als 70% der Patientinnen erfolgreich tumorfrei operiert werden können. Auch das progressionsfreie Überleben konnte um sechs Monate verlängert werden. 2018 wurde die GOG-213-Studie ebenfalls zu dieser Fragestellung von Robert Coleman vorgestellt (Coleman et al. 2018, abstr 5501).

Dabei handelte es sich um eine prospektiv randomisierte Phase-III- Studie, welche den Einfluss der sekundären zytoreduktiven Operation bei Patientinnen mit einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv auf das Gesamtüberleben untersuchte. Die Patientinnen wurden im Rahmen eines individuellen Entscheidungsprozesses des behandelnden Arztes als geeignet oder ungeeignet für eine Operation identifiziert. Hierbei wurden bisher keine objektivierbaren Gründe für die jeweiligen Entscheidungen präsentiert. Falls eine Operation als sinnvoll erschien, erfolgte im Anschluss die Randomisierung in den OP- bzw. Nicht-OP-Arm. Danach wurde erneut eine Randomisierung in zwei Gruppen durchgeführt: entweder eine adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel oder Carboplatin/Paclitaxel plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie. Sollte die Patientin als nicht geeignet eingestuft worden sein für eine OP, erfolgte prompt die Randomisierung in eine der zuletzt genannten Gruppen.

Insgesamt konnte eine makroskopische Komplettresektion bei 64 % der Patientinnen erreicht werden. Die operativen Ergebnisse in dieser Studie waren etwas weniger erfolgreich als in der DESKTOP-III-Studie.

Das mediane Follow-up betrug 36,4 Monate. In der finalen Analyse konnte kein signifikanter Vorteil der Rezidivoperation gegenüber der Chemotherapie gezeigt werden. Im Gegensatz zur DESKTOP- III-Studie konnte auch kein Vorteil in Bezug auf das PFS gezeigt werden (Abb. 3–2 ). Die vorliegenden Ergebnisse lassen aber auch die Schlussfolgerung zu, dass die Rezidivoperation als sicher eingestuft werden kann: Es konnten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf mittelschwere bis schwere Komplikationen oder unerwünschte Ereignisse ermittelt werden. Kritisch anzumerken sind weitere methodische Unklarheiten der Studie: So wurden keine separaten Analysen zu dem großen Anteil der asiatischen Patientinnen präsentiert. Verschiedene Studien zeigen nämlich große Unterschiede zwischen kaukasischen und asiatischen Patientinnen im Therapie-Outcome. Außerdem wurde die Fallzahl während der Studie verändert, ohne dass hierfür klare Gründe dargestellt wurden.

Trotz der hier präsentierten Daten, welche keinen Einfluss der Therapie auf das Überleben zeigen konnten, werden die abschließenden Daten zum Gesamtüberleben aus der DESKTOP-III-Studie mit umso mehr Spannung erwartet, um die optimale Therapie für unsere Patientinnen planen zu können. Update zur Therapieentscheidung beim platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv Neben den sehr wichtigen Ergebnissen zum Stellenwert der Operation wurden zudem mit Spannung die Ergebnisse zum erneuten Einsatz von Bevacizumab in der Rezidivsituation sowie neue Daten zu PARP-Inhibitoren und immunologischen Substanzen erwartet. Vor allem aber wurde die Rolle von Angiogenesehemmern analysiert.

Die Wirksamkeit und Effektivität der Front-Line-Therapie mit Bevacizumab wurde eindrucksvoll in zwei randomisierten Phase-III- Studien demonstriert (GOG-0218 und ICON 7). Darüber hinaus konnte auch die 2017 publizierte GOG-0123-Studie zeigen, dass Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patientinnen mit einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv zu einem verbesserten Gesamtüberleben führt (42,2 Monate vs. 37,3 Monate für Carbo/Taxol alleine). Auch das progressionsfreie Überleben verlängerte sich um etwas mehr als drei Monate. Welchen Nutzen der erneute Einsatz von Bevacizumab nun bei bereits vorbehandelten Patientinnen hatte, wurde durch die multizentrische-randomisierte Phase-III-Studie MITO 16 beantwortet (Pignata et al. 2018, abstr 5506). Hier wurden Patientinnen mit einem Ovarialkarzinomrezidiv mit einer mindestens sechs Monate zurückliegenden platinhaltigen Chemotherapie randomisiert, welche in der Erstlinientherapie eine Kombination aus Carboplatin + Paclitaxel sowie Bevacizumab erhalten hatten (FIGO IIIB–IV). Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS. Insgesamt konnten 405 Patientinnen eingeschlossen werden: Insgesamt 64 % der Patientinnen waren mehr als zwölf Monate nach der letzten Platin-Gabe progredient, 72 % der Patientinnen hatten die BEV-Erhaltungstherapie beendet. Die Ergebnisse konnten zunächst keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zeigen (27,1 Monate vs. 26,7 Monate mit bzw. ohne BEV). Es konnte aber ein signifikanter Vorteil des erneuten Einsatzes von BEV in Kombination mit einer platinhaltigen Kombinationstherapie auf das PFS gezeigt werden von drei Monaten (8,8 Monate vs. 11,8 Monate; HR: 0,51; 95%-KI: 0,41–0,64; p < 0,001). Dabei war auch das Toxizitätsprofil akzeptabel mit den bekannten, häufigen Nebenwirkungen einer BEV-Therapie. In dieser Studie traten in dem BEV-Arm signifikant häufiger schwere Hypertonien auf (9,7 % vs. 27,5 %) sowie Proteinurien in 4 %. Zusammenfassend kann auf Grundlage der hier präsentierten Daten aber aufgrund des signifikant verlängerten PFS die sogenannte Bevacizumab-Re-Challenge eine sinnvolle und gut verträgliche Therapie bei Vorliegen eines Rezidivs darstellen. In diesem Zusammenhang dürften auch die zum ESMO 2018 erwarteten Ergebnisse der Studie AGO Ovar 2.21 weitere interessante Ergebnisse zum Einsatz von BEV in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bieten.

PARP-Inhibition beim Ovarialkarzinom

Das Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) ist zuständig für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen während der Zellteilung. Die Inhibition von PARP kann aber zu einer Akkumulation von DNA-Einzelstrangbrüchen und deren weiterer Replikation führen. Die homologe Rekombination (HR) ist dabei ein universeller biologischer Reparaturmechanismus von potenziell „gefährlichen“ Doppelstrangbrüchen. Ist dieser Mechanismus verändert, so ist die DNA-Reparatur fehlerhaft und das Risiko, dass ein Karzinom entsteht, erhöht. Solche Defekte der DNA-Reparaturmechanismen (Homologous Recombinant Deficiencies, HRD), insbesondere BRCA1/2 betreffende, finden sich bei ungefähr 50 % aller Patientinnen mit einem serösen High-grade-Ovarialkarzinom. Sobald ein Defekt in der HR vorliegt, zeigen PARPi ihre Wirksamkeit. Die US-amerikanische Untersuchung konnte zeigen, dass in ca. 15 % der Fälle eine Keimstrangmutation der BRCA-Gens vorliegt und es zu einer de-novo somatischen Mutation in 5–7 % kommt. Daher sollte im Rahmen der Entscheidungsfindung in der Rezidivtherapie immer auch an die BRCA-Testung des Tumorgewebes gedacht werden. Darüber hinaus gibt es eine Reihe weiterer genetisch bedingter Veränderungen im HR-Signalweg der DNA-Reparatur, welche mit dem Ovarialkarzinom assoziiert sein können. Aktuell sind in der Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms drei PARP-Inhibitoren zugelassen: Olaparib (Lynparza®---------), Niraparib (Zeluja®-------) und Rucaparib (Rubraca®--------). Die Zulassungen beziehen sich jeweils auf die entsprechenden Daten der SOLO-2-Studie mit Olaparib, der NOVA-Studie mit Niraparib und der ARIEL-3-Studie mit Rucaparib. Grundsätzlich besitzen alle drei Medikamente eine gleiche Wirksamkeit auf das PFS, mit allerdings unterschiedlicher Wahrscheinlichkeit des Auftretens schwerer unerwünschter Ereignisse (SAEs) Grad 3–4 zugunsten von Olaparib. Auf dem diesjährigen ASCO wurden nun die Daten der QUADRA- Studie vorgestellt (Moore et al. 2018, abstr 5514). Hier wurde im Rahmen einer einarmigen Phase-II-Studie die Effektivität und Sicherheit von Niraparib als alleinige Therapie (300 mg per os 1 x tgl. alle 28d) bei Patientinnen mit Rezidiv eines high-grade serösen Ovarialkarzinoms und drei oder mehr vorherigen Chemotherapie- Linien untersucht. Im Rahmen dieser Studie wurde nicht nur eine Keimbahnanalyse auf BRCA durchgeführt, sondern auch eine HRD-Analyse am Tumorgewebe. Insgesamt konnten 292 Patientinnen eingeschlossen werden. Die Patientinnen waren dabei massiv vorbehandelt: Immerhin ein Viertel der Patientinnen hatten sechs oder mehr Linien Chemotherapie. Interessanterweise waren in diesem Kollektiv auch 68 % der Patientinnen platinresistent bzw. -refraktär, 19 % hatten eine BRCA-Mutation und 48 % waren HRD-positiv. Die Studie konnte ihren primären Endpunkt erreichen und eine Aktivität einer Niraparib-Monotherapie nachweisen. Hierbei konnte vor allem in der Gruppe der platinsensiblen HRD-positiven Patientinnen eine Responserate von 29 % und in der Gruppe der BRCA- positiven und ebenso platinsensiblen Patientinnen eine Responserate von 30 % beobachtet werden. Die Dauer der Response lag bei 9,2 bzw. 9,4 Monaten. Dabei wurden zunächst keine weiteren schweren Nebenwirkungen als von PARPi bisher bekannt beobachtet.

Neues zu Immuntherapien

In den letzten Jahren hat die Bedeutung immunologisch wirksamer Therapien beim Ovarialkarzinom deutlich zugenommen und insbesondere die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren erlangten dabei immer größere Bedeutung. So konnte beispielsweise auf dem diesjährigen SGO-Meeting Anfang 2018 gezeigt werden, dass die Kombination des PARP-Inhibitors Niraparib mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patientinnen mit einem platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv ein gutes Ansprechen zeigt. Bei Pembrolizumab handelt es sich um einen PD-1-Inhibitor. Der Wirkstoff hemmt die Interaktion des PD-1-Rezeptors mit seinem Liganden (PD-L1 und PD-L2, sogenannter „Checkpoint“). Normalerweise hat der PD-1-Rezeptor die Aufgabe der Inaktivierung bestimmter T-Zellen. Durch die Blockade wird diese Inaktivierung gehemmt und die T-Zellen können im Rahmen der Krebszellenbekämpfung erneut aktiv werden. Sollte also ein Tumor PD-1 exprimieren, so kann sich dieser vor der Erkennung und Aktivierung durch das Immunsystem „schützen“. Neben dem Ovarialkarzinom findet sich eine solche Expression z. B. auch beim Bronchialkarzinom, dem malignen Melanom oder auch bei Lymphomen. Verschiedene Studien haben bereits zu der Zulassung von Pembrolizumab bei den zuletzt genannten Entitäten in unterschiedlichen Krankheitssituationen geführt. Bereits 2017 konnte im Rahmen einer vorläufigen Auswertung der KEYNOTE-028-Studie gezeigt werden, dass Pembrolizumab eine vielversprechende antitumorale Wirksamkeit beim Ovarialkarzinomrezidiv hat, sofern der Tumor PD-L1 exprimiert. Hier wurden allerdings nur 26 Patientinnen über einen Zeitraum von 15,5 Monaten eingeschlossen und beobachtet. Mit großer Spannung wurden daher die Ergebnisse der KEYNOTE- 100-Studie erwartet (Matulonis et al. 2018, abstr 5511). In Chicago wurden nun die Daten einer ersten Interimsanalyse gezeigt. Hierbei handelt es sich um eine 2-Kohorten-Studie, in die Patientinnen mit einem Ovarialkarzinomrezidiv eingeschlossen und in zwei Kohorten aufgeteilt wurden: in eine Kohorte, die bereits ein bis drei vorherige Chemotherapien erhalten hatte (N = 285) und in der das platin- und therapiefreie Intervall drei bis zwölf Monate betrug, und in eine zweite Kohorte, welche Pembrolizumab und vier bis sechs vorherige Therapielinien erhalten hatten und ein PFI bzw. TFI von mindestens drei Monaten (n = 91) aufwies. Weitere Charakteristika sind zusammengefasst in Tabelle 3–2 .

Die PD-L1-Expression und die ORR wurden dabei anhand eines kombinierten Score-Systems evaluiert. Die ORR lag insgesamt in der zweiten Kohorte bei 9 %. Wie zu erwarten, war diese am höchsten in der Gruppe mit PD-L1-Expression und variierte hier je nach Score zwischen 14 % und 25 %. Ein großer Teil der Patientinnen (73 %) hatte jedoch therapieassoziierte unerwünschte Nebenwirkungen, allerdings waren diese nur in 17 % der Fälle schwerwiegend (Grade 3–5). Zusammenfassend konnte also erneut eine antitumorale Aktivität des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab beim Ovarialkarzinomrezidiv und eine positive Expression von PD-L1 nachgewiesen werden. Da aber auch hier ein Zusammenhang zwischen der Art und Stärke der Expression und dem Ansprechen gefunden wurde, kann nicht abschließend beurteilt werden, welche Patientinnengruppe am effektivsten von einer Pembrolizumab-Monotherapie profitiert. So bleibt weiterhin abzuwarten, welchen Stellenwert immunologisch wirksame Substanzen hier haben werden. In diesem Zusammenhang werden auch die Ergebnisse der GANNET-53-Studie erwartet: eine randomisierte, europaweite Phase-II-Studie, welche die Substanz Ganetesib, ein Hitzeschockprotein-90-Inhibitor, in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen mit platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv untersucht. Weitere Studienansätze (NOGGO Ov28-EUDARIO) untersuchen beispielsweise auch hier den Nutzen der Substanz als Erhaltungstherapie zusammen mit Niraparib.

Der prognostische Stellenwert von Quality of Life (QoL) und Schmerz

Wie bereits eingangs erwähnt, wurden auf dem ASCO-Meeting 2018 zwei sehr interessante Studien der NOGGO vorgestellt, die sich damit befassten, welchen Einfluss Schmerz und eine eingeschränkte Lebensqualität auf die Prognose von Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv haben können. Patientinnen, die an einem Rezidiv erkranken oder bereits mehrfach vorbehandelt sind, haben häufig eine kurze Lebenserwartung. In einer nun präsentierten Analyse gepoolter Meta-Daten der NOGGO wurde ein Score anhand von gesundheitsbezogenen QoL-Parametern entwickelt und evaluiert, welcher die 1-Jahres-Mortalität einschätzen bzw. vorhersagen kann (Sehouli et al. 2018, abstr 5539). Dazu wurden die Daten von insgesamt drei Phase-II/III-Studien analysiert („Topotecan phase III”, „Hector” und „TRIAS”). In allen drei Studien wurde der QLQ-C30-Fragebogen verwendet: Für insgesamt 972 Patientinnen der Studien waren QoL-Parameter verfügbar, die 1-Jahres-Mortalität lag bei 32,9 %. Es konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass quasi sämtliche QoL-Werte, ausgenommen kognitive Funktionen, Schlafunterbrechung, finanzielle Problem und Diarrhöen, einen prädiktiven Wert (AUC bis 62,9 %) auf das Überleben hatten. Als unabhängige Faktoren konnten die „globale“ Lebensqualität, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen sowie Appetitlosigkeit identifiziert werden. Des Weiteren sind der ECOG-Status, das Alter sowie präexistente kardiovaskuläre Risikofaktoren in Bezug auf ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. Anhand dieser Ergebnisse wurde nun ein Score (der sogenannte NOGGO-ROCSurv-Score) gebildet, welcher in drei unterschiedlichen Risikogruppen (high-, medium- und low-risk) die Überlebenswahrscheinlichkeit abbildet (Abb. 3–3 ).

In einer weiteren gepoolten Analyse der drei oben genannten Studien untersuchten Woopen et al. (2018, abstr 10112) die Bedeutung von Schmerzen auf die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Dabei gaben von den 952 untersuchten Patientinnen mehr als ein Drittel an, moderaten bis schweren Schmerz zu verspüren. Fast die gleiche Anzahl nahm regelmäßig NSAIDs, 16 % Opioide. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit einem Rezidiv, die Schmerzen hatten, ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben aufweisen als Patientinnen ohne Schmerzen (18,2 vs. 22 Monate). Darüber hinaus zeigten sich signifikante Unterschiede in der Lebensqualität. Ebenso hatten Patientinnen mit Schmerzen auch häufiger weitere Symptome wie Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust und Diarrhöen bzw. Obstipation. Zusammenfassend kann aus beiden wegweisenden Analysen geschlussfolgert werden, dass QoL-Parameter und Schmerzen nicht nur essenzielle Bestandteile in der Strategie der Therapiefindung sein sollten, sondern auch einen prognostischen Wert auf das Überleben zeigen. Insbesondere der neu entwickelte QoL-Score sollte aber noch anhand weiterer Patientinnenkollektive weiter validiert werden. Abschließend soll darauf hingewiesen werden, dass Patientinnen vorzugsweise in die Studien der NOGGO und der AGO eingebunden werden sollten, um die Ergebnisse unserer Patientinnen weiter zu verbessern.

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Therapie des Zervixkarzinoms

Trotz ständiger Weiterentwicklungen im Bereich der Früherkennung, der HPV-Vakzinierung und der Therapie weisen Patientinnen mit Zervixkarzinom nach wie vor, insbesondere im Falle eines Rezidivs oder einer lymphogenen Metastasierung, eine hohe Morbidität und Mortalität auf. In der palliativen Situation sollte der Fokus einerseits auf einer effektiven Therapie, andererseits auf dem Erhalt der Lebensqualität liegen. Die systemische Kombinationstherapie mit Cisplatin konnte in der fortgeschrittenen und in der Rezidivsituation die Remissionsrate zwar verbessern, jedoch liegt die mediane Überlebensrate bei nur etwa 13 Monaten. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass mit einer Kombinationstherapie von Cisplatin und Paclitaxel gegenüber einer Monotherapie mit Cisplatin Ansprechraten zwischen 20 und 30 % erreicht werden können. Diese Kombinationstherapie stellt aktuell eine der wichtigsten Therapiekonzepte in der metastasierten Situation dar. Die Anwendung von antiangiogenetischen Substanzen bei onkologischen Erkrankungen in der Gynäkologie stellt eine nachvollziehbare Behandlungsstrategie dar. Ein wichtiger Schritt war die Zulassung von Bevacizumab auf der Grundlage der Phase-III-Studie GOG 240 und somit der ersten Therapie dieser Art für das Zervixkarzinom. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), der Angriffspunkt von Bevacizumab, spielt eine wichtige Rolle in der Neoangiogenese des Tumors.

In dieser Phase-III-Studie GOG 240 wurden insgesamt 452 Patientinnen in jeweils zwei platinfreie und zwei platinhaltige Studienarme randomisiert: (1) Cisplatin plus Paclitaxel, (2) Cisplatin, Paclitaxel und Bevacizumab, (3) Topotecan plus Paclitaxel und (4) Topotecan, Paclitaxel und Bevacizumab. Die Hinzunahme von Bevacizumab führte zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (17 Monate vs. 13,3 Monate) und zu einer höheren Ansprechrate (48 % vs. 36 %). Die Lebensqualität der Patientinnen in den unterschiedlichen Gruppen war vergleichbar. Ein weiterer Ansatz in der Therapie stellt die immunologische Behandlungsstrategie dar. Bei der Tumorbildung können genetische und epigenetische Veränderungen beobachtet werden, welche vom Immunsystem des Körpers erkannt werden können. Tumorinduzierte Mechanismen können diese Immunantwort allerdings verhindern. Sogenannte Immun-Checkpoints steuern die körpereigene Immunantwort. PD-1, kurz für „programmed cell death protein 1“, ist ein solcher Immun-Checkpoint. Dieser Rezeptor bindet zwei Liganden, PD-L1 und PD-L2. Vor allem PD-L1 ist bei unterschiedlichen Tumorentitäten exprimiert, sodass die Unterbrechung dieses Signalweges eine vielversprechende Therapieoption darstellt. Pembrolizumab bindet an PD-1 und blockiert somit die Interaktion zwischen dem Rezeptor und dem Liganden. In Studien konnte eine antitumoröse Aktivität, vor allem beim Melanom und beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) demonstriert werden. Zudem konnten Liu et al. (1017) demonstrieren, dass eine positive Korrelation zwischen HPV-16-E7-Nachweis und einer Expression von PD-L1-Positivität besteht, sowohl im Tumorgewebe als auch in Zellen mit HPV-Infektion ohne Malignität. Auf dem ASCO-Kongress 2017 wurden Daten von der Phase-Ib-Studie KEYNOTE 158 präsentiert. 2018 wurden nun die aktuellen Daten dieser Studie vorgestellt. Es wurden insgesamt nun 98 Patientinnen eingeschlossen. Hierbei wurde der Effekt von Pembrolizumab auf Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom unabhängig von der Expression von Tumorbiomarkern untersucht.

Pembrolizumab treatment of advanced cervical cancer: Updated Results from the phase 2 KEYNOTE-158 Study [21]

Hintergrund

In der Phase-Ib-Studie KEYNOTE 028 zeigte Pembrolizumab Aktivität als Monotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Zervixkarzinomen, die PD-L1 exprimierten. Die Keynote-158-Studie untersuchte nun die antitumoröse Aktivität von Pembrolizumab in einer größeren Kohorte von Patientinnen mit vorbehandelten fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Zervix. Hierbei stellten weder die Expression von PD-L1 noch von anderen Tumorbiomarkern ein Einschlusskriterium dar.

Methoden

Einschlusskriterien:

  • ≥ 18 Jahre
  • fortgeschrittenes Zervixkarzinom
  • Progress oder Unverträglichkeit der Erstlinientherapie
  • ECOG 0 oder 1
  • Tumorgewebe vorhanden für Biomarker-Analyse

Die Patientinnen erhielten Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen für zwei Jahre bis zum Progress, zur Unverträglichkeit oder bis zur Entscheidung von Patientin oder Arzt, die Therapie abzubrechen.

Ein Staging wurde alle neun Wochen durchgeführt für die ersten zwölf Monate und im zweiten Jahr alle zwölf Wochen. Die PD-L1- Positivität wurde retrospektiv erhoben.

Der primäre Endpunkt war die ORR (Ansprechrate), die mittels RECIST-Kriterien v1.1 von einem unabhängigen Radiologen evalu-iert wurde. Geplant war es, 100 Patientinnen einzuschließen. Eingeschlossen in die Beurteilung der Effektivität waren Patientinnen, die ein Follow-up von ≥ 18 Wochen aufwiesen.

Ergebnisse

Bei 98 Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom lag die Ansprechrate bei 17 % (95%-KI: 8–31). 83 Patientinnen hatten PD-L1-positive Zervixkarzinome.

Die allgemeine Ansprechrate lag bei 13,3 % (95%-KI: 7,3–21). Die komplette Remission in drei und die partielle Remission in zehn Fällen wurde ausschließlich bei Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren beobachtet. Eine stabile Erkrankung zeigte sich in 17 Fällen und eine Krankheitskontrolle in 30,6 % der Fälle.

Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 2,1 Monaten (2,0–2,2 Monate) und das Gesamtüberleben bei 9,4 Monaten (7,9–13,4 Monate). Unerwünschte Ereignisse oder Nebenwirkungen traten in 65,3 % der Fälle auf. Die häufigsten waren Hypothyreose (10,2 %), reduzierter Appetit (9,2 %), Fatigue (9,2 %) und Diarrhö (8,2 %).

Fazit

Wie auch schon die vorläufigen Daten, die auf dem ASCO-Meeting 2017 präsentiert wurden, zeigte Pembrolizumab bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom eine vielversprechende antitumoröse Aktivität.

Im Juli 2018 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA auf der Basis dieser Studiendaten Pembrolizumab für die Therapie des Zervixkarzinoms bei PD-L1-positiven Patientinnen zugelassen.

Durch die zunehmende Anwendung von minimal invasiven Verfahren in der Behandlung des frühen Zervixkarzinoms ist es wichtig, randomisierte Studien mit operativen Fragestellungen durchzuführen, die die Morbidität, Mortalität und Kosten im Vergleich zum offen chirurgischen Vorgehen untersuchen.

Auf dem SGO-Meeting 2018 wurden bereits zwei Studien mit diesen operativen Fragestellungen präsentiert:

Phase III randomized trial of laparoscopic or robotic versus abdominal radical hysterectomy in patients with earlystage cervical cancer: LACC Trial [22]

Dies war eine prospektiv randomisierte „non inferiority“ Multicenter-Studie, die das minimal invasive Vorgehen mit Roboter-unterstützten Verfahren und das laparoskopische Vorgehen mit der offenen Chirurgie bei frühem Zervixkarzinom verglich.

Insgesamt wurden 631 Patientinnen eingeschlossen. 312 wurden in den Arm „offene radikalen Hysterektomie“ und 319 Patientinnen in den Arm „laparoskopische oder Roboter-unterstützte radikale Hysterektomie“ randomisiert. Es zeigte sich eine signifikant höhere Rate an Rezidiven (p = 0,002) und ein schlechteres Gesamtüberleben (p = 0,004) im minimal invasiven Arm der Studie.

Comparative effectiveness of minimally-invasive staging surgery in women with early-stage cervical cancer [23]

In dieser Studie wurden Patientinnen mit einem Zervixkarzinom Stadium 1A2–1B1 in der National Cancer Database in den USA identifiziert, die zwischen 2010 und 2012 eine radikale Hysterektomie erhalten hatten. Insgesamt wurden 1 166 Patientinnen (52,5 %), die eine offene radikale Hysterektomie erhalten hatten, und 1 055 Patientinnen, die eine minimal invasive radikale Hysterektomie erhalten hatten, eingeschlossen. In der minimal invasiven Gruppe wurden 79 % der Patientinnen Roboter-unterstützt operiert.

Das Ergebnis zeigte, dass Patientinnen mit einer minimal invasiven radikalen Hysterektomie ein 1,48-fach höheres Mortalitätsrisiko hatten als Patientinnen mit einer offenen radikalen Hysterektomie. Das Mortalitätsrisiko nach vier Jahren lag in der minimal invasiven Gruppe bei 8,4 % und in der Gruppe mit der offenen Chirurgie bei 4,7 % (p = 0,02).

Auf dem ASCO-Kongress 2018 wurde nun ebenfalls eine operative Studie zum Zervixkarzinom als Abstract vorgestellt. Diese untersuchte das Outcome und die Kosten der minimal invasiven radikalen Hysterektomie beim Zervixkarzinom im Stadium IB1.

Outcomes and costs of open, robotic, and laparoscopic radical hysterectomy for stage IB1 cervical cancer [24]

Hintergrund

Ein operatives Vorgehen stellt die Therapie der Wahl beim frühen Zervixkarzinom dar. Im Vergleich zur offenen OP-Technik könnte ein laparoskopisches als auch ein Roboter-unterstütztes Vorgehen die Morbidität reduzieren. Die Auswirkungen der minimal invasiven Chirurgie auf das Gesamtüberleben, die perioperativen Komplikationen und die Kosten sind allerdings unklar.

Methoden

Mit der National Cancer Database (NCDB) wurde von 2010 bis 2013 das 5-Jahres-Überleben von Frauen mit einem Plattenepithelkarzinom oder einem Adenokarzinom der Zervix im Stadium pT1b1 erhoben. Eingeschlossen wurden Patientinnen, die offen chirurgisch oder minimal invasiv operativ behandelt wurden.

Das Überleben wurde mit dem Kaplan-Meier-Verfahren berechnet und mittels Multivariatanalyse wurde für Störfaktoren korrigiert. Mit der Premier Healthcare Database von 2010 bis 2015 wurden Komplikationen, Länge des stationären Aufenthaltes, Rate an Wiederaufnahmen nach Entlassung und Kosten in den Gruppen „offene Chirurgie“, „laparoskopisches Vorgehen“ und „Roboter-unterstütztes Vorgehen“ verglichen. Alle p-Werte sind zweiseitig.

Ergebnisse

Aus der NCDB konnte erhoben werden, dass 982 Frauen eine offene radikale Hysterektomie und 910 einen minimal invasiven Eingriff erhalten hatten. Frauen, bei denen mit einem Tumor größer als 2 cm eine minimal invasive radikale Hysterektomie durchgeführt wurde, wiesen ein schlechteres Gesamtüberleben auf als Patientinnen, die eine offene radikale Hysterektomie erhalten hatten (5 YS [95%-KI]: 81,3 % [75,6–87,3 %] versus 90,8 % [87,7–93,9 %]; HR [95%-KI]: 2,14 [1,36–3,38]; p < 0,001).

Die Suche in der Datenbank Business Source Premier ergab 2 830 Frauen, die eine radikale Hysterektomie erhalten hatten: 45,1 % (1 277) erhielten eine offene radikale Hysterektomie (ORH), 48,9 % (1 384) eine Roboter-unterstützte Operation (RRH) und 6 % (169) eine laparoskopische radikale Hysterektomie (LRH).

Die Dauer des stationären Aufenthaltes war nach einer offenen radikalen Hysterektomie signifikant länger als nach einem Roboter- unterstützten Verfahren oder einem laparoskopischen Eingriff (Tage, median [IQR]: ORH: 3 [3–5]; RRH: 1 [0–2]; LRH: 0 [0–2]; p < 0,001). Die ORH zeigte außerdem eine höhere Rate an Komplikationen im Vergleich zur RRH oder LRH (ORH: 44,9 %; RRH: 13,9 %; LRH: 12,4 %; p < 0,001), mit einer höheren Rate an Darmperforationen, Infektionen, Elektrolytentgleisungen, Transfusionen und Ileus (alle p ≤ 0,001). Neuerliche stationäre Aufnahme innerhalb von 30 Tagen unterschied sich nicht signifikant in allen drei Gruppen (ORH: 2,3 %; RRH: 1,4 %; LRH: 1,8 %; p = 0,17). Minimal invasive Eingriffe waren kosteneffektiver als eine offen chirurgische radikale Hysterektomie (p < 0,001 zwischen den Gruppen) mit folgenden medianen Kosten: ORH: $12 080 (8 957–16 052); RRH: $11 562 (8 636 –14 600); LRH: $9 649 (7 478–13 010).

Fazit

Ein minimal invasives Vorgehen ist assoziiert mit geringerer Morbidität und geringeren Kosten. Bei einer Tumorgröße über 2 cm zeigte sich allerdings bei minimal invasiven Eingriffen ein signifikant schlechteres Überleben.

Die Diskussion zur optimalen operativen Therapie des frühen Zervixkarzinoms ist nach Präsentation dieser Daten in vollem Gange. Sicherlich muss die Vollpublikation der Studien noch zur abschließenden Bewertung abgewartet werden, bis dahin gilt es jedoch, die Patientinnen über diese Daten aufzuklären und dem offenen Zugangsweg im Zweifel den Vorzug zu geben.

Literatur

  • Cadron I, Van Gorp T, Amant F, Leunen K, Neven P, Vergote I. Chemotherapy for recurrent cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 107(1 Suppl 1): S113–18.
  • Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO), federführend. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit