Zugang zu fachgebietsübergreifendem Wissen – von > 70.000 Ärzt:innen genutzt

5 Tage kostenfrei testen
Von ärztlichem Redaktionsteam erstellt & geprüft. Disclaimer aufrufen.

DGVS S3-Leitlinie Morbus Crohn - Diagnostik und Therapie

Letzte Aktualisierung: 26.7.2020

Einführungtoggle arrow icon

Abgelaufen: Seit >5 Jahren nicht aktualisiert, beim AWMF abgelaufen, eine Aktualisierung ist in Arbeit

Bitte beachten: 2020 ist ein Addendum zu COVID-19 erschienen, siehe DGVS Addendum zu den S3-Leitlinien Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Betreuung in der COVID-19 Pandemie

Der Morbus Crohn (ICD 10: K50) ist neben der Colitis ulcerosa (ICD 10: K51) die wichtigste chronisch-entzündliche Darmerkrankung. Für den M. Crohn wurde in Deutschland zuletzt eine Inzidenz bis 6,6 pro 100.000 Einwohner berichtet[1]. Die Prävalenz dürfte bei 100–200 pro 100.000 Einwohner liegen[2][3]. Die höchste altersspezifische Inzidenz liegt im dritten Lebensjahrzehnt, das mediane Erkrankungsalter bei 33 Jahren[4]. Somit beginnt für die meisten Patienten mit M. Crohn ihre Erkrankung während der Berufsausbildung und dauert während ihres gesamten beruflichen Lebens an. Daraus folgt, dass durch die Erkrankung nicht nur direkte Kosten (Medikamente, Arztbesuche, Operationen, Krankenhausaufenthalte etc.), sondern auch umfangreiche indirekte Kosten (Rente, Arbeitsausfälle etc.) entstehen. Es ist davon auszugehen, dass bei Patienten mit M. Crohn fast zwei Drittel (64%) der Gesamtkosten den indirekten Kosten zuzuordnen sind[5]. An direkten medizinischen Kosten wurden dabei zuletzt zwischen 3500 und 6000 € pro Jahr für einen Patienten mit M. Crohn errechnet. Insgesamt entfielen 69% der direkten Kosten allein auf Arzneimittelkosten[5][6]. Hochgerechnet werden allein in Deutschland 2 bis 3 Milliarden Euro pro Jahr für die Versorgung von Patienten mit M. Crohn aufgewandt.

Eine besondere Untergruppe von Patienten mit M. Crohn sind Kinder und Jugendliche. 19% aller an M. Crohn Erkrankten sind unter 20 Jahre alt, vereinzelt beginnt die Erkrankung im Säuglingsalter[4]. Das Symptommuster unterscheidet sich bei Kindern von dem erwachsener Patienten. Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen vor und während der Pubertät bis zum Abschluss des Wachstums sollte durch den in der Gastroenterologie spezialisierten Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin erfolgen. Der klinische Verlauf, das Befallsmuster und das Ausmaß an extraintestinalen Manifestationen sind zudem sehr variabel. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer komplexen Diagnostik und einer abgestuften Therapie in der klinischen Praxis.

Die jetzt überarbeitete Leitlinie basiert wesentlich auf der Leitlinie der DGVS aus dem Jahr 2008 sowie der Leitlinie der European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) von 2010 und der Colitis-ulcerosa-Leitlinie der DGVS von 2011[7][8][9][10][11].

Einige Teilgebiete aus der Diagnostik und Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wurden 2011 ausführlich in der Colitis-ulcerosa-Leitlinie dargestellt und daher hier nicht mehr aufgearbeitet. Daher wird in den Abschnitten zur Karzinomüberwachung, der Psychosomatik und der Komplementär- und Alternativmedizin teilweise auf die Empfehlungen der Colitis-ulcerosa-Leitlinie verwiesen. Die Empfehlungen zu Schwangerschaft und Stillen, zur Schmerztherapie und zu extraintestinalen Manifestationen und Komplikationen wurden hingegen in dieser Leitlinie ausführlich überarbeitet und sollen daher in der nächsten Colitis-ulcerosa-Leitlinie übernommen werden.

Die methodischen Grundlagen für den organisatorischen Ablauf des Konsensusprozesses war das AWMF-Regelwerk Leitlinien, das Deutsche Leitlinien-Bewertungsinstrument (DELBI) und die Levels of Evidence and Grades of Recommendation vom März 2009 des Oxford-Centre for Evidence Based Medicine[12][13][14]. Durch den im Folgenden beschriebenen organisatorischen Ablauf und die dargestellte Methodik zur Ableitung von Empfehlungen erfüllt die Leitlinie die Kriterien einer evidenzbasierten Konsensus-Leitlinie (Stufe 3).

Die Methodik der Leitlinie ist ausführlich dargestellt im begleitenden Leitlinienreport[15] und wird im Folgenden nur kurz zusammengefasst. Sie entspricht dem in der Zwischenzeit veröffentlichten Entwicklungsprozess der DGVS-Leitlinien[16].

Ziel dieser Leitlinie soll eine praxisorientierte Zusammenfassung und Bewertung des gegenwärtigen Wissensstands zur Diagnostik und Therapie des M. Crohn bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen sein. Sie soll einen Handlungskorridor für die häufigsten Entscheidungen liefern. Sie soll zudem der evidenzbasierten Fort- und Weiterbildung dienen.

Die Leitlinie richtet sich insbesondere an Hausärzte sowie nicht auf CED spezialisierte Gastroenterologen, Chirurgen und Kinder- und Jugendmediziner.

Die Gültigkeit dieser überarbeiteten Leitlinie wird auf 5 Jahre geschätzt, sodass die Revision für 2018 geplant ist.

Die DGVS beauftragte die beiden Koordinatoren (J.C. Hoffmann und J.C. Preiß) mit dem Update der Morbus-Crohn-Leitlinie von 2008. Zusammen mit einem Koordinationsbeirat (B. Bokemeyer, A. Dignaß, B. Kaltz, P. Kienle, T. Kucharzik, S. Schreiber, E.F. Stange) wurden die AG-Mitglieder (DGVS-MC-Tabelle 1) und ein Prozedere für die Entwicklung der Leitlinie festgelegt. Potenzielle Interessenskonflikte wurden nach den Vorgaben der AWMF erhoben, wobei keines der Mitglieder der Konsensusgruppe wegen Interessenskonflikten von der Mitarbeit ausgeschlossen werden musste.

DGVS-MC-Tabelle 1: Mitglieder der Konsensusgruppe

AG 1 (klinische Diagnostik)

Leiter: K. Herrlinger* (Hamburg), T. Kucharzik* (Lüneburg, ECCO)

Mitglieder: J. Büning (Lübeck), M. Götz (Tübingen, K.-M. Keller* (Pädiater, Wiesbaden), M. Kreis (Chirurg, Berlin), A. J. Kroesen* (Chirurg, Köln), C. Schmidt (Jena), A. Schreyer* (Radiologe, Regensburg, DRG), M. Vieth* (Pathologe, Bayreuth)

AG 2 (akuter Schub, Schmerz, symptomatische Therapie)

Leiter: A. Dignaß* (Frankfurt am Main, ECCO) B. Siegmund* (Berlin)

Mitglieder: T. Andus (Stuttgart), O. Bachmann (Hannover), S. Buderus* (Pädiater, Bonn), R. Ehehalt (Heidelberg), C. Groß* (DCCV, Berlin), W. Häuser* (Saarbrücken), U. Helwig (Niedergelassener, Oldenburg), J. Langhorst* (Essen), M. Reinshagen* (Braunschweig), G. Rogler (Zürich)

AG 3 (Remissionserhaltung, Schwangerschaft)

Leiter: B. Bokemeyer* (Niedergelassener, Minden, Kompetenznetz CED), S. Schreiber* (Kiel, Kompetenznetz CED)

Mitglieder: C. Büning (Berlin), K. Fellermann (Lübeck), V. Groß (Amberg), D. Hüppe* (Niedergelassener, Herne), S. Koletzko (Pädiaterin, München), T. Kühbacher (Hamburg), D. Lümmen (DCCV, Berlin), C. Maaser* (Lüneburg), H. Matthes* (Berlin), A. Sturm (Berlin)

AG 4: (Chirurgie, Fisteln)

Leiter: P. Kienle* (Chirurg, Mannheim, DGAV), A. Stallmach* (Jena)

Mitglieder: U. Böcker (Berlin), S. Brand (München), S. Fichtner-Feigl* (Chirurg, Regensburg), A. Herold (Chirurg, Mannheim), C. Isbert (Chirurg, Würzburg), E.-C. Jehle* (Chirurg, Ravensburg), B. Kaltz* (DCCV, Berlin), E. Stange* (Stuttgart), K. Vestweber (Chirurg, Leverkusen)

AG 5 (extraintestinale Manifestationen und Komplikationen, Ernährungstherapie)

Leiter: J. Hoffmann* (Ludwigshafen, DGVS), J. Stein* (Frankfurt am Main)

Mitglieder: A. Ballauf (Pädiaterin, Essen), D. Baumgart (Berlin), R. Duchmann* (Frankfurt am Main), D. Leske (Ludwigshafen), J. Mudter* (Eutin), S. Nikolaus* (Kiel), S. In der Smitten (DCCV, Berlin), R. Raedsch (Wiesbaden), N. Teich* (Niedergelassener, Leipzig)

Reviewboard

H.-J. Buhr* (Berlin), F. Hartmann (Frankfurt am Main), W. Kruis* (Köln)

Koordination

J.C. Hoffmann* (Ludwigshafen, DGVS), J.C. Preiß* (Berlin, DGVS)

* Mitglieder der Konsensusgruppe und Teilnahme an der Plenumsdiskussion der Konsensuskonferenz, Berufsbezeichnung (wo nicht anders angegeben) Gastroenterologe

Literatursuche

Zunächst erfolgte eine systematische Suche nach bereits veröffentlichten Leitlinien zum Thema M. Crohn und verwandten Gebieten. Die so identifizierten Leitlinien wurden mithilfe von DELBI bewertet. Als Grundlage des Leitlinienupdates wurden jeweils die DGVS- und die ECCO-Leitlinie zum M. Crohn sowie weitere als qualitativ hochwertig oder wichtig identifizierte Referenzleitlinien zu einzelnen Teilbereichen wie Osteoporose, Lebermanifestationen etc. verwendet.

Eine systematische Literaturrecherche erfolgte für den Zeitraum April 2007 bis Mai 2012. Für den Zeitraum vor April 2007, dem Stichtag der letzten deutschen M.-Crohn-Leitlinie, wurde auf die Literatur der alten Leitlinie zurückgegriffen. Die so identifizierten Arbeiten wurden ergänzt durch Literaturstellen, die entweder den AG-Mitgliedern bekannt waren oder in der ECCO-LL zitiert waren. Aus den so identifizierten Arbeiten wurden kontrollierte Studien bzw. deren systematische Übersichten und unkontrollierte Fallserien mit mindestens 20 Patienten eingeschlossen. Die ausgewählte Literatur wurde der Leitliniengruppe zur Konsensuskonferenz in Abstractform bzw. für die Schlüsselempfehlungen (s.u.) als Evidenztabellen zur Verfügung gestellt.

Konsentierung der Empfehlungen

Die Arbeitsgruppen erstellten zunächst auf dem Boden der DGVS- und der ECCO-Leitlinie unter Berücksichtigung der ausgewählten Literatur Empfehlungen. Über diese Empfehlungen wurde in einer Online-Befragung von der gesamten Konsensusgruppe abgestimmt. Auf der Basis der Befragung wurden die Empfehlungen soweit notwendig durch die AG-Leiter überarbeitet. Auf der Konsensuskonferenz am 14. Dezember 2012 wurden alle Empfehlungen, bei denen nicht bereits starker Konsens bestand, erneut diskutiert, gegebenenfalls modifiziert und anschließend verabschiedet.

DGVS-MC-Tabelle 2: Konsensusstärken

starker Konsens Zustimmung von >95% der Teilnehmer
Konsens Zustimmung von 75–95% der Teilnehmer
mehrheitliche Zustimmung Zustimmung von 50–75% der Teilnehmer
kein Konsens Zustimmung von weniger als 50% der Teilnehmer

Die Arbeitsgruppenleiter formulierten mithilfe einzelner AG-Mitglieder Kommentare zu den Empfehlungen, die die Koordinatoren zu einem Gesamtmanuskript zusammenfügten. Das Manuskript wurde im nicht-anonymen Peer-Review-Verfahren begutachtet und schließlich den beteiligten Fachgesellschaften zur Stellungnahme und Modifikation vorgelegt.

DGVS-MC-Tabelle 3: Zeitlicher Ablauf der Leitlinienentwicklung

Rubrik Teilpunkt Zeitraum
Initiierung

Auftragserteilung durch den DGVS-Vorstand

Festlegung eines Termins für die Update-Konferenz

Treffen des Koordinationsbeirates (Überarbeitungsrahmen, Protokoll, Auswahl der Konferenzteilnehmer)

01/2012

01/2012

16.03.2012

Literaturrecherche

Erstellung von Suchbegriffen für die Literaturrecherche

Definition von priorisierten „Schlüsselfragen“

Systematische Literaturrecherche und -auswertung

05/2012 bis

31.05.2012

05–07/2012

Onlinebefragung

Erstversion der Empfehlungen

Koordination und Redaktion durch Beirat

Beginn Onlinebefragung der gesamten Konsensusgruppe

Auswertung der Fragebögen

08/2012

09/2012

20.10.2012

8.11.2012

Nachbereitung

Überarbeitung der Empfehlungen durch AG-Leiter

Diskussion innerhalb der AG

Fertigstellung der Empfehlung für KK und Weiterleitung an Hauptkoordinatoren

Redaktion durch Koordinatoren

bis 1.11.2012

11/2012 bis

19.11.2012

ab 20.11.2012

Konferenz Konsensuskonferenz: Plenarsitzung mit Abstimmung 14.12.2012
Nachbereitung

Koordinationsstelle: Vorbereitung der Leitlinie

Arbeitsgruppenleiter: Überarbeitung der Kapitel

Begutachtung der Leitlinie durch das Reviewboard

Vorlage der Leitlinie bei der Leitlinienkommission der DGVS

Veröffentlichung

01/2013

02–07/2013

02/2014

04/2014

10/2014

In manchen Leitlinien ergibt sich die Stärke der Empfehlung automatisch aus der Evidenzklasse („Level of Evidence”). Dies führt dazu, dass Medikamente, die in großen Studien untersucht wurden, grundsätzlich eine stärkere Empfehlung erhalten als Medikamente, die möglicherweise wirksamer sind, aber nicht so gut untersucht wurden. Die Evidenzklasse und der Evidenzgrad („Grade of Recommendation”, nicht: Empfehlungsstärke) wurden hier entsprechend des Oxford-Centre for Evidence Based Medicine eingeteilt (DGVS-MC-Tabelle 4, DGVS-MC-Tabelle 5). Der Evidenzgrad basiert auf dem Studiendesign und der direkten oder indirekten Anwendbarkeit[14]. Er gibt das Vertrauen in die zugrundeliegende Evidenz wieder.

DGVS-MC-Tabelle 4: Evidenzklassen

Klasse Therapie Diagnostik Prognose
1a Systematische Übersicht (SR) von randomisierten klinischen Studien (RCTs) SR von diagnostischen Klasse-1-Studien; Clinical Decision Rule (CDR)# von Klasse 1b-Studien aus verschiedenen Zentren SR von Inzeptionskohortenstudien; CDR# , validiert in verschiedenen Populationen
1b Einzelne RCTs Validierungskohortenstudie mit guten* Referenzstandards; oder CDR# getestet in einem Zentrum Inzeptionskohortenstudie mit >80% Follow-up; CDR# validiert in einer Population
1c Alles-oder-Nichts * Absolute SpPins und SnNouts* Alles-oder-nichts Fallserien
2a SR von Kohortenstudien SR von diagnostischen Klasse-2-Studien SR von retrospektiven Kohortenstudien oder Placebo-Gruppen in RCTs
2b Einzelne Kohortenstudie oder RCT mäßiger Qualität Explorative Kohortenstudien mit guten Referenzstandards; CDR# nach Ableitung, oder validiert nur an Teilgruppen* oder Datenbanken Retrospektive Kohortenstudie oder Follow-up der Placebogruppe in einem RCT; CDR# nach Ableitung, oder validiert nur an Teilgruppen*
2c „Outcomes“-Research-Studien, Ökologische Studien „Outcomes“-Research-Studien
3a SR* von Fall-Kontrollstudien SR* von Klasse-3-Studien
3b Einzelne Fall-Kontrollstudie Nicht-konsekutive Studie; oder ohne konsistent angewandte Referenzstandards
4 Fallserien (oder Kohorten-/Fall-Kontrollstudien mäßiger Qualität*) Fall-Kontrollstudien, schlechter oder nicht unabhängiger Referenzstandard Fallserien oder prognostische Kohortenstudien mäßiger Qualität*
5 Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz, oder basierend auf physiologischen Modellen, Laborforschung oder Definitionen Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz, oder basierend auf physiologischen Modellen, Laborforschung oder Definitionen Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz, oder basierend auf physiologischen Modellen, Laborforschung oder Definitionen

An die Evidenzklasse kann ein Minuszeichen (−) angehängt werden, um zu zeigen, dass keine schlüssige Antwort gegeben werden kann wegen:

entweder einer einzelnen Arbeit mit weitem Konfidenzintervall

oder eines SR mit beunruhigender Heterogenität*

Derartige Evidenz ist als „unschlüssig“ zu werten und kann somit nur zu einem Evidenzgrad D führen.

° SpPins haben eine so hohe Spezifität, dass sie die definitive Diagnose stellen, SnNouts haben eine so hohe Sensitivität, dass ein negatives Ergebnis die Diagnose ausschließt
#Algorithmen oder Punktesysteme, die helfen, eine Prognose oder diagnostische Kategorie abzuschätzen
*Weitere Erläuterungen unter
[14]

DGVS-MC-Tabelle 5: Evidenzgrade

I Direkt anwendbare Studien der Evidenzklasse 1
II Studien der Evidenzklasse 2 oder 3 oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 1
III Studien der Evidenzklasse 4 oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 2 oder 3
IV Studien der Evidenzklasse 5 oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 4 oder beunruhigend uneinheitliche oder nicht aussagekräftige Studien irgendeiner Evidenzklasse
* „Indirekte Anwendbarkeit“ bedeutet, dass die Daten einer Situation genutzt werden, die sich potenziell klinisch relevant von der ursprünglichen Studiensituation unterscheidet (z.B. unterschiedliche Klassen von Antidepressiva oder die Studie war an unterschiedlichen Populationen durchgeführt worden).

Die Empfehlungsstärke wiederum wurde festgelegt in Abhängigkeit von potenziellem Nutzen und dem Risiko der Intervention, dem Evidenzgrad, den Patientenpräferenzen, der Umsetzbarkeit und mitunter auch ökonomischen Überlegungen. Die Empfehlungsstärke spiegelt sich vor allem in der Formulierung der Empfehlung wieder und wurde wie in den Nationalen Versorgungsleitlinien eingeteilt (DGVS-MC-Tabelle 6). Empfehlungsgrad und Empfehlungsstärke sind in der Leitlinie zusammen mit der Konsensusstärke (DGVS-MC-Tabelle 2) angegeben.

DGVS-MC-Tabelle 6: Empfehlungsstärken

Empfehlungs­stärke Formu­lierung Bedeutung für Ärzte Bedeutung für Patienten Symbol
stark positiv „soll“

Die meisten Patienten sollen die empfohlene Intervention erhalten

„Definitely do it“

Die meisten Patienten würden sich für die empfohlene Intervention entscheiden und nur eine kleine Zahl dagegen ↑↑
abgeschwächt positiv (eingeschränkte Empfehlung) „sollte“ oder „kann“

Unterschiedliche Entscheidungen sind bei verschiedenen Patienten angemessen, die von der Situation des Patienten abhängen, aber auch von persönlichen Vorstellungen und Präferenzen

„Probably do it“

Eine Mehrzahl der Patienten würde sich für die Intervention entscheiden, aber viele auch dagegen
abgeschwächt negativ „sollte eher nicht“ „Probably don’t do it“ Die Mehrzahl der Patienten würde sich gegen die Intervention entscheiden, aber viele doch dafür.
stark negativ „soll nicht“ „Definitely don’t do it“ Nahezu alle Patienten würden sich gegen die Intervention entscheiden und nur eine kleine Zahl dafür ↓↓
unklar “Eine generelle Empfehlung bezüglich ... kann aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht gegeben werden.” ↔︎
klinischer Konsensuspunkt Starke Empfehlungen auf der Basis sehr schwacher Evidenz (Evidenzgrad D), die eine sorgfältige klinische Praxis kennzeichnen, sind gesondert als KKP ausgezeichnet KKP

Die Leitlinien der DGVS zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen haben zum Ziel, die gesamte Breite des Krankheitsgebiets abzudecken. Demgegenüber steht ein hoher Aufwand bei der Erstellung hochwertiger klinischer Leitlinien. Daher wurde ein Verfahren zur Priorisierung einzelner Fragestellungen angewandt. Die AG-Leiter definierten aus ihrem jeweiligen Themenbereich Schlüsselfragen, die mit besonderer methodischer Genauigkeit bearbeitet wurden. Die Schlüsselfragen zeichneten sich dadurch aus, dass nach Meinung der AG-Leiter diese von vitaler oder hoher klinischer Bedeutung für die Patienten sind, die Antworten besonders strittig sind sowie evtl. von einer besser strukturierten Auswertung der Evidenzen profitieren oder auch zu diesem Gebiet eine Mangelversorgung vorliegt. Für die Schlüsselfragen wurde in besonderem Maße sichergestellt, dass die Literatur, die die Grundlagen für die vorausgegangenen Leitlinien bildete, vollständig erfasst wurde. Darüber hinaus wurde die selektierte Literatur zu den Schlüsselfragen in Evidenztabellen zusammengefasst.

Diagnosestellung

DGVS-MC-Empfehlung 1.1: Die Diagnose eines M. Crohn soll durch das klinische Erscheinungsbild, den Verlauf sowie eine Kombination aus endoskopischen, histologischen, radiologischen und laborchemischen Methoden gestellt werden.
(KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.2: Eine genetische Testung oder die Anwendung serologischer Marker soll für die Diagnosestellung nicht erfolgen.
(II, ↓↓, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.3: Zur Diagnosestellung soll eine ausführliche Anamnese bezüglich des ersten Auftretens der Symptomatik, Art, Schwere und Verlauf der Symptome, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Medikamenten (insbesondere Antibiotika und NSAR) sowie eine Reiseanamnese erfolgen.
(KKP, starker Konsens)
Spezielle Aufmerksamkeit soll auf bekannte Risikofaktoren wie Raucheranamnese, Familienanamnese bzgl. CED und stattgehabter infektiöser Gastroenteritiden gelegt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Initiale Labordiagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 1.4: Die initiale Labordiagnostik soll neben dem Blutbild mindestens folgende Parameter berücksichtigen: Entzündungsstatus, Eisenhaushalt, Nierenfunktion, Transaminasen und Cholestaseparameter.
(II, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.5: Bei Patienten mit Verdacht auf eine nicht-entzündliche Ursache der gastrointestinalen Beschwerden können fäkale Entzündungsmarker (z.B. Calprotectin, Lactoferrin) untersucht werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.6: Bei der Diagnosestellung soll eine mikrobiologische Testung auf pathogene Stuhlbakterien durchgeführt werden ebenso wie eine Untersuchung auf C. difficile.
(II, ↑↑, Konsens)
Zusätzliche Stuhluntersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn eine entsprechende Reiseanamnese vorliegt.
(IV, ↑, Konsens)

Etablierung der Diagnose/Aktivitätsbeurteilung

DGVS-MC-Empfehlung 1.7: Bei Patienten mit klinischen Zeichen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung sollen eine hochauflösende transabdominelle Sonographie und eine Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien erfolgen.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.8: Bei Verdacht auf M. Crohn soll die Lokalisation und Ausdehnung des M. Crohn mittels einer Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) und einer Dünndarmdiagnostik evaluiert werden.
(KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.9: Für die initiale Dünndarmdiagnostik sollte ein MRT des Dünndarms (Enterographie bzw. Enteroklyse) eingesetzt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.10: Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann zur Aktivitätsbeurteilung als primäres bildgebendes Verfahren die Sonographie eingesetzt werden, bei schlechter Beurteilbarkeit können je nach Primärlokalisation Endoskopie und MRT hinzugezogen werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.11: Zur Diagnostik extramuraler Komplikationen wie Fisteln und Abszesse sollen die hochauflösende Sonographie oder MRT eingesetzt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)
Die CT sollte aufgrund der Strahlenbelastung nur im Notfall oder bei Versagen der anderen Diagnostikverfahren eingesetzt werden.
(II, ↓, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.12: Bei Patienten mit starkem Verdacht auf das Vorliegen eines M. Crohn mit isoliertem Dünndarmbefall trotz unauffälligem Ileokoloskopie- und ÖGD-Befund und trotz unauffälliger MRT-Untersuchung sollte eine Videokapselendoskopie durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.13: Eine Enteroskopie kann in klinischen Situationen durchgeführt werden, in denen eine histologische Diagnosesicherung bei Verdacht auf isolierten Dünndarmbefall eines M. Crohn erforderlich ist oder in denen die Dilatation einer Dünndarmstenose notwendig erscheint.
(IV, ↑, starker Konsens)

Verlaufsbeurteilung

DGVS-MC-Empfehlung 1.14: In Ergänzung zum klinischen Bild können zur Verlaufsbeurteilung und bei Verdacht auf ein Rezidiv eine CRP-Bestimmung oder eine Bestimmung der fäkalen Entzündungsmarker (z.B. Calprotectin, Lactoferrin) herangezogen werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.15: Bei schwerem akutem Schub und/oder therapierefraktärem Verlauf soll eine Untersuchung auf C. difficile und Cytomegalievirus erfolgen.
(II, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.16: Zum Therapiemonitoring und bei klinischem Rezidiv sollte bei bekanntem Dünn- und/oder Dickdarmbefall eine hochauflösende transabdominelle Sonographie erfolgen.
(II, ↑, starker Konsens)
Bei unklarem Befund oder bei Verdacht auf Komplikationen kann eine ergänzende Diagnostik mit anderen bildgebenden Verfahren wie MRT und/oder eine Endoskopie durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.17: Bei Patienten in Remission kann eine endoskopische Evaluation zur Beurteilung der Mukosa mit dem Ziel einer therapeutischen Deeskalation durchgeführt werden.
(II, ↑, Konsens)

Pädiatrie

DGVS-MC-Empfehlung 1.18: Die initiale Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen mit Verdacht auf eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung soll eine Ileokoloskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien beinhalten. Im gleichen Untersuchungsgang soll eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien auch des Ösophagus erfolgen.
(KKP, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.19: Fäkale Neutrophilenmarker wie Calprotectin oder Lactoferrin können zur Entscheidung für oder gegen den Einsatz einer invasiven Diagnostik hinzugezogen werden.
(II, ↑, Konsens)

Postoperative Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 1.20: Innerhalb des ersten Jahres nach intestinaler Resektion sollte eine Ileokoloskopie erfolgen, falls sich aus dem endoskopischen Befund therapeutische Konsequenzen ergeben würden.
(III, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.21: Der hochauflösende transabdominelle Ultraschall und das MRT des Dünndarms können ebenfalls zur Diagnostik des postoperativen Rezidivs herangezogen werden.
(III, ↑, starker Konsens)

Perianaler Befall

DGVS-MC-Empfehlung 1.22: Bei perianalem Fistelleiden im Rahmen des M. Crohn soll zur Ausbreitungsdiagnostik ein MRT des Beckens erfolgen.
(II, ↑↑, starker Konsens)
Der transrektale endoskopische Ultraschall (TRUS) kann in Zusammenschau mit der rektalen Untersuchung in der Hand des erfahrenen Untersuchers äquivalent zum MRT des Beckens eingesetzt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

Pathomorphologische Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 1.23: Im Rahmen der histopathologischen Untersuchung sollen immer alle klinischen Daten zur Verfügung stehen (z.B. Alter, Dauer der Erkrankung, Symptome, endoskopischer Befund, Art und Dauer der Behandlung).
(IV, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.24: Aufgrund der diskontinuierlichen Entzündung sollen bei der Erstdiagnose immer Stufenbiopsien angefertigt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.25: Für eine möglichst zuverlässige Diagnose eines M. Crohn sollen mindestens je 2 Biopsien aus Ileum und 5 Segmenten des Kolons entnommen werden. Das Rektum soll auch biopsiert werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)
Biopsien aus dem oberen Gastrointestinaltrakt (Duodenum, Antrum, Corpus, Ösophagus) können helfen, die Diagnose eines M. Crohn zu sichern.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.26: Im Befund soll die Aktivität der Erkrankung beurteilt werden, weil die endoskopische und histologische Aktivität nicht immer korrelieren.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Karzinom-Prophylaxe

DGVS-MC-Empfehlung 1.27: Die histopathologische Diagnostik von Neoplasien der Colitis Crohn soll analog zur Colitis ulcerosa erfolgen.
(II, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.1: Die Diagnose eines M. Crohn soll durch das klinische Erscheinungsbild, den Verlauf sowie eine Kombination aus endoskopischen, histologischen, radiologischen und laborchemischen Methoden gestellt werden.
(KKP, starker Konsens)

Kommentar

Der M. Crohn ist gekennzeichnet durch ein heterogenes Bild diverser Phänotypen. Befallsmuster und Ausmaß des Befalls variieren stark, prinzipiell können alle Abschnitte des Gastrointestinaltrakts in unterschiedlicher Kombination befallen sein. Die Diagnose eines M. Crohn erfolgt in Zusammenschau von klinischen und pathomorphologischen Kriterien. Die klinischen Kriterien basieren auf der körperlichen Untersuchung und bildgebender Diagnostik mittels Endoskopie und sonographischer/radiologischer Techniken, die in den folgenden Statements definiert werden. Die pathomorphologischen Kriterien ergeben sich aus der Biopsieentnahme bei der Endoskopie oder aus der Aufarbeitung von Operationspräparaten (siehe Pathologie ab DGVS-MC-Empfehlung 1.23). Charakteristisch für den M. Crohn sind die diskontinuierliche Entzündung und der histologische Nachweis von Granulomen[17][18].

Es gibt keine diagnostische Untersuchung, die als Goldstandard zur Diagnostik eines M. Crohn herangezogen werden kann. Mitunter kann die Diagnose aber schon allein in der Ileokoloskopie gestellt werden. Auch in diesen Fällen ist es wichtig, zu klären, ob ein Befall des Dünndarms oder des oberen GI-Traktes vorliegt, da im weiteren Verlauf zentrale klinische Entscheidungen vom Befallsmuster der Erkrankung abhängen. Auch wenn keine kontrollierten Untersuchungen zu diesen Fragestellungen existieren, bestand in der Konsensusgruppe Einigkeit, dass eine sorgfältige und komplette Diagnostik bei der Behandlung von Patienten mit Verdacht auf einen M. Crohn unabdingbar ist, sodass hier und bei DGVS-MC-Empfehlung 1.3, DGVS-MC-Empfehlung 1.8 sowie DGVS-MC-Empfehlung 1.18 eine starke Empfehlung im Sinne eines klinischen Konsensuspunktes abgegeben wurde.

DGVS-MC-Empfehlung 1.2: Eine genetische Testung oder die Anwendung serologischer Marker soll für die Diagnosestellung nicht erfolgen.
(II, ↓↓, starker Konsens)

Kommentar

Mutationen von NOD2/CARD15 sind klar assoziiert mit dem M. Crohn, insbesondere mit Ileumbefall und mit stenosierendem Verlauf[19][20][21][22][23]. Allerdings fehlen bisher Studien, die zeigen, dass sich der individuelle Krankheitsverlauf durch das Vorliegen von einzelnen oder kombinierten Mutationen vorhersagen bzw. beeinflussen lässt. Die serologischen Marker ASCA und ANCA sprechen für einen M. Crohn bei einer Konstellation ASCA+/ANCA-[24][25]. Sie können im Falle einer nicht zu klassifizierenden Colitis nützlich für die Diagnosestellung sein, allerdings sind sie wegen ihrer geringen Sensitivität nicht für den routinemäßigen Einsatz geeignet[26].

DGVS-MC-Empfehlung 1.3: Zur Diagnosestellung soll eine ausführliche Anamnese bezüglich des ersten Auftretens der Symptomatik, Art, Schwere und Verlauf der Symptome, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Medikamenten (insbesondere Antibiotika und NSAR) sowie eine Reiseanamnese erfolgen.
(KKP, starker Konsens)
Spezielle Aufmerksamkeit soll auf bekannte Risikofaktoren wie Raucheranamnese, Familienanamnese bzgl. CED und stattgehabter infektiöser Gastroenteritiden gelegt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Im Gegensatz zu infektiösen Enteritiden treten die Symptome bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen meist langsamer auf[27]. Nikotinkonsum, Appendektomie und eine positive Familienanamnese sind unabhängige und reproduzierbare Risikofaktoren für einen M. Crohn[18][28]. Die Anamnese einer infektiösen Gastroenteritis im Jahr vor der Präsentation ist assoziiert mit dem Auftreten eines M. Crohn[29].

Initiale Labordiagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 1.4: Die initiale Labordiagnostik soll neben dem Blutbild mindestens folgende Parameter berücksichtigen: Entzündungsstatus, Eisenhaushalt, Nierenfunktion, Transaminasen und Cholestaseparameter.
(II, ↑↑, Konsens)

Kommentar

Das Serum-CRP korreliert zumindest annäherungsweise mit der Krankheitsaktivität, gemessen in klinischen Aktivitätsindizes für den M. Crohn[30][31][32][33][34]. Weder CRP noch BSG sind spezifisch für den M. Crohn und tragen daher nicht zur Differenzialdiagnose bei. Erhöhte Entzündungsparameter kommen auch bei der Colitis ulcerosa oder bei bakteriellen Komplikationen vor. Die Bestimmung des CRP kann hilfreich sein für Therapieentscheidungen bei M. Crohn und in der Verlaufsbeurteilung, z.B. zur Risikoabschätzung eines Rückfalls[35]. Allerdings hat das CRP in manchen Studien einen geringen negativ prädiktiven Wert, d.h. ein negatives CRP schließt keinesfalls einen aktiven M. Crohn aus[36][37]. Anämie und Thrombozytose als Zeichen der chronischen Entzündung sind die häufigsten Veränderungen im Blutbild von Patienten mit M. Crohn. Das MCV und MCH können Hinweise auf Mangelerscheinungen liefern. Die Beschränkung auf die genannten Entzündungsparameter schließt selbstverständlich die Bestimmung weiterer klinisch sinnvoller Parameter wie z.B. Nierenretentionswerte oder Elektrolyte nicht aus. Bestätigt sich der Verdacht auf einen M. Crohn, kann weitere Labordiagnostik indiziert sein, z.B. die Bestimmung von GGT und AP zur Diagnostik einer primär sklerosierenden Cholangitis. Bei ausgeprägtem Befall des terminalen Ileums bzw. nach Resektionsoperation sollte an die Bestimmung von Vitamin B12 gedacht werden. Bei schwerem und langjährigem Verlauf kann ebenfalls ein Screening auf Mangelerscheinungen sinnvoll sein (z.B. Eisen, Zink, 25-OH Vitamin D, Vitamin B12)[38][39]. Bei pädiatrischen Patienten sollten bei Verdacht auf einen M. Crohn ein großes Blutbild, CRP (evtl. auch BSG) und Kreatinin sowie Albumin und Leberfunktionstests (GOT, GPT und GGT) bestimmt werden[33]. Bezüglich der notwendigen Laborkontrollen unter immunsuppressiver Therapie wird auf die entsprechenden Therapiekapitel verwiesen. Bezüglich der sinnvollen Diagnostik zur Beurteilung des Eisenstoffwechsels wird auf das Kapitel 7 (s. DGVS-MC-Empfehlung 7.1 f.) verwiesen.

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.5: Bei Patienten mit Verdacht auf eine nicht-entzündliche Ursache der gastrointestinalen Beschwerden können fäkale Entzündungsmarker (z.B. Calprotectin, Lactoferrin) untersucht werden.
(I, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Calprotectin ist ein Neutrophilenprotein, das im Falle einer intestinalen Entzündung im Stuhl ausgeschieden wird[40]. Es korreliert mit der endoskopischen Aktivität bei M. Crohn, ist jedoch bei reinem Dünndarmbefall häufig negativ[41]. Naturgemäß ist eine sichere Differenzierung verschiedener Ursachen der Entzündung, insbesondere zwischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und infektiösen Diarrhöen, nicht möglich. Der Stellenwert der fäkalen Stuhlparameter liegt in der Abgrenzung funktioneller Beschwerden. Zwei Metaanalysen befassen sich mit der Wertigkeit von fäkalem Calprotectin (FC) bei der Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung. In einer Arbeit, die Studien bis 2006 einschloss und einige methodische Schwächen hat, fand sich eine Sensitivität von 89% und Spezifität von 81% für die Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung[42]. Eine weitere Metaanalyse von Van Rheenen et al., die 13 Arbeiten bis 10/09 einschloss und hohen methodischen Ansprüchen genügt, ergab für Erwachsene eine Sensitivität von 93% (95%-CI: 85–97%) sowie Spezifität von 96% (79–99%) und für Kinder und Heranwachsende eine Sensitivität von 92% (84–96%) sowie Spezifität von 76% (62–86%). Die Gefahr eines Bias in den eingeschlossenen Studien war dabei mäßig bis gering. In dieser Arbeit erfolgte auch eine schlecht dokumentierte Subgruppenanalyse zwischen Studien, die einen Cut-off von ≤50 mg/kg oder >50 mg/kg verwendeten. Diese ergab keinen Hinweis auf wesentliche Unterschiede in Sensitivität und Spezifität. Dennoch erscheint es plausibel, dass bei höheren Cut-off-Werten eine schlechtere Sensitivität besteht[43]. Eine 2011 veröffentlichte Arbeit, bei der z.T. ein unklarer Zeitraum zwischen Endoskopie und Stuhlprobe lag, zeigte eine vergleichbare Sensitivität von 95% (83–99%), jedoch eine signifikant niedrigere Spezifität von 56% (40–71%)[44]. Wie bei allen diagnostischen Studien ist ein gemeinsames Problem dieser Arbeiten, dass kein Goldstandard für die Diagnose chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen existiert. Gerade Patienten mit ausschließlicher Dünndarmbeteiligung werden möglicherweise nicht erkannt. Grundsätzlich erlaubt die hohe Sensitivität jedoch, die Diagnose CED bei Patienten mit niedriger Ausgangswahrscheinlichkeit weitgehend auszuschließen, sodass eine Koloskopie erst bei länger persistierenden Beschwerden notwendig wird. Hypothetisch würde eine CED so nur bei 2% der Patienten übersehen[43].

DGVS-MC-Empfehlung 1.6: Bei der Diagnosestellung soll eine mikrobiologische Testung auf pathogene Stuhlbakterien durchgeführt werden ebenso wie eine Untersuchung auf C. difficile.
(II, ↑↑, Konsens)
Zusätzliche Stuhluntersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn eine entsprechende Reiseanamnese vorliegt.
(IV, ↑, Konsens)

Kommentar

Die Differenzierung selbstlimitierender infektiöser Colitiden von Erstmanifestationen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen kann manchmal schwierig sein. Bei der Erstdiagnostik sind zur Abgrenzung und zur Diagnostik Stuhlkulturen hilfreich[34]. Insbesondere beim schweren Schub und therapierefraktären Verläufen sollte eine intestinale Infektion ausgeschlossen werden. Hierbei handelt es sich um das Standardspektrum darmpathogener Keime (E. coli, Campylobacter, Yersinia, Salmonella, Shigella). Zwei kleine Studien berichten auch über einen Stellenwert von Procalcitonin zur Abgrenzung selbstlimitierender Kolitiden[45][46]. Insbesondere nach Antibiotikaeinnahme sollte auch auf Clostridium difficile getestet werden[47][48]. Da eine Co-Infektion mit C. difficile mit einer erhöhten Mortalität einhergeht, wurde hier eine starke Empfehlung vergeben[49]. Eine Cytomegalievirus(CMV)-Colitis scheint beim M. Crohn seltener vorzukommen als bei der Colitis ulcerosa[50][51], stellt aber bei einem steroidrefraktären Verlauf eine wichtige Komplikation dar[52]. Zur Diagnostik gehört die immunhistochemische Aufarbeitung der Biopsie, der Antigennachweis im oder die PCR aus dem Blut[53].

Etablierung der Diagnose/Aktivitätsbeurteilung

DGVS-MC-Empfehlung 1.7: Bei Patienten mit klinischen Zeichen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung sollen eine hochauflösende transabdominelle Sonographie und eine Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien erfolgen.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Bei etwa 10% der Patienten sind isoliert proximale Dünndarmanteile befallen, die mit der Ileokoloskopie nicht zu erreichen sind. Daher gehört zur Primärdiagnostik des M. Crohn eine erweiterte Dünndarmdiagnostik, um das komplette Befallsmuster zu erfassen (siehe DGVS-MC-Empfehlung 1.8).

Der abdominelle Ultraschall gehört zu den Basisuntersuchungen der Gastroenterologie. In der Initialdiagnostik ist er in erfahrener Hand als Screeninguntersuchung sehr gut geeignet, entzündete Dünn- und Dickdarmsegmente zu identifizieren[54][55] Durch orale Kontrastmittelgabe (500–800 mL PEG) kann die Sensitivität verbessert und die Untersucherabhängigkeit des Verfahrens reduziert werden[56]. Mithilfe von Farbdoppler und Kontrastmittel-verstärktem Ultraschall (CEUS) können Sensitivitäten und Spezifitäten für die Entzündung von >90% erreicht werden[57]. Auch Stenosen und Abszesse können diagnostiziert werden[58][59][60]. Zur spezifischen Diagnostik ist die Koloskopie mit Biopsieentnahme aus Dünn- und Dickdarm der Standard[61]. Die charakteristischen makroskopischen Veränderungen sind ein diskontinuierliches Befallsmuster, der Analbefall, tiefe longitudinale Ulzera und ein „kopfsteinpflasterartiges“ Bild. Die endoskopische Beurteilung des terminalen Ileums ist der radiologischen Bildgebung überlegen.

DGVS-MC-Empfehlung 1.8: Bei Verdacht auf M. Crohn soll die Lokalisation und Ausdehnung des M. Crohn mittels einer Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) und einer Dünndarmdiagnostik evaluiert werden.
(KKP, starker Konsens)

Kommentar

Um das Befallsmuster komplett zu dokumentieren, gehört die ÖGD zu den diagnostischen Verfahren der Primärdiagnostik. In der Regel ist der Magenbefall verbunden mit Dünn- oder Dickdarmbefall[62][63]. Biopsien aus dem Magen können bei fokaler Gastritis zur Diagnose eines M. Crohn beitragen, falls zum Beispiel ein Kolonbefall nicht sicher zu klassifizieren ist. Insbesondere bei Kindern und Jugendlichen kann die Entnahme von Ösophagusbiopsien auch hilfreich sein[64][65][66].

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.9: Für die initiale Dünndarmdiagnostik sollte ein MRT des Dünndarms (Enterographie bzw. Enteroklyse) eingesetzt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die fraktionierte Magen-Darm-Passage sowie die Doppelkontrastuntersuchung des Dünndarms als Röntgen-Enteroklyse (Sellink) gehören zu den etablierten und weitverbreiteten Verfahren. Dennoch können durch neue Techniken wie der CT- und MR-Enterographie mit ausschließlich oraler Kontrastierung identische oder bessere Sensitivität und Spezifität mit zusätzlicher extraluminaler Diagnostik erreicht werden[67][68][69]. Die Genauigkeit der MRT in der Diagnostik der Dünndarmbeteiligung bei Patienten mit M. Crohn konnte in drei Untersucher-verblindeten Kohortenstudien gezeigt werden. Albert et al. verglich die MR-Enteroklyse mit dem konventionellen Röntgen-Sellink und der Kapselendoskopie. Als Referenzstandard wurde die Einschätzung der behandelnden Ärzte nach einer zwölfmonatigen Nachbeobachtung gewählt. Wegen dieser und anderer Schwächen, etwa wegen der verwendeten MRT-Ausstattung vor etwa zehn Jahren, besteht eine gewisse Gefahr des Bias. Die Arbeit bestimmte die Sensitivität des MRT mit 71% (95%-CI: 42–90%) deutlich besser als bei der Röntgen-Enteroklyse (40%) und die Spezifität mit 80% (44–96%) etwas niedriger als beim Röntgen-Sellink (100%), während die Kapselendoskopie durchweg bessere Werte erzielte (92%/100%)[70]. Die Untersuchung von Jensen et al. weist ebenfalls ein etwas erhöhtes Risiko für einen Bias auf, da z.B. kein adäquater Goldstandard genutzt wurde. Die Arbeit zeigte für die MR-Enterographie eine Sensitivität von 81% (58–95%) und eine Spezifität von 86% (74–94%). Sie schnitt damit etwas besser ab als die CT-Enterographie (76%/85%), aber schlechter als die Kapselendoskopie (100%/91%)[71]. In de Ridder et al. wurden die MR-Enterographie und die Sonographie mit der Ballonenteroskopie als Goldstandard verglichen. Das MRT erreichte dabei eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 50% (Sonographie: 67%/80%)[72]. Zusammengenommen ist die diagnostische Genauigkeit des MRT mit oraler Kontrastierung in dieser Situation vergleichbar mit anderen radiologischen Untersuchungsmethoden. Der MRT ist dabei wegen der fehlenden Strahlenexposition der Vorzug zu geben[73].

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.10: Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann zur Aktivitätsbeurteilung als primäres bildgebendes Verfahren die Sonographie eingesetzt werden, bei schlechter Beurteilbarkeit können je nach Primärlokalisation Endoskopie und MRT hinzugezogen werden.
(I, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Zu dieser Frage existiert eine systematische Übersicht, die jedoch wegen erheblicher methodischer Mängel nicht genutzt werden kann[74]. Die Sensitivität und Spezifität der Sonographie im Vergleich zu einem Goldstandard, bestehend aus Klinik, Endoskopie, Röntgen und chirurgischer Inspektion, wurde in einer nicht-konsekutiven Kohortenstudie mit 87% (95%-CI: 65–97%) und 100% (56–100%) angegeben[75]. Im Vergleich zur endoskopischen Aktivität als Goldstandard erreichte die Sonographie in einer zweiten Arbeit beschränkt auf die Bewertung der Wandschichtung eine Sensitivität von 90% (80–100%) und Spezifität von 100% (100–100%) und bezogen auf die Wanddicke eine Sensitivität von 90% (80–100%) sowie eine Spezifität von 94% (82–100%). Die Korrelation dieser beiden Parameter mit dem CDAI wurde als gut angegeben (r=0,60 bzw. r=0,67)[57]. Die transabdominelle Sonografie sollte daher im Krankheitsverlauf als Basisuntersuchung von erfahrenen Untersuchern initial durchgeführt werden.

Bei nicht eindeutigen Ergebnissen sollten dann weitere bildgebende Verfahren wie die MR- oder CT-Enterographie als Enterographie oder Enteroklyse ergänzend durchgeführt werden. Mittels Power-Doppler kann der Blutfluss auch in der Darmwand direkt dargestellt und quantifiziert werden. Unklar ist allerdings die Relevanz dieser Messungen für die Verlaufsbeurteilung[76].

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.11: Zur Diagnostik extramuraler Komplikationen wie Fisteln und Abszesse sollen die hochauflösende Sonographie oder MRT eingesetzt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)
Die CT sollte aufgrund der Strahlenbelastung nur im Notfall oder bei Versagen der anderen Diagnostikverfahren eingesetzt werden.
(II, ↓, starker Konsens)

Kommentar

Der transabdominelle Ultraschall stellt bei Verdacht auf extramurale Komplikationen eine leicht verfügbare und hochsensitive Basisuntersuchung dar[59][60]. Die Genauigkeit der Sonographie zur Detektion von Abszessen und Fisteln im Vergleich zur Operation als Goldstandard wurde in vier Kohortenstudien untersucht[60][77][78][79]. Wegen der Wahl des Goldstandards könnten in diesen Untersuchungen falsch-negative Patienten übersehen worden sein. Nur eine Studie schloss eine dreimonatige Nachbeobachtungsphase an, um interventionsbedürftige Befunde sicher auszuschließen[79] Dafür wurde in dieser Studie kein konsistenter Goldstandard eingesetzt und es erfolgte keine Verblindung der Untersucher. Insgesamt ergab sich in diesen Studien für die Detektion von Abszessen eine Sensitivität von 81–100%. Die Spezifität wurde mit 92–100% durchweg als sehr hoch angegeben. Für den Nachweis von Fisteln ergaben sich Sensitivitäten von 67–87% und Spezifitäten von 91–100%. Gerade in der Diagnostik von Fisteln ergaben die methodisch besseren Studien tendenziell eher schlechtere Werte[60][77].

Bei Nachweis von Abszessen kann in gleicher Sitzung eine sonographisch geführte Drainage durchgeführt werden. Bei erschwerten abdominellen Schallbedingungen sowie bei unklaren Befunden sollte eine MRT oder CT durchgeführt werden. MRT und CT weisen beim Nachweis extramuraler Komplikationen in bestimmten Darmregionen, insbesondere im Bereich des kleinen Beckens, eine etwas erhöhte Sensitivität auf[80]. Die CT ist eine schnell verfügbare Methode, die jedoch eine nicht unbeträchtliche Strahlenexposition verursacht und deshalb ein diagnostisches Reserveverfahren darstellen sollte. Patienten mit CED weisen u.a. aufgrund der häufig durchgeführten CT-Diagnostik eine erhöhte Strahlenexposition auf[81][82][83]. Wiederholte CT-Untersuchungen, insbesondere bei Kindern und jungen Patienten, erhöhen das Krebsrisiko bei diesen Patienten[84][85]. Auf der Grundlage dieser Überlegungen sollte daher jede Diagnostik, die mit einer erhöhten Strahlenbelastung einhergeht, falls möglich, vermieden werden. Die MRT des Abdomens hat bei fehlender ionisierender Strahlung etwa die gleiche Sensitivität zur Detektion von Abszessen und Fisteln. In den beiden methodisch besten Arbeiten zu dieser Fragestellung ergaben sich eine Sensitivität und Spezifität von jeweils 100%, wenn auch die Konfidenzintervalle in diesen Studien mit 59 bzw. 30 Patienten sehr weit waren[86][87].

DGVS-MC-Empfehlung 1.12: Bei Patienten mit starkem Verdacht auf das Vorliegen eines M. Crohn mit isoliertem Dünndarmbefall trotz unauffälligem Ileokoloskopie- und ÖGD-Befund und trotz unauffälliger MRT-Untersuchung sollte eine Videokapselendoskopie durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die Kapselendoskopie ist hochsensitiv in der Detektion von Dünndarmläsionen. In Vergleichsstudien ist sie der konventionellen Dünndarmdiagnostik mittels Magnetresonanztomografie[70][88], dem CT-Enteroklysma[89] und dem Barium-Doppelkontrast-Enteroklysma[90][91] überlegen. Dies wird bestätigt durch eine Metaanalyse, die die Kapselendoskopie mit den genannten Verfahren und der Ileokoloskopie in der Dünndarmdiagnostik des nicht-stenosierenden M. Crohn vergleicht[92]. Der Informationsgewinn im Sinne zusätzlich detektierter Läsionen betrug 40% gegenüber dem Barium-Doppelkontrast, 15% gegenüber der Ileokoloskopie, 39% gegenüber dem CT-Enteroklysma, bietet allerdings keinen signifikanten Vorteil gegenüber der Magnetresonanztomografie[89]. In die Studien der Metaanalyse wurden allerdings nur Patienten eingeschlossen, bei denen zuvor durch die genannten Verfahren Strikturen oder Stenosen ausgeschlossen worden waren, um eine Kapselretention zu vermeiden. Dies limitiert den Einsatz der Kapselendoskopie bei der Dünndarmdiagnostik des M. Crohn, sodass sich ein klinisch relevanter Nutzen nur für die im Statement definierte Patientengruppe ergibt.

In einer jüngeren Studie konnte die Diagnose eines mutmaßlichen M. Crohn mit Dünndarmbefall im Verlauf bei 82,6% derjenigen Patienten bestätigt werden, die eine stärkere entzündliche Aktivität in der Kapselendoskopie aufwiesen, allerdings nur bei 12,1% derjenigen mit einer geringen entzündlichen Aktivität[93]. Die Diagnose eines M. Crohn sollte daher nicht allein auf der Diagnostik eines Videokapselbefundes gestellt werden. Die Internationale Konferenz zur Anwendung der Kapsel-Endoskopie empfiehlt, dass Patienten mit vermutetem M. Crohn nur dann eine Videokapsel-Untersuchung erhalten sollten, wenn sie typische Symptome wie chronische Diarrhoe, chronische abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust oder Wachstumshemmung plus extraintestinale Manifestationen, entzündliche Marker oder eine andere abnormale Bildgebung des Dünndarms aufweisen[94]. In einer retrospektiven Studie, die 56 Patienten mit Verdacht auf M. Crohn einschloss, konnte die Videokapselendoskopie bei 17,8% der Patienten, die keine der oben genannten Kriterien aufwiesen, bei 57,9% der Patienten, die zwei der genannten Kriterien aufwiesen, und bei 77,8%, wenn drei oder mehr Kriterien erfüllt waren, für einen M. Crohn typische Läsionen aufweisen[93].

Das Risiko einer Kapselretention bei Patienten mit vermutetem M. Crohn ohne das Vorliegen von Symptomen einer Obstruktion und ohne die Vorgeschichte einer Stenose oder Dünndarmresektion ist gering und vergleichbar mit der Retention bei Patienten mit gastrointestinaler Blutung[95][96][97][98]. In der Studie von Cheifetz et. al.[96] wurde eine Kapselretentionsrate von 13% bei Patienten mit bekanntem M. Crohn, aber lediglich eine Rate von 1,6% bei Patienten mit vermutetem M. Crohn beschrieben. Bei vermutetem M. Crohn ist daher die routinemäßige Durchführung einer bildgebenden Dünndarmuntersuchung oder die vorherige Anwendung einer Patency-Kapsel nicht in jedem Fall notwendig.

DGVS-MC-Empfehlung 1.13: Eine Enteroskopie kann in klinischen Situationen durchgeführt werden, in denen eine histologische Diagnosesicherung bei Verdacht auf isolierten Dünndarmbefall eines M. Crohn erforderlich ist oder in welcher die Dilatation einer Dünndarmstenose notwendig erscheint.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Bis zu 30% der Patienten mit M. Crohn haben einen isolierten Befall des Dünndarms[99][100]. Zur optimalen Therapie ist häufig eine endoskopische bzw. histologische Sicherung der Diagnose notwendig. Dies soll auch zur Unterscheidung mit einem seltenen, aber oft erst sehr spät diagnostizierten Dünndarmkarzinom oder anderen Malignomen geschehen. Mithilfe der Ballon-assistierten Enteroskopie kann je nach Studie eine diagnostische Ausbeute bzgl. der Detektion von M.-Crohn-Läsionen zwischen 22–70% erzielt werden[72][101][102][103]. Die Ausbeute ist höher, wenn die Indikation zur Untersuchung auf einem anderen bereits durchgeführten Untersuchungsverfahren basiert (77,8 vs. 60%)[103]. Durch geeignete Voruntersuchungen kann auch die geeignete Route der Ballon-assistierten Enteroskopie festgelegt werden. Aufgrund der Invasivität der Untersuchung sollte diese nur durchgeführt werden, wenn sich daraus eine therapeutische Konsequenz ergibt. Die bisherigen Studien konnten jedoch die relative Sicherheit der Enteroskopie bei CED-Patienten belegen[72][104]. Der Vorteil der Ballon-assistierten Enteroskopie im Vergleich zur Videokapselendoskopie besteht u.a. in der besseren Evaluation atypischer Dünndarmläsionen mit der Möglichkeit der Biopsieentnahme und histopathologischer Evaluation sowie in der Möglichkeit therapeutischer Interventionen. Kleine Fallserien haben die Sicherheit und Effektivität einer Dilatationsbehandlung von Strikturen bzw. Stenosen belegt[105][106].

DGVS-MC-Empfehlung 1.14: In Ergänzung zum klinischen Bild können zur Verlaufsbeurteilung und bei Verdacht auf ein Rezidiv eine CRP-Bestimmung oder eine Bestimmung der fäkalen Entzündungsmarker (z.B. Calprotectin, Lactoferrin) herangezogen werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Das Serum-CRP korreliert in den meisten Fällen mit der Krankheitsaktivität, gemessen in klinischen Aktivitätsindizes für den M. Crohn[31][32][33][34][92]. Weder CRP noch BSG sind spezifisch für den M. Crohn und tragen daher nicht zur Differenzialdiagnose bei. Insbesondere bei der Erstdiagnostik sind zur Abgrenzung und zur Diagnostik von selbstlimitierenden infektiösen Colitiden Stuhlkulturen hilfreich[34]. Die Bestimmung des CRP kann hilfreich sein für Therapieentscheidungen bei M. Crohn und in der Verlaufsbeurteilung, z.B. zur Risikoabschätzung eines Rezidivs[35]. Als Problem muss genannt werden, dass es eine relevante Zahl von M.-Crohn-Patienten gibt, die trotz Entzündungsaktivität kein CRP entwickeln. Dies spiegelt sich im niedrigen negativen prädiktiven Wert wider[36].

Calprotectin ist ein zytosolisches Neutrophilenprotein mit antimikrobiellen Eigenschaften, das im Falle einer intestinalen Entzündung im Stuhl ausgeschieden wird[40]. Es korreliert mit der endoskopischen Aktivität[107] und mit der Entzündungsaktivität in der Leukozytenszintigrafie bei M. Crohn[108]. Eine Differenzierung verschiedener Ursachen einer intestinalen Entzündung, insbesondere zwischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und infektiösen Diarrhöen, ist nicht möglich. Die Calprotectin-Konzentrationen korrelieren mit dem klinischen und endoskopischen Entzündungsgrad eines M. Crohn[36]. Fäkale Marker sind naturgemäß nicht in der Lage, zwischen verschiedenen Ursachen einer intestinalen Entzündung zu unterscheiden. Aus diesem Grund ist der diagnostische Nutzen in der Primärdiagnostik des M. Crohn limitiert. Allerdings können fäkale Marker zur Abgrenzung funktioneller Beschwerden und insbesondere in der pädiatrischen Diagnostik hilfreich sein[109][110][111]. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten mit M. Crohn signifikant höhere fäkale Calprotectinwerte aufweisen als die Normalbevölkerung und als Patienten mit Reizdarmsyndrom[42]. Die Marker können daher sehr gut als Differenzierungsmarker zum Reizdarmsyndrom bzw. zur postentzündlichen Reizdarmsymptomatik eingesetzt werden[42].

Darüber hinaus konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass u.a. Calprotectin als Marker für die Früherkennung von Rezidiven bei M. Crohn herangezogen werden kann, da endoskopische Rezidive mit hoher Sensitivität und Spezifität vor Auftreten einer klinischen Symptomatik erkannt werden[112][113][114]. Im Gegensatz zum CRP hat der Stuhl-Calprotectinwert einen guten negativ prädiktiven Wert[36].

DGVS-MC-Empfehlung 1.15: Bei schwerem akutem Schub und/oder therapierefraktärem Verlauf soll eine Untersuchung auf C. difficile und Cytomegalievirus erfolgen.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Eine Wiederholung der Stuhldiagnostik auf pathogene Keime ist nicht bei jedem Schub notwendig[115][116]. In Analogie zur schweren Colitis ulcerosa sollte allerdings bei schweren oder refraktären Verläufen eine Diagnostik auf C. difficile und CMV-(Re‑)Infektionen erfolgen, insbesondere falls anamnestisch dem Schub eine Einnahme von Antibiotika vorausgegangen ist[47][48]. Ein negativer Stuhltest auf C.-difficile-Toxine reicht nicht aus, um eine pseudomembranöse Colitis auszuschließen. Bei CED-Patienten scheinen niedrigere Toxinmengen auszureichen, um eine pseudomembranöse Colitis auszulösen. Wiederholte Stuhluntersuchungen zum Toxinnachweis oder die Durchführung einer C.-difficile-Kultur mit anschließendem Toxinnachweis werden deshalb empfohlen. In diesen Fällen kann auch eine Sigmoidoskopie weitere Informationen bringen, insbesondere bei refraktären Patienten mit negativen Stuhlkulturen[117].

Grundsätzlich kann eine CMV-Infektion ein refraktäres bzw. schweres Rezidiv auslösen, wenngleich die klinische Relevanz des Nachweises unsicher ist. Die Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion tritt insbesondere – jedoch nicht ausschließlich – bei immunsupprimierten Patienten auf[51]. Die optimale Methode zur Detektion einer klinisch relevanten CMV-Infektion bei Patienten mit CED ist bisher nicht etabliert. Der gelegentliche Nachweis intranukleärer Einschlusskörper im Rahmen einer histopathologischen Untersuchung zeigt nicht notwendigerweise eine klinisch signifikante CMV-Infektion an. Erst multiple intranukleäre Einschlusskörperchen sind als beweisend anzusehen[53].

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.16: Zum Therapiemonitoring und bei klinischem Rezidiv sollte bei bekanntem Dünn- und/oder Dickdarmbefall eine hochauflösende transabdominelle Sonographie erfolgen.
(II, ↑, starker Konsens)
Bei unklarem Befund oder bei Verdacht auf Komplikationen kann eine ergänzende Diagnostik mit anderen bildgebenden Verfahren wie MRT und/oder eine Endoskopie durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Der hochauflösende Ultraschall kann als nicht-invasives Verfahren die meisten Teile des Dünn- und Dickdarms mit hoher Sensitivität und Spezifität beurteilen. Die Ileozoekalregion sowie das Kolon lassen sich bei den meisten Patienten in der Regel gut darstellen. Die Sensitivität bzgl. der Beurteilung der Krankheitsaktivität beträgt 84–90%, die Spezifität 94–100% (s. Kommentar zu DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.11)[57][75]. Schwieriger gestaltet sich in der Darstellung häufig das Rektum sowie die Beurteilung von Anteilen des proximalen Ileums und des Jejunums aufgrund von Überlagerungsartefakten bzw. einer Lokalisation im kleinen Becken[55][118][119]. In verschiedenen Studien konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Krankheitsaktivität im Ultraschall (gemessen an der Darmwanddicke) und dem endoskopischen, histologischen bzw. CT/MRT-Befund gefunden werden[54][57][74][79][120][121][122][123][124]. Der kontrastmittelverstärkte Ultraschall (CEUS) kann die Beurteilung der Entzündungsaktivität möglicherweise weiter verbessern[57][122]. Der Stellenwert der CEUS in der Verlaufskontrolle ist jedoch noch nicht abschließend evaluiert.

Da es aufgrund von sonographisch nicht einsehbaren Darmabschnitten oder fehlender Expertise nicht immer gelingt, die Krankheitsaktivität im Verlauf sonographisch zu beurteilen, sollte bei unklaren oder klinisch nicht konklusiven Befunden auf andere bildgebende Verfahren oder auf endoskopische Untersuchungen zurückgegriffen werden.

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 1.17: Bei Patienten in Remission kann eine endoskopische Evaluation zur Beurteilung der Mukosa mit dem Ziel einer therapeutischen Deeskalation durchgeführt werden.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

In den letzten Jahren konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass die endoskopische Abheilung der Mukosa bei Patienten mit M. Crohn mit einem benignen Krankheitsverlauf assoziiert ist[125][126]. Nicht alle Medikamente sind in der Lage, eine Abheilung der Mukosa zu erzielen[127][128]. Zu den wirksamen Medikamenten gehören insbesondere Immunsuppressiva und anti-TNF-α-Antikörper[129][130][131][132], wobei mit der Kombinationstherapie noch bessere Abheilungsraten erzielt werden als mit der jeweiligen Monotherapie[133]. Es konnte gezeigt werden, dass die Mukosaheilung mit einer längeren steroidfreien Remission verbunden ist, einer geringeren Zahl an Hospitalisierungen, einer geringeren Rate an postoperativen Rezidiven sowie einem längeren Intervall bis zum nächsten Rezidiv[125][134][135]. Bisher gibt es keine interventionelle Studie, die untersucht hat, ob eine Änderung der Medikation mit dem Ziel einer mukosalen Heilung tatsächlich zu einem besseren Outcome führt.

Im Gegensatz dazu wiesen Patienten in klinischer Remission aber ohne Mukosaabheilung in der STORI-Studie nach dem Absetzen einer Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern eine höhere Rezidivrate auf als Patienten mit endoskopisch abgeheilter Mukosa[136]. Vor jeder therapeutischen Deeskalation kann daher eine endoskopische Evaluation sinnvoll sein, um das Risiko einer Reduktion bzw. eines Absetzens der Immunsuppressiva abschätzen zu können.

Umstritten ist derzeit auch noch, wie die Mukosaheilung exakt definiert ist. Die gegenwärtigen Studiendaten reichen für eine generelle Empfehlung nicht aus, um asymptomatischen Patienten, die endoskopisch eine Entzündung aufweisen, generell eine Eskalation der medikamentösen Therapie zu empfehlen.

DGVS-MC-Empfehlung 1.18: Die initiale Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen mit Verdacht auf eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung soll eine Ileokoloskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien beinhalten. Im gleichen Untersuchungsgang soll eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien auch des Ösophagus erfolgen.
(KKP, Konsens)

Kommentar

Die IBD Working Group der Europäischen Fachgesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (ESPGHAN) hat sich mit den sog. „Porto“-Kriterien auf einen Konsensus des diagnostischen Ablaufs bei CED im Kindes- und Jugendalter geeinigt[30]. Jedes Kind mit Verdacht auf CED soll eine komplette endoskopische Evaluation des oberen und des unteren Gastrointestinaltrakts mit Intubation des terminalen Ileums und Histologie aus allen Abschnitten bekommen, zusätzlich sollte der Dünndarm radiologisch dargestellt werden. Neuerdings wird die Röntgen-Kontrastdarstellung zunehmend abgelöst durch das MR-Enteroklysma[137]. 9–10% der Kinder mit CED werden so der Diagnose nicht-klassifizierbare Colitis zugeordnet[138]. Eine erste prospektive Untersuchung aus Finnland[139] fand sowohl bei M. Crohn als auch bei Colitis ulcerosa makroskopisch und histologisch Veränderungen im oberen Gastrointestinaltrakt, Granulome jedoch nur bei M. Crohn (1× Ösophagus, 8× Magen, 3× Duodenum). Tobin et al.[140] beschrieben ebenso wie Abdullah et al.[141] histologische Veränderungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Kindern mit M. Crohn und Colitis ulcerosa. Tobin fand Granulome bei 40% der M.-Crohn-Patienten nur im oberen Gastrointestinaltrakt, Abdullah fand diese bei 28%. Eine andere Studie stellte prospektiv bei 54 initial ileokoloskopierten Kindern in 23 Fällen die Diagnose eines M. Crohn, in 18 Fällen einer Colitis ulcerosa und in 13 Fällen einer Colitis indeterminata. Erst eine zusätzliche ÖGD sicherte bei 11 weiteren Kindern die Diagnose eines M. Crohn, die sonst bei 20% der Patienten verpasst worden wäre[142]. Wichtig ist ferner eine weitere Erkenntnis aus dieser Untersuchung: 26% der Patienten mit endoskopisch/histologisch auffälligen Befunden im oberen Gastrointestinaltrakt hatten keinerlei hinweisende Symptome und umgekehrt fanden sich bei 33% der Kinder mit Symptomen keine Veränderungen im oberen Gastrointestinaltrakt.

Lemberg et al.[143] konnten bei 13 von 39 Patienten (34%) mit sonst unspezifischer Pancolitis die Diagnose M. Crohn sichern, wenn eine obere Endoskopie und Histologie erfolgte.

In einer retrospektiven Analyse von 156 Kindern mit CED hinsichtlich Prädiktoren für einen späteren Einsatz von Azathioprin erwies sich unter anderem ein endoskopischer Ösophagusbefall als signifikant assoziiert mit einem späteren Azathioprinbedarf[64]. Aus dem europäischen pädiatrischen CED-Register EUROKIDS wurde hinsichtlich des diagnostischen Ablaufs bei Verdacht auf CED kürzlich eine Studie über 2.087 Kinder und Jugendliche mit CED publiziert[137]. Die diagnostische Trefferquote hinsichtlich M. Crohn in der ÖGD mit Histologie lag bei 7,5%; bei 1 von 13 Kindern mit M. Crohn trug das Ergebnis der ÖGD wesentlich zur Diagnose M. Crohn bei.

Es gibt keine empirischen Daten, die den Vorteil der Durchführung einer ÖGD und Koloskopie in einer Sitzung belegen. Die Pädiater der Leitliniengruppe sahen dies jedoch als besonders wichtig an, um eine Traumatisierung der jungen Patienten zu vermeiden, sodass hier eine starke Empfehlung im Sinne eines klinischen Konsensuspunktes vergeben wurde.

DGVS-MC-Empfehlung 1.19: Fäkale Neutrophilenmarker wie Calprotectin oder Lactoferrin können zur Entscheidung für oder gegen den Einsatz einer invasiven Diagnostik hinzugezogen werden.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

Fäkales Calprotectin (FC) oder Lactoferrin sind auch in der Pädiatrie validierte sensitive und spezifische Marker für eine Inflammation im Gastrointestinaltrakt[109][144][145][146] nicht nur im Colon, sondern auch im Dünndarm[44]. Sie ergänzen Routinelabormethoden in der Diagnostik pädiatrischer CED-Fälle[111]. Die Bestimmung von FC hat sich in Kombination mit der Abdominalsonographie als sehr hilfreich für die weiterführende invasive Diagnostik bei Kindern mit Verdacht auf CED erwiesen[147]. Ferner ist das FC eine zusätzliche Hilfe, funktionelle Bauchschmerzen von solchen bei CED zu differenzieren (Metaanalyse van Rheenen[43]). In einer jüngst publizierten Studie aus Tertiärzentren für pädiatrische Gastroenterologie bei 190 Kindern und Jugendlichen, die unter Verdacht auf CED endoskopisch untersucht wurden, erwies sich das FC sogar als überlegen im Vergleich zu den üblichen Laborroutineparametern wie CRP oder Leukozytenzahl[148]. Im Gegensatz dazu ist das FC im Primärarztsystem der Niedergelassenen vor allem von Nutzen, bei Normalwerten die Diagnose einer CED auszuschließen bzw. sehr unwahrscheinlich zu machen[149]. Erhöhte FC-Werte finden sich auch bei gastrointestinalen Infektionen (höhere bei bakterieller, weniger hohe bei viraler Gastroenteritis)[150], Zöliakie, Nahrungsmittelallergie und Immundefizienz[43].

DGVS-MC-Empfehlung 1.20: Innerhalb des ersten Jahres nach intestinaler Resektion sollte eine Ileokoloskopie erfolgen, falls sich aus dem endoskopischen Befund therapeutische Konsequenzen ergeben würden.
(III, ↑, Konsens)

Kommentar

Das postoperative Rezidiv stellt eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Die höchste Sensitivität und der Goldstandard zur Beurteilung eines postoperativen Rezidivs stellt nach wie vor die endoskopische Untersuchung dar, welche eine direkte Beurteilung der Anastomose und prospektiv eine Abschätzung des postoperativen klinischen Verlaufs ermöglicht[151]. Zur Abschätzung des Rezidivrisikos sollte hierbei eine genaue Beschreibung des endoskopischen Befundes erfolgen, am besten anhand des Rutgeerts Score[151]. Der Rutgeerts Score wurde auch zur Beurteilung der Effektivität verschiedener Therapeutika eingesetzt[152][153][154].

DGVS-MC-Empfehlung 1.21: Der hochauflösende transabdominelle Ultraschall und das MRT des Dünndarms können ebenfalls zur Diagnostik des postoperativen Rezidivs herangezogen werden.
(III, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Verschiedene andere bildgebende Verfahren stehen mit unterschiedlichen in der Literatur beschriebenen Sensitivitäten zur Verfügung, mit denen im Unterschied zur Endoskopie eher die transmurale Entzündungsaktivität evaluiert werden kann. Ob die transmuralen Entzündungszeichen sich parallel zu der mukosalen Entzündung entwickeln und darstellen, ist bisher nicht ausreichend untersucht. Zu den bildgebenden Verfahren, die neben der Endoskopie zur Diagnostik des postoperativen Rezidivs eingesetzt werden können, zählen der hochauflösende Ultraschall[56][155][156][157][158] sowie der kontrastverstärkte Ultraschall (SICUS)[159][160], MRT[161][162] sowie CT[163] einschließlich der virtuellen Koloskopie[164].

Im transabdominellen Ultraschall konnte im postoperativen Follow-up eine Wandverdickung im Bereich der Anastomose als Indikator für ein Rezidiv evaluiert werden[155][156][157][158]. Der kontrastverstärkte Ultraschall (SICUS) weist eine gute Korrelation mit dem Rutgeerts Score auf (r=0,67, p=0,0001) mit einem Vorhersagewert von 87,5% bzgl. der Erkennung eines postoperativen Rezidivs[159]. SICUS scheint damit der konventionellen hochauflösenden Darmsonographie in der Erkennung des postoperativen Rezidivs nach Ileozökalresektion überlegen zu sein[160], findet aber zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch wenig Verbreitung. Die MR-Bildgebung kann ebenfalls zur Diagnostik postoperativer Rezidive eingesetzt werden. Analog zum endoskopischen Rutgeerts Score wurde ein MRT-basierter Index für die Aktivität und den Schweregrad eines postoperativen Rezidivs etabliert. Dieser Score erreicht eine hohe Korrelation mit dem endoskopischen Index und erlaubt eine Differenzierung in milde und schwere Läsionen[161] und kann das Risiko eines klinischen postoperativen Rezidivs vorhersagen[162]. Da die CT-Diagnostik z.T. widersprüchliche und häufig falsch negative Ergebnisse liefert und außerdem mit einer hohen Strahlenexposition verbunden ist, sollte diese Schnittbildgebung zur Evaluation eines Rezidivs eher nicht eingesetzt werden.

DGVS-MC-Empfehlung 1.22: Bei perianalem Fistelleiden im Rahmen des M. Crohn soll zur Ausbreitungsdiagnostik ein MRT des Beckens erfolgen.
(II, ↑↑, starker Konsens)
Der transrektale endoskopische Ultraschall (TRUS) kann in Zusammenschau mit der rektalen Untersuchung in der Hand des erfahrenen Untersuchers äquivalent zum MRT des Beckens eingesetzt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Beim perianal fistulierenden M. Crohn kommt der Diagnostik im Hinblick auf die Behandlungsstrategie eine Schlüsselrolle zu. An diagnostischen Verfahren stehen unter anderem die Untersuchung in Narkose, die Endosonographie sowie die MRT zur Verfügung[165][166][167][168][169][170][171][172]. All diese Methoden sollten durch eine Endoskopie des Ano-Rektums ergänzt werden, um die lokale Entzündungssituation abzuklären. Perianale Schmerzen deuten fast immer auf ein Abszessgeschehen hin. Liegt ein Abszess vor oder wird ein solcher vermutet, sollte kurzfristig eine Narkoseuntersuchung erfolgen, um den septischen Fokus zu lokalisieren und zu drainieren. Folgekomplikationen eines fortschreitenden Abszessgeschehens im Schließmuskelbereich können so vorgebeugt werden.

Beim fistulierenden M. Crohn hat die MRT-Untersuchung eine Treffergenauigkeit von 76–100% und kann wertvolle Zusatzinformationen liefern. Die Treffsicherheit der Endosonographie wird mit 56–100% angegeben. Sie kann durch Instillation von Wasserstoffperoxid verbessert werden[173][174][175]. In einer prospektiven Studie von Schwartz et al.[176], in der EUA, MRT und EUS miteinander verglichen wurden, konnten korrekte Vorhersagewerte von 91%, 87% und 91% ermittelt werden mit einem korrekten Vorhersagewert von 100%, wenn 2 der Testverfahren miteinander kombiniert wurden. Eine größere prospektive Studie, in welcher die präoperative digitale Untersuchung mit der Sonographie und MRT verglichen wurde, zeigte die Überlegenheit des MRT gegenüber der Sonographie in der Abszessdetektion, welche wiederum der klinischen Untersuchung überlegen war (jeweils 85%, 75% und 33% Sensitivität).

Zur Verlaufskontrolle haben sich sowohl die Endosonographie als auch das MRT etabliert. Bei der Anwendung der Endosonographie sind die technischen Grenzen der Methode aufgrund lokaler Problemsituationen wie Abszesse und Stenosen zu berücksichtigen[177][178][179][180]. Alternativ zur Endosonographie und zum MRT kann in vielen Fällen auch eine transperineale/perianale Sonografie angewendet werden[181][182][183].

Die Anwendung von MRT bzw. transrektalem EUS ist in der Zusammenschau der vorliegenden Daten von der jeweils lokal vorliegenden Expertise und Verfügbarkeit abhängig.

Zur Einteilung von perianalen Fisteln werden in der Literatur verschiedene Klassifikationen vorgeschlagen. Die Fisteln können entweder durch ihre Lage im Bereich des anorektalen Rings (z.B. kranial oder kaudal) oder anatomisch präziser in Bezug auf den äußeren Schließmuskel klassifiziert werden (Klassifikation nach Parks)[184]. Darüber hinaus existiert aus Gründen der Praktikabilität eine Einteilung in einfache und komplexe Fisteln[185]. Aus chirurgischer Sicht wird in der Literatur die Klassifikation nach Parks bevorzugt[186][187]. Der „perianal disease activity index“ (PDAI) wird mehr in Studien und weniger zur allgemeinen Beurteilung der perianalen Erkrankung eingesetzt[188].

DGVS-MC-Empfehlung 1.23: Im Rahmen der histopathologischen Untersuchung sollen immer alle klinischen Daten zur Verfügung stehen (z.B. Alter, Dauer der Erkrankung, Symptome, endoskopischer Befund, Art und Dauer der Behandlung).
(IV, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.24: Aufgrund der diskontinuierlichen Entzündung sollen bei der Erstdiagnose immer Stufenbiopsien angefertigt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Biopsien aus verschiedenen Lokalisationen sollten immer so zur histopathologischen Begutachtung in 4% neutral gepuffertem Formalin eingesandt werden, dass man die verschiedenen Regionen identifizieren kann. Dies kann in getrennten Untersuchungsgefäßen, sogenannten Multi-Kassetten, oder auf Azetat-Streifen geschehen. Das Orientieren der Biopsien (luminale Seite nach oben) auf Filterpapier oder in Azetat-Streifen erlaubt durch die Orientierung eine bessere Beurteilung der Architektur. Die ideale Anzahl von Schnittstufen lässt sich aus der Literatur nicht ableiten. In verschiedenen Studien werden 2–6 Stufen verwendet[165][167][189]. Der diagnostische Nutzen steigt, je mehr untersucht/gestuft wird, um fokale Entzündungen zu detektieren und ggf. Granulome nachzuweisen. Die Routine-HE-Färbung wird als ausreichend angesehen. Zurzeit werden keine Spezialverfahren (Immunhistochemie, andere Techniken) für die Routine verwendet[190][191]. Der Nutzen multipler Biopsien aus verschiedenen Regionen des unteren GI-Traktes zur Diagnosesicherung eines M. Crohn ist in der Literatur belegt[167][169][192][193].

DGVS-MC-Empfehlung 1.25: Für eine möglichst zuverlässige Diagnose eines M. Crohn sollen mindestens je 2 Biopsien aus Ileum und 5 Segmenten des Kolons entnommen werden. Das Rektum soll auch biopsiert werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)
Biopsien aus dem oberen Gastrointestinaltrakt (Duodenum, Antrum, Corpus, Ösophagus) können helfen, die Diagnose eines M. Crohn zu sichern.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die histologische Diagnose eines M. Crohn im Kolon basiert auf Kolonstufenbiopsien. Rektumbiopsien sind notwendig, um eine Rektumbeteiligung vor allem gegen eine Colitis ulcerosa abzugrenzen[165][170][171][189][192][193][194]. Ileumbiopsien haben einen besonders hohen diagnostischen Wert, um einen M. Crohn bestätigen zu können[195][196]. In Zweifelsfällen können Biopsien aus dem oberen GI-Trakt (Ösophagus, Corpus, Antrum, Duodenum) auch bei endoskopisch unauffälligem Befund helfen, weiteren Anhalt für einen M. Crohn durch Nachweis von Granulomen (selten) oder einer fokalen periglandulären, Lymphozyten- und Plasmazell-reichen Entzündung zu finden. Neutrophile Granulozyten kommen ebenfalls vor, sollten jedoch gegen infektiöse Gastritiden abgegrenzt werden. Gerade infektiöse nicht-Helicobacter-bedingte Gastritiden können im Einzelfall schwer abgrenzbar sein. Eine Helicobacter-Gastritis sollte vorher therapiert werden[197][198][199][200][201]. Kürzlich wurde bei Kindern mit M. Crohn eine erhöhte Häufigkeit von lymphozytären Ösophagitiden gefunden[65][66]. Darüber hinaus kann bei M. Crohn eine aberrante HLA-DR-Expression im Ösophagus immunhistochemisch nachgewiesen werden. Aus diesen Gründen sind Ösophagusbiopsien immer sinnvoll.

Die pathologische Aufarbeitung erfolgt wie in der Colitis-ulcerosa-Leitlinie empfohlen[11]:

CU-Empfehlung 3-6: Die histologische Aufarbeitung der Proben soll in Stufen- oder Serienschnitten erfolgen. (KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 1.26: Im Befund soll die Aktivität der Erkrankung beurteilt werden, weil die endoskopische und histologische Aktivität nicht immer korrelieren.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Die histopathologische Befundung ist zur Diagnose von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen notwendig. Diese Analyse und Befundung hilft, die verschiedenen Aktivitätsgrade zu bestimmen. Dies hat vor allem bei Colitis ulcerosa zur Entwicklung von Aktivitätsscores geführt[202]. Sowohl bei Colitis ulcerosa als auch M. Crohn korrelieren endoskopische und histologische Aktivität nicht sicher.

Bei M. Crohn kann durch die diskontinuierliche und disproportionierte Entzündung eine histologische Aktivitätsbeurteilung nicht sichergestellt werden, vor allem, wenn nicht Stufenbiopsien aus dem gesamten unteren Gastrointestinaltrakt aus befallenen und unbefallenen Arealen vorliegen. Auf der anderen Seite ist die Aktivität der chronischen Entzündung beziehungsweise deren Therapie bei M. Crohn bislang noch nicht darauf untersucht worden, ob durch die suffiziente Entzündungsbehandlung[203][204][205][206][207] mit Normalisierung der Schleimhaut wirklich Karzinome bei M. Crohn verhindert werden[208]. Es gibt keinen allgemeinen Konsens unter Experten, ob eine histologische Graduierung der Aktivität, beispielsweise durch neutrophile Granulozyten[209], bei M. Crohn durchgeführt werden sollte. Auf der anderen Seite konnte durch eine multivariate Analyse gezeigt werden, dass ausgeprägte Lymphozyten- (und eosinophile Granulozyten‑)Infiltrate in der Tunica propria, Kryptenatrophie und Fehlen von intraepithelialen Lymphozyten signifikant auf einen wenig aggressiven Krankheitsverlauf hinweisen[209].

Kolonbiopsien stellen einen sicheren Baustein auf dem Weg zur Diagnose chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen dar. Diagnostische Leitlinien sind ausgiebig publiziert[7][137][190][210][211]. Allerdings liegen nur wenige Studien vor, die eine sichere histologische Unterscheidung von M. Crohn und Colitis ulcerosa thematisch bearbeitet haben[212]. Nach den Ergebnissen eines Konsensus-Workshops sind ausgewiesene Experten unter den GI-Pathologen in der Lage, einen M. Crohn in 64% der Fälle korrekt zu diagnostizieren und eine Colitis ulcerosa in 74%[194].

Bei Kindern kann die Diagnostik dadurch erschwert sein, dass in der Erstmanifestationsphase eine stärkere Colitis und schwächer ausgeprägte Entzündung des terminalen Ileums vorliegt, die sich mit der Krankheitsdauer im Allgemeinen in das Gegenteil verschiebt[213].

DGVS-MC-Empfehlung 1.27: Die histopathologische Diagnostik von Neoplasien der Colitis Crohn soll analog zur Colitis ulcerosa erfolgen.
(II, ↑↑, Konsens)

Im Folgenden sind die entsprechenden Empfehlungen aus der Colitis-ulcerosa-Leitlinie wiedergegeben.

  • Hinweis der AMBOSS-Redaktion: Die in dieser Leitlinie referenzierten Empfehlungen aus der Colitis-ulcerosa-Leitlinie beziehen sich auf die Version vor der aktuell (auch in AMBOSS) veröffentlichten Version – wir haben sinngemäße und passende Hinweise auf entsprechende Empfehlungen in der aktuellen Version ergänzt.

CU-Empfehlung 8-6: Die Überwachungskoloskopien sollten […] bei ausgedehnter Colitis […] ab dem 8. Jahr und bei [bei einem Befund entsprechend einer] linksseitiger oder distaler CU ab dem 15. Jahr nach Erstmanifestation ein- bis zweijährlich erfolgen.
(III, ↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.31

CU-Empfehlung 8-7: Wenn gleichzeitig eine PSC besteht, sollen die Überwachungskoloskopien unabhängig von der Krankheitsaktivität und Ausdehnung der Colitis […] ab dem Zeitpunkt der PSC-Diagnosestellung jährlich erfolgen.
(III, ↑↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.32

CU-Empfehlung 8-8: Nach subtotaler Kolektomie sollen in Analogie die gleichen endoskopischen Überwachungsstrategien wie bei einer Colitis […] ohne Resektion erfolgen.
(III, ↑↑, starker Konsens)

CU-Empfehlung 8-11: Biopsien sollen in der Remissionsphase gewonnen werden, da die histomorphologische Abgrenzung von entzündlichen gegenüber neoplastischen Veränderungen schwierig sein kann.
(KKP, starker Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.33

CU-Empfehlung 8-12: Gezielte Biopsien sollen aus allen endoskopisch suspekten Läsionen entnommen werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.34

CU-Schlüsselempfehlung 8-13: Bei einer Überwachungskoloskopie bei Colitis […] sollen sowohl ungezielte Biopsien (mindestens 4 alle 10 cm) als auch gezielte Biopsien aus allen auffälligen Arealen entnommen werden.
(II, ↑↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.34

CU-Schlüsselempfehlung 8-14: Alternativ kann eine Chromoendoskopie mit gezielten Biopsien aus allen auffälligen Arealen erfolgen.
(I, ↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.35

CU-Empfehlung 3-8: Die Diagnose von intraepithelialen Neoplasien/Dysplasien bei der Colitis […] soll nach den seit 2010 gültigen Kriterien der WHO erfolgen; IEN/Dysplasien sollen histopathologisch graduiert werden (niedriger oder hoher Grad).
(KKP, starker Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.25

CU-Empfehlung 3-9: Bei histologischer Diagnose jeder IEN/Dysplasie soll stets eine externe Zweitbeurteilung eingeholt werden.
(III, ↑↑, starker Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.26

CU-Schlüsselempfehlung 3-10: Im Falle einer erhabenen Läsion mit IEN/Dysplasie soll eine Unterscheidung zwischen einer CED-assoziierten sogenannten DALM-Läsion (Dysplasie-assoziierte Läsion oder Masse) oder einem sporadischen Adenom beziehungsweise einer adenomartigen IEN/Dysplasie (ALM, „adenoma-like mass”) jeweils mit Angabe des IEN- bzw. Dysplasiegrades (LGIEN oder HGIEN) erfolgen, da diese Aussage von therapeutischer Bedeutung ist. Diese Unterscheidung soll unter Berücksichtigung des makroskopischen bzw. endoskopischen Befundes erfolgen.
(III, ↑↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.27

CU-Empfehlung 8-17: Bei Vorliegen einer fraglichen IEN/Dysplasie soll eine endoskopische Kontrolle ggf. nach Intensivierung der antiinflammatorischen Therapie innerhalb von 3 Monaten durchgeführt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.37

CU-Schlüsselempfehlung 8-18: Bei dem Nachweis einer eindeutigen, durch einen externen Pathologen bestätigten Colitis-assoziierten hochgradigen IEN/Dysplasie (III) oder eines Adenokarzinoms (II) soll eine Proktokolektomie erfolgen.
(↑↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.38

CU-Empfehlung 8-19: Bei dem Nachweis einer eindeutigen, durch einen externen Referenzpathologen bestätigten, niedriggradigen IEN/Dysplasie in flacher Mukosa soll dem Patienten nach Aufklärung über das Malignitätsrisiko entweder eine Proktokolektomie (relative Operationsindikation) oder eine endoskopisch-bioptische Kontrolle innerhalb von 3 Monaten mit anschließend engmaschiger Überwachung angeboten werden.
(II, ↑↑, Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.42

CU-Empfehlung 8-20: Scharf begrenzte, erhabene Läsionen mit intraepithelialen Neoplasien, die vom Pathologen als „adenoma-like mass” (ALM) klassifiziert sind, sollen möglichst endoskopisch oder sonst operativ komplett reseziert werden, sofern sich in gezielt aus der Umgebung entnommenen Biopsien und im Restkolon keine IEN zeigen.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Hinweis: Vergleiche DGVS-CU-Empfehlung 2.43

Kommentar

Patienten mit M. Crohn haben ein erhöhtes Risiko für kolorektale, aber auch für Dünndarm-Adenokarzinome[214][215][216][217][218]. Als Risikofaktoren gelten früher Krankheitsbeginn, lange Krankheitsdauer und Totalbefall des Kolons, wie auch bei Colitis ulcerosa[219][220]. Bezüglich des Risikos eines Dünndarmkarzinoms bleibt festzuhalten, dass das krankheitsspezifische Risiko zwar erhöht ist, aber aufgrund der Seltenheit keine Überwachung des Dünndarms bezüglich der Entwicklung eines Karzinoms empfohlen werden kann. Im Dünndarm sind zumeist Jejunum und Ileum befallen[221][222].

Bei M. Crohn gibt es im Gegensatz zu Colitis ulcerosa keine dezidierte Empfehlung, wie viele Biopsien wo zu entnehmen sind, um der Karzinomentstehung vorzubeugen bzw. Neoplasien im Allgemeinen zu detektieren. Die momentane Empfehlung ist Biopsien in 10-cm-Intervallen zu entnehmen. Rubin et al. konnten bei Colitis ulcerosa berechnen, dass 56 nicht gezielte Jumbobiopsien eine 95% diagnostische Sicherheit bzgl. der Detektion von Neoplasien zulassen. Mit 33 Biopsien lag die Sicherheit bei 90%[223]. Derartige Studien sind bislang in der Literatur nicht für den M. Crohn beschrieben. Dies mag durchaus an dem anderen Entzündungsmuster des M. Crohn mit diskontinuierlichen und disproportionierten Entzündungsinfiltraten liegen. Als Folge ergibt sich, dass die Überwachungsstrategien für Colitis ulcerosa nicht sicher auf den M. Crohn übertragen werden können[224]. Bis auf Weiteres erscheint es jedoch sinnvoll, die Empfehlungen bei der Colitis ulcerosa auf Patienten mit M. Crohn anzuwenden. Dies deckt sich auch mit den neueren Empfehlungen anderer Organisationen, insbesondere des Britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) und der British Society of Gastroenterology sowie der American Gastroenterology Association[225][226][227].

Die Dysplasie/intraepitheliale Neoplasie ist als eine zweifelsfreie Neoplasie definiert, die keine Invasion zeigt[228]. Für die Diagnostik kann die nicht-invasive Neoplasie folgendermaßen unterteilt werden: negativ, unklarer Befund (indefinite) und positiv (geringgradig, hochgradig)[229]. Die Kriterien der Neoplasiediagnostik beinhalten strukturelle und zytologische Veränderungen. Unter strukturellen Veränderungen versteht man insbesondere eng beieinanderliegende Drüsenschläuche, Verdickung der Mukosa, Verlängerung der Krypten, Störung der Kryptenarchitektur und Varianzen im Drüsendurchmesser. An zytologischen Kriterien werden in der Literatur das Vorhandensein von hochprismatischen Zellen mit mucinöser Differenzierung, hyperchromatische, elongierte Zellkerne mit unscharfen Zellgrenzen, prominenten Nukleolen und Mitosen in der oberen Hälfte der Mukosa beschrieben[229].

Die Differentialdiagnose zwischen sporadischen und Colitis-assoziierten Neoplasien kann im Einzelfall schwierig sein und nur in Gesamtkenntnis des endoskopischen und histologischen Befundes gestellt werden. Die Kriterien der Unterscheidung sind schon länger bekannt[230].

Zusätzliche Verfahren wie Flow- oder DNA-Zytometrie und immunhistochemische Verfahren (wie z.B. p53 und Ki67) können im Einzelfall zur Unterstützung der Diagnose einer Neoplasie helfen. Anzumerken bleibt jedoch, dass diese Zusatzuntersuchungen Ergebnisse liefern können, die möglicherweise morphologisch nicht oder noch nicht zu detektieren sind. Welche klinischen Konsequenzen dann gezogen werden sollten (z.B. Chirurgie vs. intensivierte Überwachung), ist noch unklar. Zurzeit ist der HE-Routine-Schnitt immer noch als Goldstandard anzusehen[231][232].

Allgemeine Hinweise zur immunsuppressiven Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 2.1: Eine langfristige systemische Steroidtherapie soll vermieden werden.
(I, ↓↓, starker Konsens)
Daher sollte die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie insbesondere bei Patienten mit Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf frühzeitig in Betracht gezogen werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 2.2: Unter einer Therapie mit Immunsuppressiva inklusive Steroide sollte besonders auf infektiöse Komplikationen der Therapie geachtet werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 2.3: Bei einer Kombinationstherapie von anti-TNF-α-Antikörpern und Thiopurinen sollte das Risiko von hepatosplenischen T-Zelllymphomen berücksichtigt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 2.4: Wegen des erhöhten Risikos für den Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) unter der Therapie mit Thiopurinen (I) und der möglichen Erhöhung des Risikos für Melanome unter einer Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern (II) sollte neben einem entsprechenden Sonnenschutz ein regelmäßiges Hautkrebsscreening bei diesen Patienten erfolgen.
(↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 2.1: Eine langfristige systemische Steroidtherapie soll vermieden werden.
(I, ↓↓, starker Konsens)
Daher sollte die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie insbesondere bei Patienten mit Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf frühzeitig in Betracht gezogen werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die Steroidtherapie soll keine Dauertherapie darstellen, da die Nebenwirkungen nicht zu tolerieren und Glukokortikoide für die Remissionserhaltung ineffektiv sind[233][234][235]. Das gilt auch für das lokal wirksame Budesonid, auch wenn es mit etwas weniger steroidinduzierten Nebenwirkungen assoziiert ist[236] oder zumindest weniger ausgeprägte Nebenwirkungen hat[237]. In der Phase der Remissionsinduktion, wenn hohe Steroiddosen zum Einsatz kommen, stehen kosmetische Nebenwirkungen (Akne, Ödeme, Mondgesicht, Striae), Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Dyspepsie und Glukoseintoleranz im Vordergrund. Bei längerer Einnahme (meist mehr als 12 Wochen ) kommen der Katarakt, Osteoporose, Osteonekrose des Femurkopfes, Myopathie und ein erhöhtes Infektionsrisiko hinzu. Budesonid verursacht weniger Verlust der Knochendichte als Prednisolon (-1,04% versus -3,84% über zwei Jahre in einer randomisierten Studie mit 272 Patienten, p=0,0084)[238]. In einer Studie an 159 Patienten mit CED (88 mit M. Crohn), die unter Steroidtherapie operiert wurden, konnte ein erhöhtes Sepsisrisiko festgestellt werden (OR 3,7; 95%-CI 1,2–11,0). Bei Patienten unter einer Thiopurintherapie wurde dieses erhöhte Risiko nicht beobachtet (OR 1,7; 95%-CI 0,7–9,6)[239]. Zusätzlich zeigen die Daten aus mehreren Beobachtungskohorten auf, dass Steroide in Kombination mit anderen immunsuppressiven Medikamenten das Risiko schwerer Infektionen erhöhen[240][241][242][243]. Werden Steroide ausgeschlichen, kann eine Nebenniereninsuffizienz (bei schnellem Absetzen), ein Pseudorheumatismus (Myalgien, Krankheitsgefühl, Arthralgien) oder auch eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks beobachtet werden. Bei frühzeitiger Einleitung einer zusätzlichen immunsuppressiven Therapie kann das Ausschleichen der Steroidtherapie vereinfacht und beschleunigt werden.

Entscheidend ist, dass Patienten mit einem hohen Risiko, einen komplizierten Verlauf zu entwickeln, rechtzeitig identifiziert werden und somit frühzeitig eine zusätzliche immunsuppressive Therapie eingeleitet wird. Ein bereits früh identifizierter Risikofaktor ist Rauchen, dies trifft insbesondere für den postoperativen Verlauf bei Frauen zu[244]. Eine weitere frühe Arbeit konnte in einer Populations-basierten Studie bei dem Vorliegen einer ausgedehnten Dünndarmbeteiligung eine 3- bis 7-fach erhöhte Mortalität nachweisen[245]. Keine der beiden Studien war jedoch primär dafür angelegt, den Krankheitsverlauf mit dem ursprünglichen Krankheitsphänotyp zu korrelieren[246]. In einer retrospektiven französischen Arbeit, die 1.188 Patienten einschloss, konnten Faktoren identifiziert werden, die mit einem komplizierten Verlauf assoziiert waren[247]. Der komplizierte Verlauf wurde definiert bei Patienten, die mehr als zwei Steroidstöße benötigten, bei denen ein Krankenhausaufenthalt oder Immunsuppressiva erforderlich waren oder die innerhalb von 5 Jahren operiert werden mussten. Faktoren, die bei Diagnose mit einem komplizierten Verlauf assoziiert waren, sind ein junges Alter (<40 Jahre), Notwendigkeit von Steroiden bei Erstdiagnose und Vorhandensein einer perianalen Erkrankung. Die Autoren validierten diese Arbeit durch eine prospektive Beobachtung von 302 Patienten ab 1998. Bestanden zwei der genannten Faktoren bei Erstdiagnose, entwickelten 84% (91% in der retrospektiven Kohorte) innerhalb von 5 Jahren einen komplizierten Verlauf. Bei Vorhandensein der drei Faktoren entwickelten 91% (93% in der retrospektiven Kohorte) einen komplizierten Verlauf. In einer unabhängigen Kohorte wurde der komplizierte Krankheitsverlauf als eine komplexe perianale Erkrankung, Kolonresektion, zwei oder mehr Dünndarmresektionen oder die Anlage eines endständigen Stomas innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose definiert. Bei den eingeschlossenen 361 Patienten betrug die Prävalenz eines komplizierten Verlaufs 37%[248]. Der perianale Befall, junges Alter bei der Erstdiagnose und die Notwendigkeit von Steroiden bei Erstdiagnose konnten als Risikofaktoren bestätigt werden. Zusätzlich wurden ein stenosierender Krankheitsverlauf, ein Gewichtsverlust von 5 kg vor Diagnose ebenfalls mit der Entwicklung eines komplizierten Verlaufs assoziiert. Eine andere Studie untersuchte demgegenüber prädiktive Faktoren bei Diagnosestellung für einen milden M.-Crohn-Verlauf[249]. 29% der M.-Crohn-Patienten (47 von 162 Patienten) wiesen dabei einen milden Verlauf mit den folgenden prädiktiven Kriterien auf: Alter >40 Jahre, geringere CRP-Erhöhung und leichtere endoskopische Läsionen.

Aus diesen Daten kann geschlossen werden, dass junge Patienten mit ausgedehnter Erkrankung, perianalem Befall und Steroiden bei Erstdiagnose ein erhöhtes Risiko haben, einen komplizierten Krankheitsverlauf zu entwickeln. Dies sollte in die Therapieentscheidungen einbezogen werden und eine frühzeitige immunsuppressive Therapie erwogen werden, auch wenn bislang keine Studien existieren, die zeigen, dass damit ein besserer Verlauf assoziiert ist[250][251].

DGVS-MC-Empfehlung 2.2: Unter einer Therapie mit Immunsuppressiva inklusive Steroide sollte besonders auf infektiöse Komplikationen der Therapie geachtet werden.
(II, ↑, starker Konsens)

CU-Empfehlungen

Zu infektiologischen Problemen wird in Kapitel 4 (vgl. ab DGVS-CU-Statement 4.1) der Colitis-ulcerosa-Leitlinie ausführlich Stellung genommen[11][252]. Diese Empfehlungen, die hier nicht im Einzelnen aufgeführt sind, sind auch gültig für die Diagnostik und Therapie des M. Crohn.

Die Fehlregulation des mukosalen Immunsystems erfolgt auf verschiedenen Ebenen und führt am Ende zur Entstehung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen[253][254][255][256]. Dieser Defekt im mukosalen Immunsystem scheint jedoch nicht mit einem systemischen Immundefekt einherzugehen.

Bei älteren Patienten ist jedoch von einer veränderten Funktion des angeborenen und erworbenen Abwehrsystems auszugehen[257][258][259][260]. Studien zeigen, dass bestimmte Infektionen mit einer erhöhten Prävalenz bei älteren Patienten auftreten. Diese erhöhte Prävalenz reicht von 3- bis 20-fach für ambulant erworbene Pneumonien und Harnwegsinfektionen. Die häufigsten Infektionen erfolgen mit pyogenen Bakterien, wohingegen virale Infektion verglichen mit der jüngeren Population selten sind. Ausnahmen stellen Influenza, Herpes zoster und virale Gastroenteritiden dar[240][241][257][261]. Eine Fallkontrollstudie an 100 Patienten konnte ein Alter >50 Jahre als einen zusätzlichen Risikofaktor (OR 3,0; 95%-CI 1,2–7,2 verglichen mit Patienten <25 Jahre) identifizieren[242]. Dies konnte auch in einer Kohorte mit Patienten mit rheumatoider Arthritis bestätigt werden[262].

Vier Komorbiditäten konnten als signifikante Risikofaktoren für Infektionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis identifiziert werden: chronische Lungenerkrankung, Alkoholismus, organische Hirnerkrankung und Diabetes mellitus[262]. Dieser Zusammenhang konnte bislang für Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen nicht gezeigt werden, dies kann aber auch auf das im Durchschnitt jüngere Alter zurückgeführt werden. Trotzdem sollte bei älteren Patienten die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie gut abgewogen werden.

Die Malnutrition stellt einen wesentlichen Faktor bei der eingeschränkten Immunabwehr dar. Die Malnutrition ist assoziiert mit einer gestörten Zell-vermittelten Immunantwort, einer verminderten Phagozytose, Zytokinproduktion, erworbenen Immunantwort und Störungen des Komplementsystems[263]. Eine Malnutrition tritt bei M. Crohn häufig auf und die Defizienz an Mikronährstoffen bleibt häufig unerkannt (z.B. Zink, Kupfer, Selen)[264]. Viele Faktoren tragen zur Malnutrition bei: Anorexie bei Entzündung, Malabsorption, Medikamenteninteraktionen, inadäquate Nahrungszufuhr, Kurzdarmsyndrom[265]. Auch wenn eine verminderte zelluläre Immunantwort bei Patienten mit M. Crohn nachgewiesen werden konnte[266], liegt keine Studie vor, die eine Korrelation zwischen Malnutrition und Infektionsrisiko aufzeigt. Einzig Yamamoto und Kollegen konnten ein erhöhtes Risiko für intraabdominelle septische Komplikationen bei Patienten mit einer Hypalbuminämie nachweisen (Albumin <30 g/L)[267].

Derzeit werden zur Behandlung eines M. Crohn in der Regel folgende immunsuppressive Medikamente eingesetzt: Kortikosteroide, Azathioprin/6-Mercaptopurin, Methotrexat, anti-TNF-α-Antikörper. Das Spektrum möglicher Infektionskrankheiten ist unter einer immunsuppressiven Therapie breiter, da auch opportunistische Infektionen auftreten können. So können unter der Gabe von Immunsuppressiva bakterielle, virale und parasitäre Infektionen sowie Mykosen auftreten[242][268][269][270][271][272]. In der Diskussion über therapieinduzierte Infektionen wird häufig vergessen, dass die klassischen Medikamente für die Behandlung des Schubes, die Glukokortikoide, ebenso ein relevantes Infektionsrisiko beinhalten. So gibt es Daten aus der Rheumatologie, die zeigen, dass bei Patienten mit einer Tagesdosis von mehr als 10 mg Prednisolon oder einer kumulativen Dosis von mehr als 700 mg sowie einer Therapiedauer von mehr als zwei Wochen das Infektionsrisiko erhöht ist[273]. Eine Untersuchung von 497 Tuberkulose-Neuerkrankungen in Großbritannien zeigt, dass das Risiko, unter einer laufenden Kortikosteroidtherapie an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken, im Vergleich zu Patienten ohne Kortikosteroidmedikation erhöht ist (OR 4,9; 95%-CI 2,9–8,3). Dabei hatten Patienten mit einer maximalen Kortikosteroidtagesdosis von weniger als 15 mg ein etwa 3-fach (OR 2,8; 95%-CI 1,0–7,9), mit mehr als 15 mg ein nahezu 8-fach erhöhtes Risiko (OR 7,7; 95%-CI 2,8–21,4)[274]. Mehrere Studien und Metaanalysen konnten außerdem einen Zusammenhang zwischen einer präoperativen Kortikosteroidtherapie und einem dosisabhängig erhöhten postoperativen Infektionsrisiko und Wundheilungsstörungen nachweisen[275].

In einer Fallkontrollstudie an insgesamt 300 Patienten mit CED war das Risiko einer Monotherapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin/6-Mercaptopurin oder Infliximab, an einer opportunistischen Infektion zu erkranken, im Gegensatz zu Patienten ohne immunsuppressive Therapie jeweils um den Faktor 3 erhöht (OR 2,9; 95%-CI 1,5–5,3). Wurden jedoch zwei oder drei der genannten Medikamente in Kombination angewendet, kam es zu einem drastischen Anstieg des Infektionsrisikos (OR 14,5; 95%-CI 4,9–43)[242]. In einer Kohortenstudie unter Einbeziehung von 10.662 Patienten mit CED konnte gezeigt werden, dass sich die Inzidenz schwerer bakterieller Infektionen zwischen Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden (8,9/ 1.000 Patientenjahre; 95%-CI 3,2–19,3) und Patienten, die entweder mit Kortikosteroiden, Thiopurinen oder Methotrexat behandelt wurden, nicht signifikant unterscheidet (6,8/1.000 Patientenjahre; 95%-CI 4,5–9,9) (RR = 1,1; 95%-CI 0,42–2,74)[276].

Bei einer retrospektiven Auswertung von Infliximab-naiven (n=666) und Infliximab-behandelten (n=743) Patienten mit CED zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Infektionsraten zwischen den Gruppen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden stellte jedoch in der Gruppe der mit Infliximab behandelten Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für eine Infektion dar (OR 2,7; 95%-CI 1,18–6,12). Interessanterweise fand sich dieser Zusammenhang für die Kombinationstherapie von Infliximab mit Thiopurinen oder Methotrexat nicht[243]. Die Beobachtung, dass eine Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden das Infektionsrisiko deutlich erhöht, ergibt sich ebenfalls bei der Auswertung des von der pharmazeutischen Industrie finanzierten TREAT-Registers. In diesem aus über 6.000 CED-Patienten bestehenden Register waren Faktoren, die unabhängig für ein erhöhtes Infektionsrisiko identifiziert werden konnten, Kortikosteroide, hohe Krankheitsaktivität, Narkotikaeinnahme und Infliximabtherapie[240][241]. Auch wenn das Infektionsrisiko für alle Substanzklassen scheinbar in gleichem Maße erhöht ist, so gibt es doch Unterschiede bezüglich der Art der Infektionserkrankung unter einer spezifischen Therapie. So ist hinreichend bekannt, dass das Risiko einer granulomatösen Infektion (z.B. Tuberkulose, Listeriose) bei einer Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern erhöht ist[277][278][279]. Daher sollten Rohmilchprodukte gemieden werden. Bei einer Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin ist tendenziell das Risiko einer viralen Infektion (z.B. Herpes zoster [OR 3,1, 95%-CI 1,7–5,6]) und bei einer Therapie mit Kortikosteroiden das Risiko für Pilzinfektionen (Candida spp.) erhöht – hier gibt es jedoch große Überschneidungen[242][270][280]. Im klinischen Alltag bei einer Infektion unter einer immunsuppressiven Therapie muss jedoch mit jedwedem infektiösen Erreger, auch parasitärer Genese, gerechnet werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine immunsuppressive Therapie, eine Malnutrition, das Alter des Patienten und Komorbiditäten das erhöhte Infektionsrisiko bei CED-Patienten bedingen. Hervorzuheben ist hierbei v.a. die Kombinationstherapie mit mehreren Immunsuppressiva, insbesondere wenn Kortikosteroide mitverwendet werden. Hier bedarf es einer engmaschigen Überwachung und Aufklärung der Patienten.

Inwieweit die perioperative Morbidität durch Immunsuppressiva beeinflusst wird, ist weiterhin nicht ganz klar. Eine ausführliche Beurteilung findet sich im Kapitel Chirurgie unter der DGVS-MC-Empfehlung 5.18.

DGVS-MC-Empfehlung 2.3: Bei einer Kombinationstherapie von anti-TNF-α-Antikörpern und Thiopurinen sollte das Risiko von hepatosplenischen T-Zelllymphomen berücksichtigt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die zur Verfügung stehenden Daten aus dem FDA Adverse Event Reporting System (FDA AERS) weisen auf ein erhöhtes Risiko für ein hepatosplenisches T-Zelllymphom unter einer Kombinationstherapie mit Thiopurinen und Infliximab hin[281][282]. Von den 3.130.267 Fällen (2003–10) wurden 91 Fälle mit T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom berichtet, davon hatten 36 Fälle M. Crohn. Bei 68% der Fälle bestand eine Kombinationstherapie mit anti-TNF-α-Antikörpern und Thiopurinen. In den meisten Fällen handelte es sich um ein hepatosplenisches T-Zelllymphom[282].

Sowohl die Daten aus dem FDA AERS sowie aus der französischen prospektiven Beobachtungsstudie weisen auf ein etwa 5-fach erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen unter einer Thiopurintherapie hin[283]. Entscheidend ist, dass das Risiko nach Absetzen der Thiopurintherapie wieder auf das Ausgangsniveau zurückgeht. Neben den Thiopurinen konnte das männliche Geschlecht sowie Alter als unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden. Es konnte in der französischen Kohorte eine wesentliche Rolle für das Epstein-Barr-Virus (EBV) identifiziert werden. In der Arbeit wurden bei EBV-naiven Patienten zwei tödlich verlaufende postmononukleose lymphoproliferative Erkrankungen identifiziert. Das Risiko kann etwa auf 1:10.000 geschätzt werden[283]. Auch wenn es sich um sehr seltene Erkrankungen handelt, muss beachtet werden, dass im Wesentlichen junge Patienten therapiert werden. Eine kürzlich publizierte Arbeit zeigt ein ebenso deutlich erhöhtes Risiko der primären intestinalen lymphoproliferativen Erkrankungen (PILD). In der gesamten CESAME-Kohorte betrug die Inzidenz 0,12/1.000 Patientenjahre. Das höchste Risiko wurde unter Thiopurintherapie beobachtet. Alle 14 Fälle waren B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome, 78,6% traten bei Männern auf, 85,7% entstanden an entzündeten Läsionen und 45,5% waren EBV-positiv[284].

DGVS-MC-Empfehlung 2.4: Wegen des erhöhten Risikos für den Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) unter der Therapie mit Thiopurinen (I) und der möglichen Erhöhung des Risikos für Melanome unter einer Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern (II) sollte neben einem entsprechenden Sonnenschutz ein regelmäßiges Hautkrebsscreening bei diesen Patienten erfolgen.
(↑, starker Konsens)

Kommentar

Das erhöhte Risiko für die Erkrankung an einem Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) unter der Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin ist seit vielen Jahren auch bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen bekannt[285][286]. Eine aktuelle Untersuchung hierzu zeigte, dass sich insbesondere für die Therapie mit Thiopurinen ein erhöhtes Risiko für den Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) findet und dass das Risiko für Melanome unter einer Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern erhöht zu sein scheint[287]. Aus diesem Grunde sollte neben einem entsprechenden Sonnenschutz ein regelmäßiges Hautkrebsscreening bei diesen Patienten durchgeführt werden.

Akuter Schub

Weder medikamentöse noch chirurgische Maßnahmen stellen eine kausale Therapie des M. Crohn dar. Bei der in Abstimmung mit dem Patienten zu treffenden Auswahl medikamentöser Therapieansätze sind die Krankheitsaktivität, das Befallsmuster, das Vorhandensein extraintestinaler Manifestationen, das Alter, der Ernährungszustand und potentielle Mangelzustände und das Ansprechen auf die bisherige Therapie und länger zurückliegende Vorbehandlungen sowie potentielle Nebenwirkungen der bisherigen Therapie zu bedenken. Eine eindeutige Trennung zwischen remissionsinduzierender und remissionserhaltender Therapie ist heute in vielen Situationen nicht mehr gegeben, da viele Therapien in beiden Situationen eingesetzt werden können (z.B. Thiopurine, Methotrexat und anti-TNF-α-Antikörper). Es wird daher auch auf die Ausführungen in Kapitel 4 verwiesen, um Überschneidungen zu minimieren. Sowohl das Kapitel zur Therapie des akuten Schubes als auch das Kapitel zur Remissionserhaltung sind nach Erkrankungssituationen aufgebaut, um dem Leser die Übersichtlichkeit zu erleichtern und einen zeitsparenden Zugang zu ermöglichen.

M. Crohn mit Ileozökalbefall

Leichte Entzündungsaktivität

DGVS-MC-Empfehlung 3.1: Bei Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder rechtsseitigen Kolons und leichter Entzündungsaktivität soll initial Budesonid gegeben werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.2: Bei Kontraindikationen gegen Steroide oder Patientenwunsch kann auch eine Therapie mit Mesalazin oder eine symptomatische Therapie erfolgen.
(IV, ↑, Mehrheit)

Mäßige Entzündungsaktivität

DGVS-MC-Empfehlung 3.3: Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons und mäßiger Entzündungsaktivität sollen initial mit Budesonid oder systemisch wirkenden Glukokortikoiden behandelt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Hohe Entzündungsaktivität

DGVS-MC-Empfehlung 3.4: M.-Crohn-Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons und hoher Entzündungsaktivität sollen initial mit systemisch wirkenden Glukokortikoiden behandelt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Colitis Crohn

DGVS-MC-Empfehlung 3.5: Bei Patienten mit Crohn-Colitis mit leichter bis mäßiger Aktivität kann ein Therapieversuch mit Sulfasalazin oder systemisch wirksamen Glukokortikoiden erfolgen.
(I, ↑, Mehrheit)

DGVS-MC-Empfehlung 3.6: Bei distalem Befall können begleitend Suppositorien, Klysmen oder Schäume (5-ASA, Steroide) eingesetzt werden.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.7: Patienten mit hoher Krankheitsaktivität sollen initial mit systemischen Glukokortikoiden behandelt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Ausgedehnter Dünndarmbefall

DGVS-MC-Empfehlung 3.8: Ein M. Crohn mit ausgedehntem Dünndarmbefall sollte initial mit systemisch wirkenden Glukokortikoiden behandelt werden (II). Eine frühzeitige Immunsuppression sollte erwogen werden.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.9: Da bei Patienten mit ausgedehntem Dünndarmbefall eine Mangelernährung droht, kann eine zusätzliche enterale Ernährungstherapie frühzeitig in Betracht gezogen werden.
(III, ↑, starker Konsens)

Befall des Ösophagus und Magens

DGVS-MC-Empfehlung 3.10: Bei Befall des Ösophagus sollen primär systemisch wirkende Glukokortikoide eingesetzt werden.
(II, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.11: Bei gastro-duodenalem Befall sollten primär systemisch wirkende Glukokortikoide in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren eingesetzt werden.
(III, ↑, Konsens)

Therapieeskalation

DGVS-MC-Empfehlung 3.12: Vor der Einleitung einer immunsuppressiven Therapie oder weiterer Therapieeskalation soll eine chirurgische Intervention als Alternative geprüft werden.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.13: Der steroidrefraktäre M. Crohn mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität sollte mit anti-TNF-α-Antikörpern mit oder ohne Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin behandelt werden.
(I, ↑, Konsens)

Versagen einer Therapie mit Immunsuppressiva

DGVS-MC-Empfehlung 3.14: Bei Versagen einer Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Methotrexat oder anti-TNF-α-Antikörpern sollte eine Reevaluierung der Erkrankungsaktivität, ein Ausschluss von anderen Ursachen einer klinischen Verschlechterung (CMV-, Clostridien- oder andere bakterielle Infektionen, Diagnosesicherheit), Therapieadhärenz sowie eine Diskussion chirurgischer Therapieoptionen erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.15: Bei Bestätigung eines aktiven M. Crohn sollte die laufende Therapie optimiert werden (Dosis, Dosierungsintervalle), bevor eine Umstellung der Therapie erfolgt.
(IV, ↑, Mehrheit)

Kinder und Jugendliche

DGVS-MC-Empfehlung 3.16: Bei Kindern und Jugendlichen soll zur Remissionsinduktion des M. Crohn eine enterale Ernährungstherapie statt einer Therapie mit Glukokortikoiden durchgeführt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.17: Bei Kindern mit mittelschwerem oder schwerem M. Crohn sollte eine frühzeitige immunsuppressive Therapie erfolgen.
(II, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.18: Bei Kindern mit mäßig aktivem M. Crohn mit Ileozökalbefall sollte Budesonid anstatt systemisch wirksamer Glukokortikoide eingesetzt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.19: Ein aktiver M. Crohn sollte bei Kindern zur Remissionsinduktion nicht mit Mesalazin behandelt werden.
(II, ↓, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.20: Bei Wachstumsverzögerung, umschriebenem Befall oder anhaltender Krankheitsaktivität ist eine elektive Operation frühzeitig zu erwägen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.21: Pubertätsentwicklungsverzögerungen sollten bei heranwachsenden M.-Crohn-Patienten nicht mit wachstumsfördernden Hormonen behandelt werden.
(IV, ↑, Konsens)

Leichte Entzündungsaktivität

DGVS-MC-Empfehlung 3.1: Bei Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder rechtsseitigen Kolons und leichter Entzündungsaktivität soll initial Budesonid gegeben werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.2: Bei Kontraindikationen gegen Steroide oder Patientenwunsch kann auch eine Therapie mit Mesalazin oder eine symptomatische Therapie erfolgen.
(IV, ↑, Mehrheit)

Kommentar

Die Therapie mit 9 mg Budesonid pro Tag (als Einmalgabe oder verteilt über drei Einzeldosen) ist effektiv[288]. Während eine ältere Studie eine bessere Wirksamkeit gegenüber 5-ASA postuliert[289], konnte eine neuere Studie keine signifikant unterschiedliche Wirksamkeit zu 5-ASA belegen[290]. Mit dieser Therapie wird bei 49–69% der Patienten innerhalb von 8–10 Wochen eine Remission erreicht[288]. Diese Behandlung ist nebenwirkungsarm und Steroidnebenwirkungen treten signifikant seltener auf als bei systemischer Glukokortikoidbehandlung[288]. Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit.

Eine generelle Indikation für 5-ASA-Präparate besteht nicht; die einzige Metaanalyse, die auch alle unveröffentlichten Daten miteinbezieht, zeigte für 5‑ASA (4 g/Tag) im Vergleich zu Placebo auch bei Patienten mit einem ileozökalen Befallsmuster zwar einen statistisch signifikanten Effekt, ist aber gering ausgeprägt und damit von unklarer klinischer Bedeutung[288]. Andererseits ergab eine neuere Studie eine zu Budesonid vergleichbare Wirksamkeit, sodass vor einer systemischen Steroidgabe ein Therapieversuch mit 5-ASA bei mildem bis moderatem Verlauf möglich ist[290]. Insgesamt existieren drei verschiedene Metaanalysen zu Mesalazin in der Remissionsinduktion des M. Crohn, die zu drei unterschiedlichen Ergebnissen kommen[291][292]. Bei Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität, insbesondere ohne extraintestinale Manifestationen, kann auch eine symptomatische Therapie, z.B. mit Analgetika (z.B. Paracetamol), Spasmolytika und niedrig dosierten Antidiarrhoika, ausreichen. Hierfür sprechen auch die relativ hohen Remissionsraten (bis zu 40%), die bei der Placebotherapie in kontrollierten Studien beobachtet werden[293]. Wegen der heterogenen Datenlage zu Mesalazin, aber auch wegen der Gleichstellung einer Mesalazin-Therapie mit einer symptomatischen Therapie konnte hier nur eine Mehrheit erzielt werden.

Antibiotika haben zur Behandlung der Grunderkrankung keinen gesicherten Stellenwert, auch wenn einzelne kleinere Studien therapeutische Effekte (z.B. für Rifaximin[294][295]) andeuten[294][296][297][298][299][300][301][302]. Größere kontrollierte Studien, in denen Antibiotika mit den etablierten Standardtherapien verglichen wurden, fehlen.

Mäßige Entzündungsaktivität

DGVS-MC-Empfehlung 3.3: Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons und mäßiger Entzündungsaktivität sollen initial mit Budesonid oder systemisch wirkenden Glukokortikoiden behandelt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Beim mäßiggradig aktiven M. Crohn ist die Wirkung von Budesonid im Vergleich zu einer systemisch wirkenden Steroidtherapie (1 mg/kgKG/Tag) geringer, es treten aber auch deutlich weniger Nebenwirkungen auf[237]. Durch eine Prednison-/Prednisolon-Behandlung mit 1 mg/kgKG/Tag kann bei bis zu 92% der Patienten innerhalb von 6 Wochen eine Remission erreicht werden[127][303].

Manchmal ist es schwierig, zwischen der Krankheitsaktivität und septischen Komplikationen zu unterscheiden; in diesen Situationen (Fieber, lokale Abwehrspannung) können Antibiotika zusätzlich eingesetzt werden. Sie haben jedoch z.B. in einer Kombinationstherapie mit Budesonid keinen zusätzlichen remissionsinduzierenden Effekt[304]. Beim Nachweis von Abszessen durch bildgebende Verfahren sind neben Antibiotika insbesondere drainierende Therapieverfahren indiziert bzw. primäre chirurgische Behandlungsoptionen zu prüfen.

Hohe Entzündungsaktivität

DGVS-MC-Empfehlung 3.4: M.-Crohn-Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons und hoher Entzündungsaktivität sollen initial mit systemisch wirkenden Glukokortikoiden behandelt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Da in dieser Situation ein möglichst rasches Ansprechen erreicht werden soll, sind systemisch wirkende Steroide (1 mg/kgKG/Tag) Medikamente der ersten Wahl[303]. Zur Therapie des steroidrefraktären Verlaufes s.u.

DGVS-MC-Empfehlung 3.5: Bei Patienten mit Crohn-Colitis mit leichter bis mäßiger Aktivität kann ein Therapieversuch mit Sulfasalazin oder systemisch wirksamen Glukokortikoiden erfolgen.
(I, ↑, Mehrheit)

DGVS-MC-Empfehlung 3.6: Bei distalem Befall können begleitend Suppositorien, Klysmen oder Schäume (5-ASA, Steroide) eingesetzt werden.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.7: Patienten mit hoher Krankheitsaktivität sollen initial mit systemischen Glukokortikoiden behandelt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Bei Patienten mit Crohn-Colitis ist die Therapie mit Sulfasalazin (3–6 g/Tag) wirksam[233][235]; wichtig ist die relativ hohe Nebenwirkungsrate, die zum Abbruch der Therapie bei über 30% der Patienten führt, sodass diese Therapie auch aufgrund der eher geringen Aktivität einen untergeordneten Stellenwert besitzt. Extraintestinale Manifestationen, insbesondere Arthritiden, stellen jedoch eine zusätzliche Indikation für diese Therapie dar[305]. Für die Akutbehandlung mit 5‑ASA-Präparaten (unabhängig der verschiedenen galenischen Formen) besteht kein Wirkungsnachweis. Daher wurde Mesalazin nicht in der DGVS-MC-Empfehlung 3.5 erwähnt. Die Wirksamkeit von Sulfasalazin legt nahe, dass Mesalazin ebenfalls bei Crohn-Colitis wirksam ist. Ähnlich wie bei der DGVS-MC-Empfehlung 3.2 konnte in der Diskussion der Konsensuskonferenz auch hier kein Konsens darüber erreicht werden, ob Mesalazin in dieser Indikation eine adäquate Therapie darstellt oder nicht. Die Empfehlung wurde daher als Mehrheitsbeschluss verabschiedet.

Systemisch wirkende Steroide sind in der Akuttherapie effektiv[233][235][303]. Bei Patienten, die im Rahmen eines Ileozökalbefalls entzündliche Veränderungen nur im proximalen Kolon haben, kann Budesonid bei niedriger Krankheitsaktivität versucht werden[306]. Aufgrund fehlender Studien besteht für den Einsatz topischer 5‑ASA- oder Steroid-Präparate (Suppositorien, Klysmen oder Schäume) bei distaler Crohn-Colitis kein sicherer Wirksamkeitsnachweis. Für den Einsatz dieser Präparate bestand jedoch bei den Experten ein Konsens.

DGVS-MC-Empfehlung 3.8: Ein M. Crohn mit ausgedehntem Dünndarmbefall sollte initial mit systemisch wirkenden Glukokortikoiden behandelt werden (II). Eine frühzeitige Immunsuppression sollte erwogen werden.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.9: Da bei Patienten mit ausgedehntem Dünndarmbefall eine Mangelernährung droht, kann eine zusätzliche enterale Ernährungstherapie frühzeitig in Betracht gezogen werden.
(III, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die Langzeitfolgen eines ausgedehnten Dünndarmbefalls mit den Auswirkungen der Malabsorption, aber auch die Gefahren des Kurzdarmsyndroms nach (wiederholten) chirurgischen Eingriffen begründen bei betroffenen Patienten eine frühzeitig einsetzende, intensivierte medikamentöse Therapie. Diese Patienten sprechen häufig auf systemisch wirkende Steroide an. Bei unzureichendem Ansprechen ist der zusätzlichen Einsatz von TNF-α-Antikörpern, Azathioprin/6-Mercaptopurin und bei Unverträglichkeiten Methotrexat effektiv. Aufgrund der ungünstigen Prognose, der negativen Folgen der Malnutrition und der Gefahr des Kurzdarmsyndroms bei diesen Patienten sollten anti-TNF-α-Antikörper frühzeitig in die Therapie dieser Patienten aufgenommen werden. So konnte in verschiedenen Post-hoc-Analysen gezeigt werden, dass das Ansprechen von Patienten mit M. Crohn mit kurzer Krankheitsdauer auf eine Behandlung mit anti-TNF-α-Antikörpern günstiger ist als bei Patienten mit längerer Krankheitsdauer[307][308][309]. Ob dies jedoch auch auf Patienten mit ausgedehntem Dünndarmbefall zutrifft, ist unklar. Grundsätzlich stellt ein Dünndarmbefall keine Kontraindikation für chirurgische Therapieverfahren dar. Die Behandlung sollte in Zentren durchgeführt werden, die über eine entsprechende Expertise verfügen, um ausgiebige Resektionen und damit ein Kurzdarmsyndrom zu vermeiden[310][311]. Bei einer entzündlichen oder langstreckigen Stenose sollte eine antientzündliche Therapie bevorzugt werden.

DGVS-MC-Empfehlung 3.10: Bei Befall des Ösophagus sollen primär systemisch wirkende Glukokortikoide eingesetzt werden.
(II, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.11: Bei gastro-duodenalem Befall sollten primär systemisch wirkende Glukokortikoide in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren eingesetzt werden.
(III, ↑, Konsens)

Kommentar

Kontrollierte Studien zur Therapie bei Patienten mit M. Crohn des oberen Gastrointestinaltraktes (Ösophagus, Magen, Duodenum) fehlen, die Behandlungsempfehlungen basieren auf kleineren Fallserien und Expertenempfehlungen[312][313] bzw. beruhen auf Studien, in denen nur wenige Patienten mit symptomatischem Befall des oberen GI-Traktes eingeschlossen waren[233][235]. In der Regel ist frühzeitig eine Behandlung mit systemisch wirkenden Steroiden in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren notwendig[314].

DGVS-MC-Empfehlung 3.12: Vor der Einleitung einer immunsuppressiven Therapie oder weiterer Therapieeskalation soll eine chirurgische Intervention als Alternative geprüft werden.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.13: Der steroidrefraktäre M. Crohn mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität sollte mit anti-TNF-α-Antikörpern mit oder ohne Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin behandelt werden.
(I, ↑, Konsens)

Kommentar

Bei einem steroidrefraktären aktiven M. Crohn sollten zunächst lokale Komplikationen wie Abszesse ausgeschlossen werden und andere Ursachen wie narbige Stenosen mittels entsprechender Bildgebung oder infektiologische Komplikationen ausgeschlossen werden. In dieser Situation muss abgewogen werden, ob eine chirurgische Behandlungsmöglichkeit besteht bzw. die antiinflammatorische Therapie zielführender ist. Dabei ist die genaue Kenntnis der Anamnese, des Befallsmusters und möglicher Komplikationen von Bedeutung. So könnte bei Patienten mit kurzstreckigem Ileozökalbefall und penetrierenden Komplikationen (z.B. blind endenden Fisteln oder Abszessen) eine chirurgische Behandlung indiziert sein, da eine immunsuppressive Therapie in diesen Fällen mit einem hohen Risiko bei nur geringem Nutzen einhergeht. Ein Kolonbefall oder Befall des oberen Gastrointestinaltrakts verbunden mit Fisteln oder bestimmte, ausgeprägte extraintestinale Komplikationen (z.B. schwere Spondylarthropathie) favorisieren den Einsatz von Antikörpern. Trotz der Abwesenheit kontrollierter Studien hat die Konsensusgruppe hier wegen der besonderen klinischen Wichtigkeit mit Bedacht eine starke Empfehlung ausgesprochen.

Bei Patienten mit steroidrefraktären Verläufen führt die Behandlung mit anti-TNF-α-Antikörpern (Infliximab, Adalimumab) bei bis zu 70% der Patienten zu einem Therapieerfolg[129][315][316][317][318], der sich bei 40% der Patienten, die initial auf die Therapie ansprachen, auch langfristig stabilisieren lässt[316][319][320][321]. Dieses Subkollektiv entspricht 20–25% der Ausgangspopulation. Die verschiedenen Antikörper sind trotz unterschiedlicher molekularer Wirkungsmechanismen in ihrem therapeutischen Effekt anscheinend gleichwertig, auch wenn direkte Vergleichsstudien fehlen[321]. Daneben ermöglichen anti-TNF-α-Antikörper die Dosisreduktion einer Glukokortikoidtherapie.

Die post-hoc-Subgruppenanalysen aller großen Studien mit den verschiedenen anti-TNF-α-Antikörpern konnten keinen signifikanten Unterschied zwischen einer Monotherapie mit anti-TNF-α-Antikörpern und einer Kombinationstherapie von Antikörper und Thiopurin bzw. Methotrexat zeigen. Einzig in der SONIC-Studie, die jedoch nicht die steroidrefraktäre Situation adressiert, konnte ein Unterschied gezeigt werden. In der SONIC-Studie wurden 508 Patienten, die bislang keine Therapie mit Immunmodulatoren erhalten haben, eingeschlossen und entweder Infliximab oder Azathioprin alleine mit einer Kombinationstherapie verglichen. In dieser Arbeit war die Infliximabtherapie (0, 2, 6 Wochen, dann alle 8 Wochen) kombiniert mit Azathioprin (2,5 mg/kgKG) den beiden Monotherapien in Bezug auf die steroidfreie Remission nach 26 Wochen überlegen (57% versus 45%)[133].

Es muss hierbei jedoch bedacht werden, dass die steroidrefraktären Patienten meist schon ein Versagen unter Monotherapie mit Thiopurinen hatten und diese Fragestellung nicht den primären Endpunkt dieser Arbeiten darstellte. Da heute die episodische Gabe nicht mehr durchgeführt wird, stellt die Kombinationstherapie als Schutz vor immunogenen Reaktionen kein ausreichendes Argument mehr dar. Die Monotherapie sollte in dieser Situation bevorzugt werden[322].

Azathioprin (2,0–2,5 mg/kgKG/Tag) bzw. 6-Mercaptopurin (1,0–1,5 mg/kgKG/Tag) haben einen Steroid-einsparenden Effekt und wirken remissionsinduzierend und -erhaltend bei einem insgesamt günstigen Nebenwirkungsprofil[323][324]. Eine langsame Dosissteigerung bis zum Erreichen der therapeutischen Dosierung (s.o.) kann mitunter gastrointestinale Nebenwirkungen verhindern, die sofortige Gabe der vollen therapeutischen Dosis führt möglicherweise jedoch zu einem dementsprechend schnelleren Wirkungseintritt. Klare Evidenzen, die das eine oder andere Vorgehen begründen, gibt es nicht; in einer retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass ein Beginn der Therapie mit der vollen therapeutischen Dosis mit einer höheren Abbruchrate wegen Nebenwirkungen assoziiert ist[325].

Methotrexat ist eine geeignete Alternative (25 mg i.m./Woche)[326][327]. Auch in Fallserien an pädiatrischen Patienten mit aktivem M. Crohn, die auf Azathioprin nicht ansprachen, erreichten 65–80% der Patienten durch Methotrexat (15 mg/m2 KOF i.m.) eine Remission[328][329][330]. Eine subkutane Applikation ist einer intramuskulären gleichwertig.

DGVS-MC-Empfehlung 3.14: Bei Versagen einer Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Methotrexat oder anti-TNF-α-Antikörpern sollte eine Reevaluierung der Erkrankungsaktivität, ein Ausschluss von anderen Ursachen einer klinischen Verschlechterung (CMV-, Clostridien- oder andere bakterielle Infektionen, Diagnosesicherheit), Therapieadhärenz sowie eine Diskussion chirurgischer Therapieoptionen erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.15: Bei Bestätigung eines aktiven M. Crohn sollte die laufende Therapie optimiert werden (Dosis, Dosierungsintervalle), bevor eine Umstellung der Therapie erfolgt.
(IV, ↑, Mehrheit)

Kommentar

Ein Therapieversagen sollte immer zu einer Reevaluation der Erkrankung führen. Hierzu gehört zunächst der Ausschluss infektiologischer Komplikationen wie einer CMV- oder einer C.-difficile-Infektion. Gleichermaßen müssen Komplikationen wie Abszesse, Fisteln, Stenosen mit entsprechender Bildgebung ausgeschlossen werden und in Abhängigkeit der Ergebnisse chirurgische Behandlungsoptionen mit den Patienten diskutiert werden. Bevor eine Veränderung der medikamentösen Therapie erfolgt, sollte auch die Therapieadhärenz mit dem Patienten diskutiert werden.

Bevor ein weiteres Medikament zu der aktuellen Strategie hinzugefügt wird oder ein Therapiewechsel erfolgt, sollte immer zunächst versucht werden, die aktuelle Therapieform zu optimieren. Die randomisierten Studien zeigen, dass es in 10–30% zu einem primären Therapieversagen kommt, das zu unterscheiden ist von dem sekundärem Versagen, das im Verlauf auftritt und etwa 30–40% der Patienten im ersten Jahr betrifft[316][319][321]. Bei den anti-TNF-α-Antikörpern kann die Intervallverkürzung bzw. die Dosiserhöhung zu einer Wirksamkeit führen[331]. Bei der ACCENT-I-Studie verloren 88% der Patienten, die initial ansprachen, im Verlauf die Wirksamkeit während der Remissionserhaltung, nach Erhöhung der Dosis auf 10 mg/kg konnte ein erneutes Ansprechen beobachtet werden[130]. Bei Adalimumabtherapie (40 mg alle 2 Wochen) und einem Wirkungsverlust konnte durch die wöchentliche Gabe von 40 mg ein erneutes Ansprechen in etwa 75% erreicht werden[332]. Die Höhe der Seruminfliximabkonzentrationen konnte in mehreren Arbeiten mit einem besseren Ansprechen korreliert werden[322][333][334]. Das Vorliegen von anti-Infliximab-Antikörpern auf der anderen Seite ist assoziiert mit gehäuftem Therapieversagen[335][336]. Eine Bestimmung von Medikamenten- und Antikörperspiegel kann mitunter die Entscheidung Dosiserhöhung oder Wechsel zu einem alternativen TNF-α-Antikörper erleichtern.

Kann unter der Therapie mit einem anti-TNF-α-Antikörper kein Ansprechen erreicht werden, muss ein Präparatewechsel in Erwägung gezogen werden. Daten aus den Zulassungsstudien für Adalimumab und Certolizumab-Pegol zeigen, dass das Ansprechen auf den zweiten anti-TNF-α-Antikörper geringer ist[316][321][337][338]. Eine retrospektive Serie mit 67 Patienten aus Frankreich, die sequentiell alle drei anti-TNF-α-Präparate erhielten, zeigte, dass auch Patienten, die auf den ersten anti-TNF-α-Antikörper nicht ansprechen, auf den zweiten oder dritten durchaus ansprechen können[339].

Grundsätzlich gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen Therapieempfehlungen wie für erwachsene Patienten. Einige Besonderheiten müssen jedoch beachtet werden. Für die Behandlung pädiatrischer Patienten basieren die Empfehlungen meist nicht auf den Ergebnissen kontrollierter Studien, sondern auf einer Übertragung der Ergebnisse aus Therapiestudien bei Erwachsenen. Die Besonderheiten der medikamentösen Therapien (Wirkungen, Nebenwirkungen, Patientenzuverlässigkeit) im Kindesalter (insbesondere bei Kindern vor und während der Pubertät), der Auswirkungen von Krankheit und Therapie auf Wachstum und psychosoziale Entwicklung müssen beachtet werden. Kinder und Jugendliche mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) sollten daher durch einen Kinder- und Jugendarzt mit Expertise in der Gastroenterologie (Kindergastroenterologe) mitbetreut werden.

DGVS-MC-Empfehlung 3.16: Bei Kindern und Jugendlichen soll zur Remissionsinduktion des M. Crohn eine enterale Ernährungstherapie statt einer Therapie mit Glukokortikoiden durchgeführt werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.17: Bei Kindern mit mittelschwerem oder schwerem M. Crohn sollte eine frühzeitige immunsuppressive Therapie erfolgen.
(II, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.18: Bei Kindern mit mäßig aktivem M. Crohn mit Ileozökalbefall sollte Budesonid anstatt systemisch wirksamer Glukokortikoide eingesetzt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.19: Ein aktiver M. Crohn sollte bei Kindern zur Remissionsinduktion nicht mit Mesalazin behandelt werden.
(II, ↓, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.20: Bei Wachstumsverzögerung, umschriebenem Befall oder anhaltender Krankheitsaktivität ist eine elektive Operation frühzeitig zu erwägen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.21: Pubertätsentwicklungsverzögerungen sollten bei heranwachsenden M.-Crohn-Patienten nicht mit wachstumsfördernden Hormonen behandelt werden.
(IV, ↑, Konsens)

Kommentar

Bei Kindern ist eine Wachstumshemmung ein häufiges Problem. Die Ursache einer Wachstumsverzögerung bei M. Crohn besteht in erster Linie in der Krankheitsaktivität an sich. Daher sollte diese konsequent behandelt werden. Glukokortikoide (auch niedrig dosiert) haben einen wachstumshemmenden Effekt; daher sollte eine längerfristige Gabe dieser Medikamente unbedingt vermieden werden[340]. Bei chronischem Glukokortikoidbedarf ist der Steroid-sparende Effekt von Azathioprin bzw. anti-TNF-α-Antikörpern nachgewiesen und eine Beendigung der Glukokortikoidtherapie ist unbedingt anzustreben, ggf. auch durch eine Therapieintensivierung mit Immunsuppressiva/anti-TNF-α-Antikörper. Infliximab führt in einem relativ hohen Prozentsatz der pädiatrischen Patienten zur Remission[341]. Bei absehbarer Indikation und umschriebener Lokalisation kann eine Resektion Glukokortikoid-sparend und wachstumsinduzierend sein[342].

Insbesondere bei pädiatrischen Patienten konnte die Wirksamkeit der Ernährungstherapie nachgewiesen werden. In einer Metaanalyse von fünf randomisierten, kontrollierten Studien, in denen eine Ernährungstherapie gegen Steroide bei 147 Patienten mit akutem M. Crohn getestet wurde, fand sich die Ernährungstherapie gegenüber der Glukokortikoidtherapie gleichwertig, unabhängig davon, ob eine Elementar-, Semielementar- oder polymere Diät verwandt wurde[343]. Die Therapietreue lag bei über 90%. In einer weiteren pädiatrischen Studie konnte gezeigt werden, dass bei rein ilealem M. Crohn eine Remission in 93% und bei Ileocolitis in 82,1% erreicht wurde[344].

Für pädiatrische Patienten konnte in zwei kleinen randomisierten Studien (eine davon nicht-verblindet) keine Überlegenheit von Prednisolon/Prednison gegenüber Budesonid gezeigt werden. Aus methodischen Gründen (zu kleine Fallzahl) konnte in diesen Studien der Nachweis einer Gleichwertigkeit der beiden Medikamente ebenfalls nicht geführt werden. In der doppelblinden Studie waren nach vierwöchiger Therapie mit 9 mg Budesonid 55% der Patienten in Remission gegenüber 71% der Patienten, die mit Prednisolon 1 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden. Nebenwirkungen wurden in der Budesonidgruppe signifikant seltener beobachtet[345][346].

Prinzipien der Remissionserhaltung

DGVS-MC-Empfehlung 4.1: Die Indikation zur remissionserhaltenden Therapie, die Wahl des anzuwendenden Medikamentes und die Dauer der Therapie sollen unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufs, des spezifischen Risikoprofils und der Patientenpräferenz festgelegt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.2: Ziel einer Langzeittherapie sollte die Erhaltung der klinischen Remission mit einer Normalisierung der Lebensqualität sein.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.3: Eine Abheilung der Mukosa ist ein prognostisch günstiges Zeichen und kann als Therapieziel angestrebt werden.
(II, ↑, Mehrheit)

DGVS-MC-Empfehlung 4.4: Prinzipiell gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen Therapieprinzipien wie für Erwachsene. Es sollte allerdings beachtet werden, dass zusätzlich Wachstumsretardierung und verzögerte Pubertät als besondere Zeichen der Krankheitsaktivität für die Therapieentscheidung bedeutsam sind.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.5: Patienten, die rauchen, sollen zur Abstinenz von Tabakgebrauch angehalten werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 4.6: Systemische Glukokortikosteroide und Budesonid sollen nicht zur Remissionserhaltung langfristig eingesetzt werden.
(I, ↓↓, Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 4.7: Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin (I), Methotrexat (II) und die anti-TNF-α-Antikörper (I) sind zur remissionserhaltenden Therapie geeignet.
(↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.8: Bei Kindern und Jugendlichen kann die Ernährungstherapie zur Remissionserhaltung genutzt werden.
(II, ↑, Konsens)

Indikationen zur Einleitung einer remissionserhaltenden Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 4.9: Wird eine Remission durch eine systemische Glukokortikosteroid-Therapie erreicht, kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren (z.B. Risikoprofil der Erkrankung, Nebenwirkungspotential des Medikamentes oder gesundheitsökonomische Erwägungen) eine remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin (I), Methotrexat (II) oder bei einer besonderen Risikokonstellation auch frühzeitig eine Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern (II) eingeleitet werden.
(↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.10: Erleidet ein Patient ein symptomatisches Rezidiv, soll eine Re-Evaluation der Krankheitssituation vorgenommen werden.
(KPP, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.11: Bei einem steroidabhängigen Verlauf sollte unter der Berücksichtigung des Risikoprofils eine Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin (II), Methotrexat (II) oder einem anti-TNF-α-Antikörper (I), bei Notwendigkeit auch in Kombination (I) durchgeführt werden.
(↑, starker Konsens)

Durchführung der remissionserhaltenden Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 4.12: Bei Azathioprin- bzw. 6-Mercaptopurin-Wirkungslosigkeit/Unverträglichkeit sollen anti-TNF-α-Antikörper (I, ↑↑) oder mit einer nachgeordneten Priorität Methotrexat (II, ↑) eingesetzt werden.
(Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.13: Bei nicht ausreichender Azathioprin- bzw. 6-Mercaptopurin-Wirksamkeit sollte Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin und anti-TNF-α-Antikörper auch in Kombination (I) eingesetzt werden und längerfristig kann eine Monotherapie mit anti-TNF-α-Antikörpern angestrebt werden (II).
(↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.14: Bei einer dualen Immunsuppression mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin und anti-TNF-α-Antikörpern sollte nach Erreichen einer stabilen Remission wegen der potentiell erhöhten Nebenwirkungsrate die Beendigung eines der beiden Medikamente angestrebt werden.
(II, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.15: Die remissionserhaltende Therapie sollte langfristig durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)
Eine generelle Empfehlung zur notwendigen Dauer einer remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Methotrexat oder anti-TNF-α-Antikörpern kann nicht gegeben werden.
(IV, ↔︎, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.16: In einer stabilen Remissionsphase ohne Steroidabhängigkeit und ohne nachweisbare Entzündung kann eine Beendigung der Therapie erwogen werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Postoperative Remissionserhaltung

DGVS-MC-Empfehlung 4.17: Postoperativ kann eine remissionserhaltende Therapie unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufes und des Risikoprofils eingeleitet werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.18: Ein Abwarten ohne postoperative remissionserhaltende Therapie mit einer endoskopischen Evaluation nach 6 Monaten kann eine Option sein.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.19: Mesalazin kann in der postoperativen Remissionserhaltung eingesetzt werden.
(I, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.20: Bei Patienten mit einem komplizierten Verlauf sollte postoperativ eine Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.1: Die Indikation zur remissionserhaltenden Therapie, die Wahl des anzuwendenden Medikamentes und die Dauer der Therapie sollen unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufs, des spezifischen Risikoprofils und der Patientenpräferenz festgelegt werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Nach dem Erreichen einer Remissionsphase besteht grundsätzlich das Risiko eines erneuten Schubes. Dieses Risiko ist für den einzelnen Patienten schwer abzuschätzen. In klinischen Studien zeigte sich eine Rezidiv-Häufigkeit mit 30–60% im ersten Jahr und 40–70% im zweiten Jahr[233][235]. Frühe Rezidive scheinen prädiktiv für häufigere Krankheitsschübe in der Folgezeit und allgemein für einen komplizierten und schwereren Krankheitsverlauf zu sein. Die Wahrscheinlichkeit eines schubfreien Verlaufes lag in einer dänischen Kohorte nach 5 Jahren bei 22% und nach 10 Jahren bei 12% der Patienten[245].

Die populationsbasierte prospektive IBSEN-Studie aus Süd-Norwegen zeigte demgegenüber, dass in dieser unselektierten Patientenkohorte von M.-Crohn-Patienten über 10 Jahre häufig milde Verläufe auftraten[347][348]. 44% der Patienten hatten nach einem ersten Schub einen ruhigen Langzeitverlauf. Nur 24% der M.-Crohn-Patienten zeigten im Verlauf eine chronische Aktivität bzw. 29% den sonst eher als typisch beschriebenen Verlauf mit Schüben und Remissionen. In dieser Ibsen-Studie benötigen zwar 72% der Patienten in den ersten 5 Jahren Glukokortikosteroide, was aber auch zeigt, dass es eine Gruppe von 28% dieser Patienten gab, die in den ersten 5 Jahren keine Glukokortikosteroide benötigte und damit einen eher milden Verlauf hatte. Diese Kennzahlen zum Langzeitverlauf des M. Crohn sind aber für die Einschätzung und Planung der remissionserhaltenden Therapie von großer Wichtigkeit.

Eine Metaanalyse zum natürlichen Verlauf des M. Crohn in populationsbasierten Studien zeigt allerdings in der Zusammenfassung der Daten, dass der M. Crohn in der Langzeitbetrachtung eher einen komplizierten Verlauf („disabling condition“) hat[349]. Danach hatten bis zu ⅓ der Patienten schon bei der Diagnosestellung Hinweise für einen strikturierenden oder penetrierenden Verlauf und etwa die Hälfte der Patienten entwickelte im Verlauf über 20 Jahre intestinale Komplikationen. Nur 10% der Patienten wiesen eine prolongierte klinische Remission auf und 50% der Patienten mussten innerhalb von 10 Jahren operiert werden.

Ob und wie diese Patienten frühzeitig identifiziert werden können, ist Thema einer wissenschaftlichen Debatte. Es wird dazu auf den Kommentar zu DGVS-MC-Empfehlung 4.9 verwiesen.

Zusammenfassend ist angesichts des Verhältnisses von Nutzen, Risiken und Kosten derzeit keine ausreichende Basis für eine remissionserhaltende Therapie generell bei allen Patienten zu sehen, da je nach der Auswahl des Kollektivs 10–25% der Patienten eher auch einen milden Verlauf zu haben scheinen. Die Indikation zur remissionserhaltenden Therapie, die Wahl der anzuwendenden Medikamente und die Dauer der Therapie werden unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufs, des spezifischen Risikoprofils und der Patientenpräferenz festgelegt.

DGVS-MC-Empfehlung 4.2: Ziel einer Langzeittherapie sollte die Erhaltung der klinischen Remission mit einer Normalisierung der Lebensqualität sein.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Die klinische Remission des M. Crohn ist durch fehlende klinische Zeichen und Symptome der aktiven Erkrankung definiert. Daneben soll aber auch eine Normalisierung der Lebensqualität angestrebt werden. Eine Umfrage der Europäischen Selbsthilfevereinigung (EFCCA) bei fast 5.000 CED-Patienten in 27 Ländern erbrachte deutliche Beeinträchtigungen der Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, die teilweise auch in der Phase einer klinischen Remission nachweisbar waren[350]. Weitere Studien zeigen die hohe Krankheitslast der Patienten auch durch psychosoziale Beeinträchtigungen[351][352]. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, auch die Normalisierung der Lebensqualität der Patienten als wichtiges Therapieziel anzustreben. Langfristig ist zu erwarten, dass bessere Therapien auch über die Symptomkontrolle langfristig hinausgehende Therapieziele ermöglichen werden.

DGVS-MC-Empfehlung 4.3: Eine Abheilung der Mukosa ist ein prognostisch günstiges Zeichen und kann als Therapieziel angestrebt werden.
(II, ↑, Mehrheit)

Kommentar

Aus den klinischen Studien der letzten Jahre ergibt sich eine zunehmende Evidenz, dass eine Mukosaheilung ein prognostisch günstiges Zeichen darstellt und damit verbunden geringere Operationsraten und weniger Krankenhausaufenthalte resultieren[353]. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass das Erreichen einer Mukosaheilung mit einer verbesserten Prognose einhergeht[353][354]. Die Mukosaheilung als Indikator für eine morphologisch definierte Remission scheint darüber hinaus auch Langzeitkomplikationen und Gewebsschädigungen vorzubeugen. Ob allerdings eine remissionserhaltende Therapie alleine auf der Basis der Mukosaheilung gesteuert werden sollte, ist aufgrund der heutigen Datenlage noch nicht sicher zu sagen. Hier sind interventionelle Studien, die auf eine Mukosaheilung abzielen und langfristige Therapieziele untersuchen, notwendig.

DGVS-MC-Empfehlung 4.4: Prinzipiell gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen Therapieprinzipien wie für Erwachsene. Es sollte allerdings beachtet werden, dass zusätzlich Wachstumsretardierung und verzögerte Pubertät als besondere Zeichen der Krankheitsaktivität für die Therapieentscheidung bedeutsam sind.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Aufgrund der vielfach fehlenden spezifischen pädiatrischen Daten gelten für Kinder die gleichen Therapieprinzipien wie für Erwachsene. Insbesondere bei der Ernährungstherapie ergeben sich aber bei pädiatrischen Patienten zusätzliche Hinweise auf eine besondere Effektivität[343][355][356].

DGVS-MC-Empfehlung 4.5: Patienten, die rauchen, sollen zur Abstinenz von Tabakgebrauch angehalten werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Das Beenden des Tabakrauchens bei Patienten mit M. Crohn ist aufgrund der Datenlage sehr effektiv, um die Basis für eine bessere Remissionserhaltung zu gewährleisten. Durch die Beendigung des Rauchens kann die langfristige Rezidivrate des M. Crohn halbiert werden[357][358][359][360][361][362][363]. Daher soll in die Diskussion mit dem Patienten über eine remissionserhaltende Therapie eine Aufklärung über die Auswirkung des Rauchens eingeschlossen werden und aktive Programme, um eine Einstellung des Rauchens zu erreichen, sollten empfohlen werden.

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 4.6: Systemische Glukokortikosteroide und Budesonid sollen nicht zur Remissionserhaltung langfristig eingesetzt werden.
(I, ↓↓, Konsens)

Kommentar

Zur Verwendung von systemischen Glukokortikoiden gibt es einen Cochrane-Review[364]. In einer Metaanalyse wurden drei Studien[233][235][365] mit insgesamt 299 Patienten eingeschlossen. Bei der statistischen Analyse fand sich kein signifikanter Vorteil für die Glukokortikosteroid-Therapie gegenüber Placebo nach einem Jahr (RR 0,88; 95%-CI 0,62–1,25) oder nach zwei Jahren (RR 0,84; 95%-CI 0,61–1,17). In einem RCT[234] fanden sich darüber hinaus im Glukokortikosteroid-Arm verglichen mit Placebo deutlich mehr Nebenwirkungen (RR 3,55; 95%-CI 1,53–8,21).

Bei dieser mangelnden remissionserhaltenden Wirkung von Glukokortikosteroiden und den bekannten multiplen schwerwiegenden Nebenwirkungen in der Langzeittherapie sollten systemische Glukokortikosteroide grundsätzlich nicht zur Remissionserhaltung eingesetzt werden.

Auch für Budesonid gibt es einen Cochrane-Review[366]. In dieser Metaanalyse von vier RCTs mit Budesonid fand sich kein signifikanter Effekt für eine bessere Remissionserhaltung im Vergleich zu Placebo in der Remissionserhaltung. Hieraus ergibt sich, dass auch Budesonid wie systemische Glukokortikosteroide nicht in der Remissionserhaltung eingesetzt werden sollen.

Zusammenfassend kann man sagen, dass Glukokortikosteroide in der medikamentösen Remissionserhaltung beim M. Crohn nicht effektiv sind. Budesonid kann eventuell den Rückfall nach medikamentöser Remissionseinleitung etwas verzögern, ist aber in der Remissionserhaltung über 12 Monate auch nicht effektiv. Budesonid kann allerdings bei steroidabhängigen Patienten durch eine Umstellung von Prednisolon auf Budesonid die Verträglichkeit verbessern. Glukokortikosteroide, einschließlich Budesonid, sollen aber nicht in der Remissionserhaltung langfristig eingesetzt werden.

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 4.7: Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin (I), Methotrexat (II) und die anti-TNF-α-Antikörper (I) sind zur remissionserhaltenden Therapie geeignet.
(↑, starker Konsens)

Kommentar

Azathioprin und 6-Mercaptopurin werden als Thiopurin-Analoga zusammengefasst. Azathioprin wird nicht enzymatisch durch einen Stoffwechselschritt in 6-Mercaptopurin umgewandelt. Zur Wirksamkeit der Thiopurine (Azathioprin/6-Mercaptopurin) gibt es einen Cochrane-Review[367]. In dieser Metaanalyse von 2 RCTs, die Azathioprin und Placebo verglichen[368][369], war die Azathioprin-Therapie signifikant effektiver als eine Placebo-Therapie (RR 0,21; 95%-CI 0,06–0,68). Die remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin sollte langfristig in Tagesdosen von 2,0–2,5 mg/kg Körpergewicht durchgeführt werden. Bei einer Azathioprin-Unverträglichkeit, außer bei einer vorherigen Pankreatitis oder einer ausgeprägten Knochenmarktoxizität unter Azathioprin, kann ein Therapieversuch mit 6-Mercaptopurin in einer Dosierung von 1,0–1,5 mg/kg Körpergewicht durchgeführt werden[370][371].

Auch zur remissionserhaltenden Therapie des M. Crohns mit Methotrexat gibt es einen Cochrane-Review, der 2009 publiziert wurde[372] und zunächst drei Studien einschloss[373][374][375]. Allerdings erfüllte nur eine Studie[373] alle Kriterien, um in die Analyse aufgenommen zu werden. In diesem RCT mit 76 Patienten[373] zeigte sich eine Signifikanz in der Remissionserhaltung für Methotrexat gegenüber Placebo (RR 1,67; 95%-CI 1,05–2,67). Aufgrund der weniger breiten Datenlage im Vergleich zu Azathioprin/6-Mercaptopurin kommt die Remissionserhaltung mit Methotrexat insbesondere auch bei Unverträglichkeit oder Ineffektivität von Azathioprin in der Remissionserhaltung infrage.

Zur Effektivität von anti-TNF-α-Antikörpern in der remissionserhaltenden Therapie des M. Crohn gibt es drei Metaanalysen einschließlich eines Cochrane-Reviews[376][377][378]. Die aktuellste Metaanalyse zur Wirkung von anti-TNF-α-Antikörpern in der Remissionserhaltung des M. Crohn[378] umfasst insgesamt 1.390 M.-Crohn-Patienten. Der Effekt der anti-TNF-α-Antikörper in der Remissionserhaltung war dabei statistisch signifikant (RR 0,71; 95%-CI 0,65–0,76). Zusammenfassend findet sich eine klare Evidenz dafür, dass Infliximab, Adalimumab und Certolizumab-Pegol in der remissionserhaltenden Therapie effektiv sind. Infliximab und Adalimumab sind in den meisten Ländern zugelassen, während Certolizumab-Pegol in der europäischen Region, außer in der Schweiz, zur M.-Crohn-Therapie nicht zugelassen ist.

In der klinischen Praxis werden, insbesondere in Deutschland, häufig Aminosalicylate zur remissionserhaltenden Therapie beim M. Crohn verwendet[379]. Die Datenlage zur Verwendung von 5-ASA in der Remissionserhaltung ist dabei nicht ganz einheitlich.

In der Gesamtbetrachtung der 5-ASA-Studien (intention to treat) konnte in einem Cochrane-Review keine Effektivität in der Remissionserhaltung nachgewiesen werden[380]. Allerdings zeigte sich bei Teilnehmern, die die Studien abgeschlossen (per protocol) hatten, für sechs Studien mit einer Laufzeit von 12 Monaten ein signifikanter Effekt für 5-ASA (RR 0,74; 95%-CI 0,57–0,96). Eine weitere Metaanalyse von Steinhart[381] fand bei einer etwas unterschiedlichen Auswahl der Arbeiten, aber auch in der PP-Analyse der eingeschlossenen Arbeiten einen signifikanten therapeutischen Vorteil für Mesalazin gegenüber Placebo (OR 0,70; 95%-CI 0,52–0,93). Die NNT in dieser Metaanalyse für 5-ASA war 16. Eine weitere Metaanalyse von Ford[292] zeigte ebenfalls nicht ganz einheitliche Ergebnisse. In einer Metaanalyse von 11 unterschiedlichen Studien ergab sich keine eindeutige statistische Signifikanz für die Wirksamkeit von 5-ASA in der Remissionserhaltung (RR 0,4; 95%-CI 0,87–1,01). Wenn allerdings in dieser Metaanalyse die Per-Protocol-Analyse (PP) angewendet wurde, fand sich ein statistisch signifikanter Benefit von Mesalazin gegenüber Placebo (RR 0,79; 95%-CI 0,66–0,095).

DGVS-MC-Empfehlung 4.8: Bei Kindern und Jugendlichen kann die Ernährungstherapie zur Remissionserhaltung genutzt werden.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

Für die Anwendung der Ernährungstherapie wurde nur eine abgeschwächte Empfehlung gegeben, da hier nur schwer vergleichbare Studien mit wechselnder Qualität existieren, die einen positiven Effekt der Ernährungstherapie zeigen[355][356][382]. Dass die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer Ernährungstherapie als weitere Behandlungsoption der Remissionserhaltung bedacht werden sollte, beruht vor allen Dingen auch auf den guten Daten zur Ernährungstherapie bei Kindern und Jugendlichen im akuten Schub[343].

DGVS-MC-Empfehlung 4.9: Wird eine Remission durch eine systemische Glukokortikosteroid-Therapie erreicht, kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren (z.B. Risikoprofil der Erkrankung, Nebenwirkungspotential des Medikamentes oder gesundheitsökonomische Erwägungen) eine remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin (I), Methotrexat (II) oder bei einer besonderen Risikokonstellation auch frühzeitig eine Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern (II) eingeleitet werden.
(↑, Konsens)

Kommentar

Es gibt Daten aus Beobachtungsstudien, dass eine Therapie mit einem dieser Medikamente zu einem frühen Zeitpunkt den weiteren Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen kann[383][384]. Die bisher durchgeführten kontrollierten klinischen Studien konnten dies jedoch noch nicht bestätigen[250][251][385]. Daher variieren auch die Empfehlungen, welche Patienten mit einer remissionserhaltenden Therapie behandelt werden sollten.

Weitgehende Einigkeit besteht in der Einschätzung, dass steroidabhängige Patienten (s. DGVS-MC-Empfehlung 3.10) und Patienten, die eine Remissionsinduktion mit einem anti-TNF-α-Antikörper benötigten, eine remissionserhaltende Therapie benötigen. Demgegenüber ist der Einsatz einer dauerhaften Therapie bei Patienten, die einzig Risikofaktoren für einen komplizierten Verlauf haben, umstritten[386][387].

Beaugérie untersuchte in einer retrospektiven Analyse über 5 Jahre prädiktive Faktoren für einen komplizierten M.-Crohn-Verlauf (disabling disease) bei Diagnosenstellung[247]. Er fand dabei einen komplizierten Verlauf bei 85,2% der Patienten. Bei Diagnosestellung waren unabhängige Risikofaktoren für einen komplizierten Verlauf ein Alter <40 Jahre, perianale Manifestationen und die Notwendigkeit einer Glukokortikoid-Therapie.

Eine andere Studie untersuchte demgegenüber prädiktive Faktoren bei Diagnosestellung für einen milden M.-Crohn-Verlauf[249]. 29% der M.-Crohn-Patienten (47 von 162 Patienten) wiesen dabei einen milden Verlauf mit den folgenden prädiktiven Kriterien auf: Alter >40 Jahre, geringere CRP-Erhöhung und leichtere endoskopische Läsionen.

Über die Prädiktoren bei Diagnosestellung hinaus können sich im Krankheitsverlauf Situationen ergeben, die eine remissionserhaltende Therapie notwendig machen. Für die wenigsten dieser Situationen gibt es kontrollierte Studien, sondern häufig nur Beobachtungsstudien[388]. Im Folgenden sind Situationen genannt, die eine remissionserhaltende Therapie bei individuellen Patienten notwendig oder sinnvoll machen können:

Diese genannten Indikationen sind beim einzelnen Patienten mit den potenziellen Risiken einer immunsuppressiven Therapie abzuwägen, wobei die Risiken einer immunsuppressiven Therapie bei entsprechender Kontrolle nicht sehr hoch zu sein scheinen[240]. Ein erhöhtes Risiko für Komplikationen der immunsuppressiven Therapie besteht insbesondere bei langdauernder Steroideinnahme, bei älteren Patienten und bei kombinierter Immunsuppression[240][242][392][393].

Inwieweit Medikamentenkosten, die bei den anti-TNF-α-Antikörpern deutlich höher als bei Azathioprin liegen, einen wesentlichen Einfluss auf die Therapieentscheidung haben sollten, ist zu diskutieren[394]. Darüber hinaus gibt es Daten, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch der Einsatz von anti-TNF-α-Antikörpern kosteneffizient sein kann[395].

DGVS-MC-Empfehlung 4.10: Erleidet ein Patient ein symptomatisches Rezidiv, soll eine Re-Evaluation der Krankheitssituation vorgenommen werden.
(KPP, starker Konsens)

Kommentar

Bei jedem symptomatischen Rezidiv der Erkrankung ohne oder unter remissionserhaltender Therapie soll eine Reevaluation der Krankheitssituation vorgenommen werden, um daran angepasst die entsprechenden weiteren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen einleiten zu können. Dabei ist jeweils nicht nur an eine Eskalation der Therapie, sondern auch an die mögliche Nützlichkeit einer chirurgischen Intervention zu denken. Diese möglichen chirurgischen Optionen sind auf jeder Stufe der Therapieeskalation, auch wenn dies nicht explizit im Statement erwähnt wurde, jeweils unbedingt zu diskutieren.

Eine starke Empfehlung wurde hier trotz niedrigem Evidenzniveau vergeben, da die Konsensusgruppe hier einen wichtigen Punkt für die klinische Praxis sah. Die Aktivität einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung kann sich im Verlauf ändern, sodass auch im Verlauf dann neu eine Indikation zur Remissionserhaltung entstehen kann[245]. Daraus ergibt sich bei zunehmender Krankheitaaktivität die klinische Notwendigkeit einer Reevaluation.

DGVS-MC-Empfehlung 4.11: Bei einem steroidabhängigen Verlauf sollte unter der Berücksichtigung des Risikoprofils eine Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin (II), Methotrexat (II) oder einem anti-TNF-α-Antikörper (I), bei Notwendigkeit auch in Kombination (I) durchgeführt werden.
(↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.12: Vor der Einleitung einer immunsuppressiven Therapie oder weiterer Therapieeskalation soll eine chirurgische Intervention als Alternative geprüft werden.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Entsprechend der ECCO-Leitlinie liegt ein steroidabhängiger Verlauf definitionsgemäß bei Patienten vor, die innerhalb von drei Monaten nach Beginn einer Steroidschubtherapie entweder die Steroiddosis nicht unter ein Prednisolonäquivalent von 10 mg pro Tag (oder Budesonid auf unter 3 mg/Tag) ohne Wiederauftreten einer Krankheitsaktivität reduzieren können oder die einen erneuten Schub innerhalb von drei Monaten nach Absetzen der Steroid erfahren. Die deutschen Leitlinien hatten in der Vergangenheit einen steroidabhängigen Verlauf strenger definiert – bereits bei Gabe jeglicher Glukokortikoiddosen innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Steroidtherapie[7][8]. Dessen ungeachtet wird auch in der europäischen Leitlinie langfristig das Absetzen der Glukokortikoide gefordert, ebenso ist eine steroidfreie Remission mittlerweile auch das Therapieziel der meisten klinischen Studien[133].

Die Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin oder Methotrexat ist in der Behandlung des steroidabhängigen M. Crohn effektiv[370][371][373]. Allerdings muss erwähnt werden, dass bei einem lokalisierten Ileumbefall auch eine operative Resektion eine therapeutische Option sein kann. Auch die Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern kann in dieser Situation einer Steroidabhängigkeit ein effektiver Therapieansatz sein[316][319]. Die Selektion der Patienten für eine primäre Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern bei Steroidabhängigkeit hängt von klinischen Charakteristika, prognostischen Kriterien und vom therapeutischen Ansprechen auf einzelne Substanzen in der Vergangenheit ab[396].

Bei ausgewählten Patienten kann auch primär die Kombination von Azathioprin mit anti-TNF-α-Antikörpern durchgeführt werden, da die Rate der steroidfreien Remissionen bis zu einem Jahr nach Behandlungsbeginn höher ist als die der Monotherapie[133][385][397][398][399]. Zweifelsfrei belegt ist dieser additive Effekt nur für die Kombination von Infliximab und Thiopurinen. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang auch, dass unter dieser Kombinationsbehandlung das Nebenwirkungsrisiko höher ist als unter der Monotherapie[242][400].

DGVS-MC-Empfehlung 4.12: Bei Azathioprin- bzw. 6-Mercaptopurin-Wirkungslosigkeit/Unverträglichkeit sollen anti-TNF-α-Antikörper (I, ↑↑) oder mit einer nachgeordneten Priorität Methotrexat (II, ↑) eingesetzt werden.
(Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.13: Bei nicht ausreichender Azathioprin- bzw. 6-Mercaptopurin-Wirksamkeit sollte Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin und anti-TNF-α-Antikörper auch in Kombination (I) eingesetzt werden und längerfristig kann eine Monotherapie mit anti-TNF-α-Antikörpern angestrebt werden (II).
(↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 3.12: Vor der Einleitung einer immunsuppressiven Therapie oder weiterer Therapieeskalation soll eine chirurgische Intervention als Alternative geprüft werden.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Bei Patienten, bei denen eine Remission mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erzielt werden konnte, sollten diese Medikation auch zur Remissionserhaltung fortgeführt werden. Für eine langfristige Therapie sind Azathioprin in einer Tagedosis von 2,0–2,5 mg/kg Körpergewicht und 6-Mercaptopurin in einer Tagesdosis von 1,0–1,5 mg/kg Körpergewicht geeignet.

Bei einer Azathioprin-Unverträglichkeit, außer bei einer vorherigen Pankreatitis oder einer nachhaltigen Knochenmarktoxizität unter Azathioprin, kann 6-Mercaptopurin eingesetzt werden[401]. Ein stark erniedrigter 6-TGN-Spiegel, insbesondere in Verbindung mit einem ebenfalls erniedrigten 6-MMP-Spiegel kann eine unzureichende Medikamenten-Einnahme (Non-Adherence) anzeigen. Bei erniedrigten 6-TGN-Spiegel und erhöhtem 6-MMPR-Spiegeln kann eine verstärkte Metabolisierung vorliegen[402]. Andererseits hat sich nicht gezeigt, dass eine Therapiesteuerung, die sich vor allem am 6-TGN-Spiegel orientiert, effektiver ist als eine Wirkspiegel-unabhängige Therapie[403]. Nach der Evaluation einer Nicht-Adhärenz und der eventuellen Optimierung der Dosierung der Azathioprin/6-Mercaptopurin-Therapie sind anti-TNF-α-Antikörper und nachrangig auch Methotrexat weitere Optionen in der immunsuppressiven Therapie.

Bei Patienten, die auf eine immunsuppressive Therapie nicht ansprechen, sollte eine Kombinationsbehandlung unter Hinzunahme von anti-TNF-α-Antikörpern durchgeführt werden. Nach einer Behandlungsdauer von etwa 6 Monaten könnte die Azathioprin-Medikation dann unter engmaschiger klinischer Kontrolle beendet werden[135][404]. Methotrexat scheint sich beim M. Crohn hingegen nicht zur Kombination mit TNF-Blockern, speziell Infliximab zu eignen[405].

DGVS-MC-Empfehlung 4.14: Bei einer dualen Immunsuppression mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin und anti-TNF-α-Antikörpern sollte nach Erreichen einer stabilen Remission wegen der potentiell erhöhten Nebenwirkungsrate die Beendigung eines der beiden Medikamente angestrebt werden.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

Die Frage welche der beiden Substanzgruppen (anti-TNF-α-Antikörper oder Thiopurine) nach Erreichen einer Remission bei einer Kombinationsbehandlung aus Thiopurin und anti-TNF-α-Antikörpern weiter fortgeführt werden soll, ist nicht abschließend beantwortet.

In einer Studie, bei der der TNF-Blocker abgesetzt wurde, blieben danach 50% aller Patienten in Remission. In einer Subgruppe ohne wesentliche Risikofaktoren waren es ca. 80%. Bei 90% der Patienten, die ein Rezidiv erlitten, ließ sich mit einer erneuten anti-TNF-α-Therapie wieder eine Remission induzieren[136].

Eine kleine Studie, bei der in dieser Situation das Thiopurin abgesetzt wurde, ergab kein schlüssiges Ergebnis[404]. Wenn die Thiopurine jedoch im Vorfeld bereits ineffektiv waren und anti-TNF-α-Antikörper zusätzlich eingesetzt wurden, sollte nach dem Erreichen einer Remission bevorzugt das Thiopurin abgesetzt werden, um die Therapie mit einem anti-TNF-α-Antikörper dann als Monotherapie fortzuführen.

DGVS-MC-Empfehlung 4.15: Die remissionserhaltende Therapie sollte langfristig durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)
Eine generelle Empfehlung zur notwendigen Dauer einer remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Methotrexat oder anti-TNF-α-Antikörpern kann nicht gegeben werden.
(IV, ↔︎, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.16: In einer stabilen Remissionsphase ohne Steroidabhängigkeit und ohne nachweisbare Entzündung kann eine Beendigung der Therapie erwogen werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Es gibt Daten aus Studien, dass ein positiver Effekt der immunsuppressiven Therapie zumindest über 4 Jahre nachweisbar ist[368][406]. Die dabei nach mehr als 4 Jahren fehlende statistische Signifikanz ist aber teilweise auch durch die dann zu geringen Patientenzahlen in den Gruppen zu erklären. Weiterhin wird die Nicht-Adhärenz in der Remissionserhaltung nach diesem Zeitraum sehr groß. Es gibt hierzu aber auch Untersuchungen mit einem positiven Effekt bei einer länger andauernden Azathioprin-Therapie[407]. Diese Daten sprechen insgesamt eher für eine langfristige Fortführung der immunsuppressiven Therapie. Dem gegenüber sind mögliche Nebenwirkungen der immunsuppressiven Langzeittherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin zu diskutieren, da sich Daten finden, die ein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome zeigen[283][408]. Die Vor- und Nachteile einer solchen längerfristigen immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin müssen im Einzelfall diskutiert und gegenüber den erhöhten Risiken von Nebenwirkungen abgewogen werden.

Langzeituntersuchungen bei M. Crohn-Patienten unter einer Therapie mit Methotrexat zeigten kein erhöhtes Risiko einer schweren Hepatotoxizität, wie dies früher bei anderen Erkrankungen diskutiert wurde[409].

Auch ist die Frage, ob die Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern ohne ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv nach einer gewissen Zeit unterbrochen werden kann, letztlich nicht völlig geklärt. Eine prospektive Studie bei 115 M. Crohn-Patienten (STORI-Studie) unter einer Therapie mit Infliximab und Thiopurinen in der steroidfreien Remission zeigte nach dem Aussetzen der Infliximab-Therapie bei 44% der Patienten ein Rezidiv. Es konnte dabei allerdings gezeigt werden, dass die Patienten mit einem günstigen Risikoprofil ein deutlich niedrigeres Relapse-Risiko hatten[136].

Zusammenfassend ist zu sagen, dass eine generelle Empfehlung für die notwendige Dauer einer remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat oder anti-TNF-α-Antikörpern nicht gegeben werden kann. Bei der grundsätzlich weiter bestehenden Erkrankung sollte die Therapie aber eher langfristiger fortgeführt werden. Immer sind allerdings der individuelle Krankheitsverlauf zu berücksichtigen und der Therapieeffekt gegenüber dem Risiko von Langzeitnebenwirkungen abzuwägen.

DGVS-MC-Empfehlung 4.17: Postoperativ kann eine remissionserhaltende Therapie unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufes und des Risikoprofils eingeleitet werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.18: Ein Abwarten ohne postoperative remissionserhaltende Therapie mit einer endoskopischen Evaluation nach 6 Monaten kann eine Option sein.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Es besteht keine eindeutige Evidenz für die Anwendung einer postoperativen medikamentösen Remissionserhaltung in jedem Fall. Diese Problematik wird kontrovers diskutiert[410][411][412]. Rutgeerts zeigte in einer früheren Arbeit, dass in etwa 72% der Patienten mit einem endoskopischen M.-Crohn-Rezidiv innerhalb eines Jahres nach der Operation zu rechnen ist[413]. Die Häufigkeit des postoperativen Rezidivs wird insbesondere auch vom weiteren Nikotingebrauch sowie vom Verhalten der Erkrankung und den vorherigen Resektionen mitbestimmt. Gerade weiteres Zigarettenrauchen und ein vorheriger penetrierender Verlauf der Erkrankung sprechen für ein erhöhtes postoperatives Rezidivrisiko[414][415].

In diesem Zusammenhang ist es wichtig das individuelle Risikoprofil und den Krankheitsverlauf zu berücksichtigen. Auch ein Abwarten ohne unmittelbare postoperative Remissionserhaltung mit einer endoskopischen Evaluation 6 Monate nach der Operation kann eine sinnvolle Option sein.

DGVS-MC-Empfehlung 4.19: Mesalazin kann in der postoperativen Remissionserhaltung eingesetzt werden.
(I, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 4.20: Bei Patienten mit einem komplizierten Verlauf sollte postoperativ eine Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Bei der Einleitung einer medikamentösen postoperativen Remissionserhaltung spielt ebenfalls die Risikostratifizierung eine große Rolle. Wie gezeigt, spielen hier eine hohe präoperative Aktivität, Tabakabusus, ein penetrierender Verlauf, endoskopische Veränderungen in der Anastomose, ein junges Alter und ein ausgedehnter Befall eine prognostisch ungünstige Rolle[151][416].

Aminosalicylate sind in der postoperativen Situation mit einer Dosis von 3–4 g/d über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren signifikant besser wirksam als Placebo[417][418].

Bei relevanten Risikofaktoren erscheint die remissionserhaltende postoperative Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin deutlich wirksamer als Mesalazin zu sein[419][420]. Die optimale Dosis und die Therapiedauer sind unklar, man wird sich hierzu an den Daten zur medikamentös-induzierten Remissionserhaltung orientieren können. Alternativ kann die Gabe von anti-TNF-α-Antikörpern erwogen werden. Daten aus Studien liegen hierzu allerdings nicht vor.

Chirurgie

DGVS-MC-Empfehlung 5.1: Patienten mit komplexer Erkrankung sollten interdisziplinär diskutiert und chirurgische Optionen frühzeitig im Behandlungskonzept berücksichtigt werden.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.2: Komplexe Operationen bei M. Crohn sollten von CED-erfahrenen Chirurgen in Zentren durchgeführt werden.
(II, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.3: Bei isoliertem Ileozökalbefall mit höherer Krankheitsaktivität sollte der Patient über die primäre Operation als Alternative zur konservativen Therapie aufgeklärt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.4: Bei Patienten mit therapierefraktärem Verlauf soll die Operationsindikation frühzeitig überprüft werden. Dies gilt insbesondere für Kinder und Jugendliche mit Wachstumsretardierung und/oder einer verzögerten Pubertät.
(III, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.5: Kolonstenosen unklarer Dignität müssen operiert werden.
(KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.6: Bei abdominellen Abszessen sollte eine antibiotische Behandlung unter Beachtung der Vorgeschichte (insb. Antibiotikaanamnese) und der lokalen Resistenzlage in Kombination mit interventioneller oder chirurgischer Drainagebehandlung durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.7: Nach interventionellen Abszessdrainagen bzw. konservativer Therapie soll kurzfristig die Operationsindikation überprüft werden.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.8: Die symptomatische Stenose im Dünndarm (inklusive Rezidive nach Ileozökalresektion), die auf Medikamente nicht anspricht, sollte interventionell endoskopisch oder chirurgisch behandelt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.9: Kurzstreckige, erreichbare Stenosen können dilatiert werden, längerstreckige (≥5 cm) sollten operiert werden (IV), wobei Strikturoplastiken und Resektionen gleichwertig sind (II).
(↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.10: Anastomosen können als Seit-zu-Seit-, Seit-zu-End- oder End-zu-End-Anastomose handgenäht oder mittels Stapler angelegt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.11: Die laparoskopische Ileozökalresektion sollte gegenüber dem konventionellen Vorgehen bei geeigneten Fällen bevorzugt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.12: In komplexeren und Rezidivfällen kann bei adäquater Expertise auch laparoskopisch vorgegangen werden.
(III, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.13: Wenn eine Operationsindikation aus benignen Gründen besteht, sollte bei lokalisiertem Kolonbefall präferentiell eine segmentale, sparsame Resektion durchgeführt werden (II), Strikturoplastiken sollten nicht erfolgen (IV).
(↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.14: Bezüglich der Operationsindikation bei Nachweis von Dysplasien wird auf die Leitlinie Colitis ulcerosa verwiesen. Das Ausmaß der nach onkologischen Kriterien durchzuführenden Operation hängt auch vom Befallsmuster ab.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.15: Bei Patienten mit Crohn-Colitis kann nur dann eine ileopouchanale Anastomose (IPAA, „Pouch“) in Betracht gezogen werden, wenn kein perianaler oder Dünndarmbefall besteht (II, ↓). Der Patient soll über das erhöhte Risiko einer chronischen Pouchitis und des langfristigen erhöhten Risikos des Pouchversagens aufgeklärt werden (II, ↑↑).
(Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.16: Bei Patienten in schlechtem Allgemein- und Ernährungszustand unter immunsuppressiver Therapie inkl. Steroide sollte bei Indikation zur Resektion im Zweifelsfall ein protektives Stoma angelegt oder eine Diskontinuitätsresektion ohne primäre Anastomose durchgeführt werden.
(III, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.17: Prednisolondosierungen von mehr als 20 mg/Tag oder äquivalent für länger als 6 Wochen sollten, wenn klinisch möglich, präoperativ interdisziplinär reduziert werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.18: Eine immunsuppressive Therapie (Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Methotrexat, anti-TNF-α-Antikörper) kann perioperativ mit einer erhöhten Rate an Komplikationen einhergehen; vor diesem Hintergrund ist präoperativ sorgfältig die Fortführung bzw. Unterbrechung der Therapie zu prüfen.
(IV, ↑, Konsens)

Da es nicht möglich ist, alle chirurgischen Aspekte in der Leitlinie zu behandeln, erfolgte eine Fokussierung auf klinisch relevante und kontrovers diskutierte Aspekte. Dabei war es den Arbeitsgruppenmitgliedern ein wesentliches Anliegen, Empfehlungen aus der letzten Leitlinie zu modifizieren, sofern sich hier neue Evidenzen ergeben haben. Bisher wurden die medikamentösen und chirurgischen Therapieverfahren als komplementär angesehen. Durch die zunehmende Einführung neuer Medikamente könnte sich diese Sichtweise ändern, sodass chirurgische Therapie oft nur noch als allerletzte Option wahrgenommen wird. Dies beinhaltet jedoch das Risiko, dass Patienten erst nach Ausschöpfung aller verfügbaren konservativen Möglichkeiten in einem schlechteren Allgemein- und Ernährungszustand operiert werden und dadurch auch die perioperative Komplikationsrate mutmaßlich ansteigt. Gleichzeitig ist auch vor einer Verzögerung dringend indizierter chirurgischer Eingriffe zu warnen, um die länger dauernde Wirkung immunsuppressiver Medikamente „abklingen zu lassen“ oder erst langfristig eine Steroidmedikation zu reduzieren. Eine konsequente, interdisziplinäre Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der Patientenwünsche kann diesen Gefahren begegnen.

DGVS-MC-Empfehlung 5.1: Patienten mit komplexer Erkrankung sollten interdisziplinär diskutiert und chirurgische Optionen frühzeitig im Behandlungskonzept berücksichtigt werden.
(IV, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.2: Komplexe Operationen bei M. Crohn sollten von CED-erfahrenen Chirurgen in Zentren durchgeführt werden.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

Die Behandlung von Patienten mit M. Crohn ist durch die zunehmende Vielfalt der medikamentösen und chirurgischen Möglichkeiten komplexer geworden und sollte daher in enger Abstimmung zwischen Gastroenterologen, Chirurgen und weiteren betroffenen Fachgebieten, präferentiell in gemeinsamen klinischen Konferenzen, erfolgen. Eine adäquate Diagnostik und medikamentöse Therapie sind Voraussetzungen für eine zeitgerechte chirurgische Therapie mit optimalem Ergebnis. In einer großen landesweiten Untersuchung aus den USA war die Mortalität bei Patienten mit M. Crohn, die in „high volume“-Zentren (>150 Hospitalisationen pro Jahr) operiert wurden, deutlich niedriger als in sogenannten „low volume“-Zentren (bis 50 Hospitalisationen pro Jahr) (OR 0,22; 95%-CI 0,06–0,88)[421]. Entsprechend sollten komplexere Operationen nur in Zentren durchgeführt werden; Patienten sind auf diese Umstände hinzuweisen.

DGVS-MC-Empfehlung 5.3: Bei isoliertem Ileozökalbefall mit höherer Krankheitsaktivität sollte der Patient über die primäre Operation als Alternative zur konservativen Therapie aufgeklärt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Diese Empfehlung betrifft die Behandlung des klassischen M. Crohn, der auf die Ileozökalregion beschränkt ist, sich kurzstreckig im terminalen Ileum (weniger als 30–40 cm) ausbreitet und eine relevante Symptomatik (z.B. CDAI >220) aufweist. Viele dieser Patienten werden im weiteren Verlauf operiert werden müssen, sodass diese Patienten über die Möglichkeit einer frühen Operation aufgeklärt werden sollen[348]. Nach einer Resektion entwickeln nach manchen Studien weniger als 50% im weiteren Verlauf wieder einen operationswürdigen Befund, sodass mindestens die Hälfte langfristig (≥10 Jahre) nach der Operation beschwerdefrei oder -arm bleibt[422][423][424][425][426][427]. Andere Studien zeigen im langfristigen Verlauf nach Resektion auch späte Rezidive, sodass die meisten Patienten schlussendlich Rezidive bekommen[428][429]. In jedem Fall ist die rezidivfreie Zeit häufig länger als nach Einleitung einer medikamentösen Therapie. Derzeitig läuft eine randomisierte kontrollierte Studie in Holland, welche eine intensivierte medikamentöse Therapie mit Infliximab mit einer primären Operation (laparoskopische Ileozökalresektion) in einer derartigen Situation vergleicht[430]. Bei der schwierigen Frage nach dem optimalen Zeitpunkt der chirurgischen Intervention gilt es abzuwägen, wie sich die Lebensqualität nach chirurgischer Behandlung versus medikamentöser Therapie entwickelt. Während eine Operation häufig zu einer schlagartigen Verbesserung führt, kann eine medikamentöse Therapie – je nach Substanz – einige Zeit bis zu ihrem Wirkungseintritt benötigen[431].

DGVS-MC-Empfehlung 5.4: Bei Patienten mit therapierefraktärem Verlauf soll die Operationsindikation frühzeitig überprüft werden. Dies gilt insbesondere für Kinder und Jugendliche mit Wachstumsretardierung und/oder einer verzögerten Pubertät.
(III, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Eine retrospektive Fallserie konnte zeigen, dass Patienten mit einer Symptomatik von über 5 Monaten ein erhöhtes Risiko für perioperative Komplikationen aufweisen als unter 5 Monaten[432]. Dabei spielt vermutlich der zunehmend schlechtere Ernährungs- und Allgemeinzustand eine wesentliche Rolle. Zudem liegen Daten vor, dass eine frühzeitigere Operation möglicherweise den Zeitraum bis zum Auftreten eines klinischen Rezidives verlängert[433]. Eine interventionelle Studie zu dieser Frage ist sicherlich nicht möglich. Dennoch bestand ein starker Konsens dahingehend, dass diese Empfehlung von großer Wichtigkeit ist und dass die möglicherweise letalen Komplikationen eine starke Empfehlung rechtfertigen.

Obgleich nur wenig Evidenz zu Kindern und Jugendlichen vorliegt, bestand auch hier ein hoher Konsens, dass gerade bei dieser Patientengruppe eine Operationsindikation bei therapierefraktärer Situation frühzeitig evaluiert werden sollte. Auch weil diese durch ein Aufholen des Wachstums oder einen zeitgerechteren Eintritt der Pubertät in hohem Maße profitieren können[342][434].

DGVS-MC-Empfehlung 5.5: Kolonstenosen unklarer Dignität müssen operiert werden.
(KKP, starker Konsens)

Kommentar

Hier besteht trotz Fehlens prospektiver kontrollierter Studien großer Konsens, bei Patienten mit Kolonstenosen unklarer Dignität durch eine Operation den Patienten zu therapieren und gleichzeitig ein Karzinom auszuschließen bzw. zu bestätigen. Hintergrund ist das Risiko eines Karzinoms im Kolon bei M. Crohn[435]. Von dieser Risikoerhöhung scheinen vor allem Patienten mit einer isolierten Colitis-Crohn am deutlichsten betroffen zu sein[215].

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.6: Bei abdominellen Abszessen sollte eine antibiotische Behandlung unter Beachtung der Vorgeschichte (insb. Antibiotikaanamnese) und der lokalen Resistenzlage in Kombination mit interventioneller oder chirurgischer Drainagebehandlung durchgeführt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Intraabdominelle Abszesse und Abszesse im kleinen Becken sind häufige und potentiell vital bedrohliche Komplikationen bei Patienten mit M. Crohn[436][437]. Das gleichzeitige Vorhandensein eines aktiven M. Crohn und abszedierender Komplikationen bedingt ein therapeutisches Dilemma. So sind die Vorteile einer immunsuppressiven Therapie (hierzu gehören auch Steroide) zur Behandlung der Grunderkrankung mit den daraus folgenden Nachteilen der Immunsuppression bei Abszessen abzuwägen. Die klassische Behandlung bei Abszessen ist ein chirurgischer Eingriff mit Drainage und Resektion des erkrankten Darmabschnittes; dieser Ansatz ist potentiell komplikationsträchtig. In den letzten Dekaden hat sich deshalb als Alternative zum primären chirurgischen Eingriff die antibiotische Primärbehandlung mit interventioneller Abszessdrainage, gefolgt – wenn notwendig – von einem zweizeitigen chirurgischen Eingriff, etabliert, wobei es so scheint, dass sehr kleine Abszesse durch eine alleinige Antibiotikatherapie behandelt werden können[438][439][440][441][442]. Von den fünf zu dieser Fragestellung veröffentlichten retrospektiven Untersuchungen weisen einige erhebliche methodische Mängel auf[438][440][442]. Zwei weitere Arbeiten zeigen etwas unterschiedliche Ergebnisse. Bei Gutierrez et al. wurden 29 von 66 Patienten mit einem intraabdominellen Abszess zunächst perkutan drainiert, die übrigen Patienten operiert. Nachdem sich das Krankheitsbild in beiden Gruppen gleich schnell zurückbildete, musste hier nur ein Drittel der initial drainierten Patienten im Verlauf operiert werden[441]. Bei Bermejo et al. wurden 42% von 128 Patienten initial nur antibiotisch behandelt, 23% drainiert und 34% operiert. Hier mussten 50% der initial konservativ behandelten Patienten im Verlauf eines Jahres operiert werden[439]. Als Prädiktoren für eine erfolgreiche konservative Therapie stellten sich die Dauer bis zur Diagnosestellung, eine immunsuppressive Therapie, Fisteln und die Größe des Abszesses dar. Insgesamt bleibt das Problem, dass alle diese Serien wahrscheinlich einen erheblichen Selektionsbias aufweisen. So hing die gewählte Intervention stark von lokalen Gegebenheiten und sicher wesentlich vom Eintrittsweg der Patienten in die Klinik ab, da perkutane Drainagen in einer chirurgischen Klinik seltener angewendet wurden als in einer internistischen Klinik.

Die Anwendung eines solchen Therapiekonzeptes setzt Kenntnisse der typischen Erreger und ihrer Resistenzen voraus. So ist insbesondere bei Patienten, bei denen aufgrund der Aktivität der Grunderkrankung eine immunsuppressive Therapie nicht abgesetzt werden kann, eine möglichst effektive Auswahl der primären Antibiotika notwendig. Meist liegt im Abszess eine Mischflora mit Streptokokken, E. coli, Enterococcus spp. und Bacteroides spp. als führende Keime vor[443]. Vor diesem Hintergrund ist eine antibiotische Therapie mit einem Aminopenicillin plus Beta-Laktamase-Inhibitor, alternativ mit Moxifloxacin (Chinolon der Gruppe IV) bzw. mit Imipenem, bei Patienten mit wiederholter antibiotischer Vorbehandlung sowie einer notwendigen Steroidtherapie (Risikofaktor für gesteigerte Mortalität) zu favorisieren. Die vielerorts eingesetzten Chinolone der Gruppe 2 sind aufgrund der Resistenzen bei Streptokokken und E. coli nicht mehr zu empfehlen[444].

DGVS-MC-Empfehlung 5.7: Nach interventionellen Abszessdrainagen bzw. konservativer Therapie soll kurzfristig die Operationsindikation überprüft werden.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Die primäre Erfolgsrate einer interventionellen Drainage (sonographisch oder computertomographisch gesteuert) ist hoch. Die operative Drainage erfolgt dann, wenn der Abszess interventionell nicht zugänglich ist oder oberflächlich liegt. Wenige Publikationen favorisieren aufgrund des geringeren Risikos eines Rezidivabszesses die primäre operative Behandlung gegenüber der interventionellen Drainage[439][445].

Nach primär erfolgreicher Drainage entwickelt etwa die Hälfte der Patienten ein Rezidiv[441]. Vor diesem Hintergrund ist im Intervall die Indikation zur zweizeitigen Resektionsoperation zu prüfen. In manchen Zentren wird dies routinemäßig durchgeführt, während in anderen Zentren dies erst bei einem Rezidiv erfolgt[438][439][440][441].

Wegen der hohen Morbidität und Mortalität bei Übersehen eines intraabdominellen Abszesses hat die Leitliniengruppe hier trotz schwacher Evidenz für die Operation eine starke Empfehlung abgegeben.

DGVS-MC-Empfehlung 5.8: Die symptomatische Stenose im Dünndarm (inklusive Rezidive nach Ileozökalresektion), die auf Medikamente nicht anspricht, sollte interventionell endoskopisch oder chirurgisch behandelt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Ca. 30% aller Patienten mit M. Crohn entwickeln im Krankheitsverlauf Strikturen und Stenosen mit Symptomen der intestinalen Obstruktion[446]. Gemäß dem Verteilungsmuster der Erkrankung kommen Fibrostenosen im gesamten Intestinaltrakt vor, wenngleich sie am häufigsten im Bereich von Anastomosen sowie an der Ileozökalklappe auftreten. Relativ selten treten auch Stenosen im oberen Gastrointestinaltrakt auf. Als Behandlungsoptionen stehen grundsätzlich die chirurgische Resektion, chirurgische Strikturoplastik-Techniken sowie die endoskopischen Verfahren zur Verfügung. Wichtig ist die Differenzierung in sogenannte „inflammatorische“ und „narbige“ Stenosen, wobei meist ein Mischbild vorliegt. Sonographie, ggf. auch als Kontrastmittel-Sonographie, und MRT-Untersuchungen können hier neben der Endoskopie wertvolle Hilfestellungen leisten[58][447][448][449].

DGVS-MC-Empfehlung 5.9: Kurzstreckige, erreichbare Stenosen können dilatiert werden, längerstreckige (≥5 cm) sollten operiert werden (IV), wobei Strikturoplastiken und Resektionen gleichwertig sind (II).
(↑, starker Konsens)

Kommentar

Die Dilatation ist eine adäquate Therapieoption für endoskopisch erreichbare Strikturen, die auf Medikamente nicht ansprechen. Systematische Übersichtsarbeiten legen nahe, dass vor allem Anastomosenstenosen längerfristig erfolgreich so behandelt werden können, sofern die Strikturlänge nicht 4 cm übersteigt[450]. Zu Strikturen außerhalb von Anastomosen liegen wenige und zum Teil widersprüchliche Daten vor[451][452][453]. Dennoch erscheint auch hier die Dilatation in ausgewählten Fällen sinnvoll. Eine aktuelle systematische Übersicht hat die verfügbaren Serien zu Dilatation und Strikturoplastik zusammengefasst und kommt zu dem Schluss, dass letztendlich keine ausreichende Datenbasis vorliegt, um die Überlegenheit des einen oder anderen Therapieverfahrens festzustellen[454]. Daher sollte bei der Wahl einer der Therapieoptionen eine enge Absprache zwischen den behandelnden Disziplinen erfolgen.

Konventionelle Strikturoplastiken werden bis zu einer Länge von maximal 10 cm empfohlen. Allerdings sind auch bei längeren Stenosen eine Vielzahl von unkonventionellen Strikturoplastiken möglich[455]. Diese sollten, vor allem bei Patienten, bei denen nach vorherigen Resektionen ein relevantes Risiko für ein Kurzdarmsyndrom besteht, erwogen werden. Kontraindikationen für eine Strikturoplastik sind Blutungen aus dem betroffenen Segment, Darmwandphlegmone und der V.a. ein Karzinom. Fisteln stellen relative Kontraindikationen dar, sofern sie im Rahmen der Strikturoplastik ausgeschnitten werden können.

Die größte bisher verfügbare Metaanalyse zeigt bezüglich Komplikations- und chirurgischer Rezidivraten keinen signifikanten Unterschied zwischen Strikturoplastik und Segmentresektion[456]. Daher könnte bei multiplen, kurz hintereinander geschalteten Stenosen in einem begrenzten Segment die Resektion zu bevorzugen sein, sofern genügend Dünndarm verbleibt.

DGVS-MC-Empfehlung 5.10: Anastomosen können als Seit-zu-Seit-, Seit-zu-End- oder End-zu-End-Anastomose handgenäht oder mittels Stapler angelegt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Entgegen einer früheren Metaanalyse, die Vorteile für eine Seit-zu-Seit-Anastomose gefunden hatte, zeigt die aktuelle Cochrane-Analyse diesen Vorteil nicht mehr[457]. Dieses begründet sich vor allem in den Ergebnissen der zwischenzeitlich publizierten größten randomisiert-kontrollierten Studie, die keinerlei Unterschiede mehr nachweisen konnte[458]. Daher bleibt es dem Chirurgen überlassen, welche Anastomosentechnik gewählt wird.

DGVS-MC-Empfehlung 5.11: Die laparoskopische Ileozökalresektion sollte gegenüber dem konventionellen Vorgehen bei geeigneten Fällen bevorzugt werden.
(I, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 5.12: In komplexeren und Rezidivfällen kann bei adäquater Expertise auch laparoskopisch vorgegangen werden.
(III, ↑, Konsens)

Kommentar

Mehrere Metaanalysen zeigen, dass die laparoskopische gegenüber der offenen Ileozökalresektion signifikante Vorteile im Kurzzeitverlauf und auch in der Komplikationsrate aufweist[459][460]. Da die Kosmetik bei diesem in der Regel jüngeren Patientengut auch eine relevante Rolle spielt, sollte der minimal invasive Zugang bei der Ileozökalresektion präferentiell eingesetzt werden[461]. Allerdings gilt dies nur, wenn eine adäquate laparoskopische Expertise vorliegt. Inwiefern die Empfehlung zur laparoskopischen Operation auch für andere Resektionen wie zum Beispiel die Hemikolektomie oder Dünndarmsegmentresektion gegeben werden kann, ist nicht durch Metaanalysen untermauert, erscheint aber als Analogieschluss zulässig.

Mehrere aktuelle Fallkontrollstudien haben gezeigt, dass der minimal invasive Zugang auch in komplizierten und in Rezidivfällen sicher ist und zum Teil die gleichen Vorteile wie bei der primären Ileozökalresektion aufweist[462][463].

DGVS-MC-Empfehlung 5.13: Wenn eine Operationsindikation aus benignen Gründen besteht, sollte bei lokalisiertem Kolonbefall präferentiell eine segmentale, sparsame Resektion durchgeführt werden (II), Strikturoplastiken sollten nicht erfolgen (IV).
(↑, starker Konsens)

Kommentar

Die meisten verfügbaren Fallkontrollstudien und eine Metaanalyse zeigen eine niedrigere Rezidivrate nach subtotaler Kolektomie oder Proktokolektomie im Vergleich zur segmentalen Resektion[464]. Allerdings ist die Lebensqualität nach segmentaler Resektion in der Regel besser, sodass sich auch am Kolon in der Regel eine sparsame Chirurgie durchgesetzt hat.

Obgleich eine Strikturoplastik auch am Kolon möglich ist[465], wird sie nicht empfohlen. Dies wird primär durch das erhöhte Risiko eines Malignoms in einer Kolonstriktur begründet.

DGVS-MC-Empfehlung 5.14: Bezüglich der Operationsindikation bei Nachweis von Dysplasien wird auf die Leitlinie Colitis ulcerosa verwiesen. Das Ausmaß der nach onkologischen Kriterien durchzuführenden Operation hängt auch vom Befallsmuster ab.
(IV, ↑, Konsens)

Kommentar

Generell gilt eine hochgradige Epitheldysplasie als absolute Operationsindikation, eine niedriggradige Dysplasie als relative Operationsindikation, wobei die niedriggradige Dysplasie, sofern keine Operation erfolgt, einer intensivierten Überwachung bedarf. Bezüglich der histologischen Bestätigung der Dysplasie (externe Referenzpathologie), der Behandlung von Polypen bzw. ALMs gelten die Empfehlungen der CU-Leitlinie (vgl. DGVS-CU-Empfehlung 2.27)[11]. Bezüglich des Ausmaßes der Resektion bei Nachweis von Dysplasien konnte aufgrund mangelnder Evidenz kein Konsens gefunden werden. Besteht eine ausgedehnte Colitis mit Befall von größeren Anteilen des Kolons und Rektums, so erscheint die onkologische totale Proktokolektomie analog der Situation bei der Colitis ulcerosa (ggf. in sehr selektionierten Fällen mit Anlage eines ileoanalen Pouches, sofern keine Kontraindikationen gegeben sind) indiziert. Dies gilt insbesondere dann, wenn an mehr als einer Stelle Dysplasien und/oder ein Karzinom nachgewiesen sind. Andererseits können bei segmentalem Befall an mehreren Stellen auch mehrere onkologische segmentale Resektionen erfolgen, sofern noch ausreichend nicht-entzündlich befallener Darm belassen werden kann. Dieses beinhaltet eine Abwägung von dem wahrscheinlich in dieser Konstellation generell erhöhten Risiko an einem Karzinom im Restkolon im weiteren Verlauf zu erkranken gegenüber der maximal erreichbaren Lebensqualität durch Darmerhalt und sollte mit dem Patienten offen besprochen werden.

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.15: Bei Patienten mit Crohn-Colitis kann nur dann eine ileopouchanale Anastomose (IPAA, „Pouch“) in Betracht gezogen werden, wenn kein perianaler oder Dünndarmbefall besteht (II, ↓). Der Patient soll über das erhöhte Risiko einer chronischen Pouchitis und des langfristigen erhöhten Risikos des Pouchversagens aufgeklärt werden (II, ↑↑).
(Konsens)

Kommentar

Diese Empfehlung adressiert ein schwieriges klinisches Problem. In der dazu verfügbaren Metaanalyse zeigt sich zwar eine erhöhte Rate an Pouchversagen bei Patienten mit M. Crohn gegenüber Patienten mit Colitis ulcerosa (32% vs. 4,8%, P <0,001)[466]. Andererseits ist die Stuhlfrequenz als wichtigster funktioneller Parameter über 24 Stunden in beiden Gruppen vergleichbar und ⅔ der Patienten mit M. Crohn haben langfristig einen funktionierenden Pouch. Betrachtet man die Patienten, die nur eine isolierte Colitis Crohn aufweisen, getrennt, so ergibt sich kein signifikanter Unterschied mehr bezüglich der Pouchversagerrate im Vergleich zu Colitis-ulcerosa-Patienten (p=0,06). Da mutmaßlich die Lebensqualität durch ein permanentes Stoma im Vergleich zur kontinenzerhaltenden Pouchoperation mit guter Pouchfunktion schlechter ist, sollte der Patient über die Möglichkeit einer Pouchanlage bei einer isolierten Colitis Crohn aufgeklärt und auf die besonderen Risiken hingewiesen werden.

DGVS-MC-Empfehlung 5.16: Bei Patienten in schlechtem Allgemein- und Ernährungszustand unter immunsuppressiver Therapie inkl. Steroide sollte bei Indikation zur Resektion im Zweifelsfall ein protektives Stoma angelegt oder eine Diskontinuitätsresektion ohne primäre Anastomose durchgeführt werden.
(III, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Trotz des niedrigen Evidenzlevels bestand ein großer Konsens, dass es bei Patienten in schlechtem Ernährungs- und Allgemeinzustand, welche außerdem oft noch immunsuppressiv behandelt werden, nicht sinnvoll ist, um jeden Preis ein Stoma zu vermeiden. Beobachtungsstudien zeigen, dass Patienten in schlechtem Allgemein- und Ernährungszustand und unter immunsuppressiver Therapie mehr lokalseptische Komplikationen erleiden, welche zudem schwerer verlaufen können[267][467][468]. Entsprechend wird in dieser Konstellation empfohlen, mit der Anlage einer primären Anastomose zurückhaltend zu sein oder diese mit einem protektiven Stoma zu schützen. Dieses wird durch eine aktuelle retrospektive Studie unterstützt, welche den Wert einer primären Splitstomaanlage im Rahmen einer Ileozökalresektion bei 76 Hochrisikopatienten untersuchte[469]. 19% der Patienten mit primärer Anastomose (n=57) entwickelten im Vergleich zu keinem der Patienten mit Splitstomaanlage (n=19) intraabdominelle septische Komplikationen (p=0,038). Besonders problematisch, auch hinsichtlich der Langzeitrezidivrate, ist im Rahmen eines derartigen schlechten Allgemein- und Ernährungszustandes die Erhaltung einer Anastomose bei postoperativen intraabdominellen septischen Komplikationen[470]. Bei ausgewählten Patienten mit einer sehr schlechten Ernährungssituation sollte eine präoperative Verbesserung des Ernährungszustandes durch enterale Zusatz- oder ggf. parenterale Ernährung erwogen werden[467][471].

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.17: Prednisolondosierungen von mehr als 20 mg/Tag oder äquivalent für länger als 6 Wochen sollten, wenn klinisch möglich, präoperativ interdisziplinär reduziert werden.
(II, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Eine Metaanalyse zeigt eine erhöhte Gesamtkomplikationsrate und eine erhöhte Rate an infektiösen perioperativen Komplikationen bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter Steroidtherapie, wobei die Gesamtkomplikationsrate signifikant höher war, wenn Patienten mehr als 40 mg/Tag Prednisolon erhielten[472]. Während mehrere aktuellere Kohortenstudien keinen signifikanten Effekt von Steroiden auf die Komplikationsrate bei Patienten mit M. Crohn nachweisen konnten, zeigt eine neue Kohortenstudie aus Dänemark einen signifikanten Effekt auf Anastomosenkomplikationen bei einer Dosis von mehr als 20 mg/Tag Prednisolon[468][473][474]. Trotz widersprüchlicher Datenlage wird daher in sehr hohem Konsens empfohlen, präoperativ die Prednisolondosis auf unter 20 mg zu reduzieren, wenn dies klinisch möglich ist. Zu beachten ist, dass es dabei zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität kommen kann, die wiederum negative Einflüsse auf den Operationsverlauf haben kann.

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 5.18: Eine immunsuppressive Therapie (Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Methotrexat, anti-TNF-α-Antikörper) kann perioperativ mit einer erhöhten Rate an Komplikationen einhergehen; vor diesem Hintergrund ist präoperativ sorgfältig die Fortführung bzw. Unterbrechung der Therapie zu prüfen.
(IV, ↑, Konsens)

Kommentar

Insgesamt ist die Datenlage hierzu kontrovers[468][473][474]. Bisher galt die Medikation mit Thiopurinen perioperativ als unproblematisch. Die Datenqualität dazu war jedoch schlecht, da Indikationen (Colitis ulcerosa und M. Crohn) und ganz unterschiedlich risikobehaftete Operationen (Kolektomien und nur Stomaanlagen) zusammen ausgewertet wurden und hier kein Einfluss auf die perioperative Komplikationsrate nachgewiesen werden konnte. Studien zu Methotrexat liegen nicht vor, es wird aber davon ausgegangen, dass der Einfluss von Methotrexat auf die perioperative Komplikationsrate ähnlich sein dürfte wie bei Thiopurinen.

Die größte verfügbare Studie an Patienten mit M. Crohn, bei denen Darmnähte ohne protektive Stomaanlage durchgeführt wurden, konnte allerdings in der multivariaten Analyse einen signifikanten Effekt einer Therapie mit Azathiopurin/6-Mercaptopurin auf das Auftreten intraabdomineller septischer Komplikationen nachweisen (OR 3,7; 95%-CI 1,0–13,1)[474]. Da die Wirkung von Thiopurinen nach Absetzen noch länger anhält, ist es bei einer dringlichen Operationsindikation wahrscheinlich nicht von Vorteil diese Medikamente abzusetzen. Bei länger geplanter Operation sollte ein Absetzen erwogen werden, vor allem wenn noch andere Risikofaktoren bestehen, die einen negativen Einfluss auf perioperative Komplikationen haben können.

Bisher haben die Mehrheit der Studien keinen signifikanten Einfluss einer Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern auf die Zahl perioperativer Komplikationen gezeigt, allerdings besteht hier wieder das Problem, dass meistens inhomogene Patientengruppen mit ganz unterschiedlichen Operationen untersucht wurden. Die homogenste Fall-Kontroll-Studie an Patienten, welche ausschließlich eine ileokolische Anastomose erhielten, zeigte jedoch wiederum einen signifikanten Effekt einer innerhalb der letzten 3 Monate gegebenen Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern auf die Komplikationsrate[468]. Eine Metaanalyse, die nach Abschluss des Konsensusverfahrens zum Einfluss einer Therapie mit einem anti-TNF-α-Antikörper auf perioperative Komplikationen bei CED veröffentlicht wurde, unterstützt dieses Ergebnis. Hier wurde für die Subgruppe der Patienten mit M. Crohn ein signifikanter Effekt auf infektiöse Komplikationen nachgewiesen (OR 1,45; 95%-CI 1,03–2,05)[475]. Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, nicht während der Hauptwirkphase dieser Medikamente zu operieren. Obgleich es zum sicheren Zeitraum keine Evidenz gibt, wird aus pragmatischen Gründen empfohlen, die Therapie perioperativ zu unterbrechen. Ein grundsätzliches Problem aller verfügbarer Studien ist die Definition des Zeitraums der unter immunsuppressiven Therapie stehenden Gruppe[468][473][476]. Hier werden in der Regel Patienten eingeschlossen, die innerhalb der letzten 3 Monate, in manchen Studien sogar innerhalb der letzten 6 Monate, anti-TNF-α-Antikörper eingenommen haben, obgleich ein relevanter Einfluss auf die perioperative Komplikationsrate aufgrund der Halbwertszeiten und Hauptwirkphasen wahrscheinlich nur in einem deutlich kürzeren Intervall zu erwarten ist. Dadurch wird ein möglicherweise noch größerer Effekt durch den Einschluss von Patienten, die außerhalb des Wirkzeitraums der Medikamente liegen, relativiert.

Muss in der Notfallsituation doch kurz nach der letzten Gabe operiert werden, sollte die Indikation zur Stomaanlage (Anastomosenstoma oder protektives Stoma) weit gestellt werden[468].

Perianales Fistelleiden

DGVS-MC-Empfehlung 6.1: Asymptomatische perianale Fisteln sollten nur im Ausnahmefall chirurgisch therapiert werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.2: Die Fisteltherapie sollte in interdisziplinärer Abstimmung erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.3: Transsphinktäre Fisteln sollen nicht gespalten werden.
(KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.4: Vor einer konservativen Therapie sollen perianale Abszesse ausgeschlossen oder drainiert werden.
(III, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.5: Die sezernierende Fistel sollte mit einer Setondrainage behandelt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.6: Nach Abszessausschluss bzw. Drainage soll die Indikation zur immunsuppressiven Therapie überprüft werden.
(III, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.7: Bei hoher Krankheitsaktivität sollen primär anti-TNF-α-Antikörper (Infliximab: I, Adalimumab: II) eingesetzt werden.
(↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.8: Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie bzw. stark eingeschränkter Lebensqualität sollte ein Deviationsstoma angelegt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.9: Bei danach persistierendem Therapieversagen kann eine Proktektomie erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.10: Bei inaktivierter Fistel ohne aktive entzündliche Veränderungen im Rektum kann ein plastischer Fistelverschluss durchgeführt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.11: Bei Fisteln mit Kurzdarmsyndrom, enterovesikalen Fisteln, enterokutanen Fisteln mit hoher Fördermenge und im Retroperitoneum blind endenden Fisteln soll eine OP erfolgen.
(KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.1: Asymptomatische perianale Fisteln sollten nur im Ausnahmefall chirurgisch therapiert werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.2: Die Fisteltherapie sollte in interdisziplinärer Abstimmung erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.3: Transsphinktäre Fisteln sollen nicht gespalten werden.
(KKP, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.4: Vor einer konservativen Therapie sollen perianale Abszesse ausgeschlossen oder drainiert werden.
(III, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.5: Die sezernierende Fistel sollte mit einer Setondrainage behandelt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Der perianal fistulierende M. Crohn ist meist Ausdruck eines komplizierten Krankheitsverlaufes, der die Lebensqualität der Patienten erheblich negativ beeinflussen kann. In diesen Fällen kommt der Diagnostik im Hinblick auf die zu wählende Behandlungsstrategie eine Schlüsselrolle zu. Diese sowie die daraus folgende Therapie sollten deshalb im Rahmen einer interdisziplinären Betreuung mit einer gemeinsamen Verlaufskontrolle von gastroenterologischer und chirurgischer Seite durchgeführt werden[477][478][479]. Asymptomatische, einfache perianale Fisteln sollten nicht behandelt werden[480][481][482]. Nur wenn diese symptomatisch sind (Schmerzen, Sekretion etc.), sollte die Einlage einer Drainage z.B. als Seton oder eine Fistulotomie durchgeführt werden[483]. Komplexe Fisteln dürfen wegen des Risikos einer Stuhlinkontinenz in der Regel nicht gespalten werden[482]. Der Einsatz von Antibiotika zur Primärtherapie der Fisteln ist weit verbreitet; die rationale Basis dafür ist jedoch sehr begrenzt[484]. Selbst bei unkomplizierten perirektalen Abszessen führt die zusätzliche antibiotische Behandlung nach Inzision und Drainage nicht zu einer verkürzten Abheilungszeit oder Verhinderung von Rezidiven[485][486][487]. Zwar zeigen verschiedene große prospektive kontrollierte Studien, dass die Kombination von Immunsuppressiva und Antibiotika im Vergleich zur Monotherapie mit einem Immunsuppressivum in einer signifikant höheren Häufigkeit zum Erreichen der primären Endpunkte führt. Die primären Endpunkte sind jedoch meist als die Abnahme der Zahl sezernierender Fisteln nach 3 Monaten definiert. Ohne Zweifel kommt es nach Einsatz von Antibiotika zu einer raschen Reduktion der Sekretion und ggf. auch zu einer Beschwerdebesserung. Betrachtet man sekundäre Endpunkte in den klinischen Studien – z.B. Abheilung der Fisteln nach 6 Monaten, und diese Kriterien sind für die Patienten relevant – ergibt sich für die Kombinationsbehandlung kein Vorteil mehr. Auf die negativen Effekte bzgl. Resistenzentstehung nach unkritischem Antibiotikaeinsatz braucht nicht gesondert hingewiesen werden. Vor diesem Hintergrund sollte die antibiotische Therapie bei Fisteln auf Patienten mit immunsuppressiver Therapie, ausgeprägten systemischen Symptomen oder fehlendem bzw. unzureichendem Ansprechen auf die chirurgische Behandlung begrenzt werden.

Da eine konservative, in der Regel immunsuppressive Therapie bei einem nicht-drainierten Abszess zu schweren Komplikationen führen kann, soll vor Einleitung einer solchen Therapie ein Abszess ausgeschlossen oder drainiert werden. Die Konsensusgruppe sieht dies trotz der schwachen Evidenz als selbstverständlich und Zeichen sorgfältiger klinischer Praxis an.

DGVS-MC-Empfehlung 6.6: Nach Abszessausschluss bzw. Drainage soll die Indikation zur immunsuppressiven Therapie überprüft werden.
(III, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.7: Bei hoher Krankheitsaktivität sollen primär anti-TNF-α-Antikörper (Infliximab: I, Adalimumab: II) eingesetzt werden.
(↑↑, Konsens)

Kommentar

Grundsätzlich kann bei komplexen Fisteln eine konservative Therapie mit Immunsuppressiva und/oder anti-TNF-α-Antikörpern eingesetzt werden. Die zusätzliche Gabe von Steroiden ist aufgrund der Nebenwirkungen und aufgrund negativer Effekte auf die weitere Fistelausdehnung – wenn möglich – zu vermeiden.

Zu Azathioprin/-6-Mercaptopurin liegen keine neueren kontrolliert-randomisierten Studien vor; nach aktuellen Maßstäben ist die Evidenzlage für den Einsatz nicht sehr gut. Unabhängig von diesen theoretischen Überlegungen konnten Present et al. für ein Subkollektiv von Patienten mit fistulierendem Verlauf bei M. Crohn einen Verschluss von Fisteln unter 6-Mercaptopurin in 31% im Vergleich zu 6% unter Placebomedikation nachweisen. Wichtig ist, dass der Effekt von Azathioprin/6-Mercaptopurin verzögert und bei ⅓ der so behandelten Patienten erst nach 3 Monaten auftritt[488]. Eine Metaanalyse kontrollierter Studien weist Ansprechraten von 54% im Vergleich zu 21% unter Placebo aus[489]. Vor dem Hintergrund des verzögerten Ansprechens auf Azathioprin/6-Mercaptopurin, aber auch vor dem Hintergrund der schlechteren Datenqualität, sollte insbesondere bei M.-Crohn-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und komplexen Fisteln eine Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern eingeleitet werden. Für beide in Deutschland zugelassenen Antikörper Infliximab und Adalimumab liegen große kontrollierte Studien vor, die eine Abheilung von Fisteln nach einem Jahr bei 36% (vs. 19% Placebo, NNT: 1:6–7) bzw. 30% (vs. 13%, NNT: 1:6) der so behandelten Patienten ausweisen. Wichtig ist, dass 11% bzw. 15% der anti-TNF-behandelten Patienten unter dieser Therapie fistelbezogene Abszesse entwickeln; die Patienten sollten im Verlauf dieser Therapie also sorgfältig (einschließlich Inspektion des Fistelsystems und rektaler Untersuchung) betreut werden[490][491]. Bzgl. der Vordiagnostik und potentiellen Nebenwirkung der Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern sei auf die Leitlinie Colitis ulcerosa verwiesen.

DGVS-MC-Empfehlung 6.8: Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie bzw. stark eingeschränkter Lebensqualität sollte ein Deviationsstoma angelegt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 6.9: Bei danach persistierendem Therapieversagen kann eine Proktektomie erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Trotz geringer Evidenz besteht hier ein großer Konsens, da in der klinischen Erfahrung Patienten mit einer komplexen perianalen Fistel oder einem Fistelsystem, welche medikamentös therapierefraktär sind, erheblich von einer Trockenlegung durch ein Stoma profitieren[492][493][494]. Bei Befall des Kolons wird ein Ileostoma favorisiert, ansonsten ist ein Colostoma, in der Regel als Sigmoidostoma, sinnvoll. Zur Vermeidung eines Stuhlüberlaufs erscheint die Anlage als langer Hartmann (abführender Schenkel wird verschlossen, aber an der Bauchwand fixiert, um eine spätere Kontinuitätsverlagerung über die Stomaöffnung zu ermöglichen) vorteilhaft. Ein relevanter Teil dieser Patienten (10–40%) wird sich im weiteren Verlauf einer Proktektomie als definitive Therapie unterziehen müssen, wobei vor allem Kolonbefall und Analstrikturen als Risikofaktoren für diese definitive chirurgische Sanierung gelten[495].

DGVS-MC-Empfehlung 6.10: Bei inaktivierter Fistel ohne aktive entzündliche Veränderungen im Rektum kann ein plastischer Fistelverschluss durchgeführt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Nur einfache Fisteln ohne wesentliche Beteiligung des Sphinkters können gespalten werden. Bei komplexen Fisteln kann nach Inaktivierung, in der Regel durch eine Fadendrainage, ein plastischer Verschluss versucht werden, der aber nur bei kontrollierter Entzündung im Enddarm sinnvoll ist[482][496]. Hier gilt bei niedriger Evidenzlage der Mukosaverschiebelappen als Methode der Wahl. Bei anovaginalen Fisteln können als Alternative Gracilisplastik, Martiusplastik und weitere plastische Verfahren angewendet werden, wobei die Erfolgsrate aller Verfahren im Langzeitverlauf wahrscheinlich 50% nicht wesentlich übersteigt. Neuere Verfahren, wie zum Beispiel der Fistelplug, konnten in größeren Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit die zunächst sehr positiven initialen Ergebnisse bei M.-Crohn-assoziierten Fisteln nicht bestätigen[482]. Daher sollten sie nur in selektionierten Fällen oder im Rahmen klinischer Studien eingesetzt werden.

DGVS-MC-Empfehlung 6.11: Bei Fisteln mit Kurzdarmsyndrom, enterovesikalen Fisteln, enterokutanen Fisteln mit hoher Fördermenge und im Retroperitoneum blind endenden Fisteln soll eine OP erfolgen.
(KKP, starker Konsens)

Kommentar

Bei einem funktionellen Kurzdarmsyndrom (Bypass) bei enterischen Fisteln besteht eine absolute OP-Indikation. Dabei wird in der Regel nur das fisteltragende entzündete Segment reseziert. Trotz sehr dünner Datenlage bestand in diesem Punkt unter den Konsensusteilnehmern starker Konsens. Die Fistelmündung, der sog. Fisteleinschuss, in nicht-Crohn-befallene Darmabschnitte bzw. Nachbarorgane wie Blase oder Uterus wird nur exzidiert und ggf. übernäht[497]. Im Gegensatz dazu stellen kürzerstreckige interenterische Fisteln, z.B. zwischen terminalem Ileum und Colon ascendens, keine absolute OP-Indikation dar. Diese interenterischen Fisteln können im Rahmen eines operativen Eingriffs aufgrund einer anderweitigen Indikation mitbehandelt werden. Bei Nachweis von enterovesikalen Fisteln[498] bzw. im Retroperitoneum blind endenden Fisteln ist aufgrund des Risikos von Septikämien immer eine absolute OP-Indikation gegeben.

Extraintestinale Manifestationen (EIM) finden sich in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität bei 20–40% der Patienten mit M. Crohn, sodass zunächst stets eine Therapieintensivierung der Grundkrankheit angestrebt werden sollte.

Anämie

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.1: Bei Patienten mit CED soll initial, bei Krankheitsaktivität (IV) und bei Anämiesymptomatik (I) eine Blutbilduntersuchung erfolgen.
(↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.2: Bei Crohn-Befall des terminalen Ileums oder Z.n. Resektion des terminalen Ileums sollte der Vitamin-B12-Spiegel mindestens jährlich kontrolliert werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.3: Eine normo- oder mikrozytäre Anämie soll bezüglich eines möglichen Eisenmangels abgeklärt werden.
(KKP, ↑↑, starker Konsens)

Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.4: Bei Nachweis einer Anämie sollte die Notwendigkeit für eine Therapieintensivierung der Grunderkrankung überprüft werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Eisenmangelanämie

DGVS-MC-Empfehlung 7.5: Eine Eisensubstitution soll bei nachgewiesener Eisenmangelanämie eingeleitet werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.6: Bei milder Eisenmangelanämie (Hämoglobin ≥10 g/dL/6,3 mmol/L) und fehlender Entzündungsaktivität kann die orale Eisengabe versucht werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 7.7: Bei Unverträglichkeit oder Nichtansprechen auf orale Eisensubstitution (II), schwerer Anämie (Hämoglobin <10 g/dL/6,3 mmol/L (II) oder aktiver CED (II) soll eine intravenöse Substitution erfolgen.
(↑↑, starker Konsens)

Vitamin-B12-Mangel

DGVS-MC-Empfehlung 7.8: Eine Vitamin-B12-Substitution soll bei nachgewiesener Vitamin-B12-Mangelanämie parenteral erfolgen.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

Einsatz von Erythrozytenkonzentraten

DGVS-MC-Empfehlung 7.9: Bluttransfusionen mit Erythrozytenkonzentraten sollen insgesamt restriktiv und nur bei akuten Anämien mit hämodynamischer Instabilität und/oder ausgeprägter anämiebedingter Leistungsschwäche erfolgen.
(IV, ↓↓, starker Konsens)

Augenerkrankungen

Diagnostik und Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.10: Bei Verdacht auf eine okuläre Manifestation soll eine fachärztliche, ophthalmologische Untersuchung und Mitbehandlung durchgeführt werden.
(KKP, starker Konsens)

Gelenkbeteiligung

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.11: Bei Gelenkbeschwerden sollte auf der Basis von Anamnese und klinischer Untersuchung zwischen einem Befall des Achsenskeletts und einem peripheren Gelenkbefall (Arthralgien oder Arthritiden) unterschieden werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.12: Bei Kindern sollte die Vielzahl der Differentialdiagnosen, vor allem kinderorthopädische und kinderrheumatologische, bei Gelenkbeschwerden beachtet werden. Sie sollten daher kinderrheumatologisch vorgestellt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Therapie von Arthralgien

DGVS-MC-Empfehlung 7.13: Bei schubassoziierter Gelenkbeteiligung soll die Notwendigkeit für eine Therapieintensivierung der Grunderkrankung überprüft werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.14: Eine analgetische Therapie kann mit physikalischen Maßnahmen (IV) oder mit Paracetamol und ggf. niedrig potenten Opioiden durchgeführt werden, falls eine Intensivierung der CED-Therapie nicht ausreicht.
(II, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.15: Selektive COX-2-Hemmer können bei einem entzündlichen Wirbelsäulenschmerz und/oder bei therapierefraktären peripheren Gelenkschmerzen eingesetzt werden.
(I, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.16: Unselektive nicht-steroidale Antirheumatika sollen nicht bei CED eingesetzt werden.
(II, ↓↓, starker Konsens)

Therapie von Arthritiden

DGVS-MC-Empfehlung 7.17: Bei peripheren Arthritiden sollte primär Sulfasalazin eingesetzt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.18: Bei schweren peripheren Arthritiden kann Methotrexat eingesetzt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.19: Schwere, therapierefraktäre Polyarthritiden und die schwere therapierefraktäre Spondylarthropathie (Spondylitis ankylosans) sollten mit anti-TNF-α-Antikörpern behandelt werden.
(II, ↑, Konsens)

Hautmanifestationen

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.20: Bei jeder Hautmanifestation sollte die Differenzialdiagnostik extraintestinale Manifestation oder Medikamentennebenwirkung abgeklärt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.21: Die Diagnose soll primär klinisch erfolgen.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.22: Bei diagnostischer Unsicherheit soll eine dermatologische Vorstellung erfolgen.
(KKP, starker Konsens)

Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.23: Bei Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum sollte eine hochdosierte systemische Steroidtherapie erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.24: In therapieresistenten Fällen sollte eine Intensivierung der Immunsuppression erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.25: Eine chirurgische Intervention soll nicht durchgeführt werden.
(IV, ↓↓, starker Konsens)

Lebermanifestationen

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.26: Das diagnostische Vorgehen bei hepatobiliären Erkrankungen in Verbindung mit CED sollte analog zur Standarddiagnostik bei erhöhten Leberwerten erfolgen (abdomineller Ultraschall und Labor inkl. Virologie und Autoimmunmarkern).
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 7.27: Bei Verdacht auf eine PSC soll eine MRCP als initiale Diagnostik erfolgen.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.28: Bei unklaren Fällen oder fortbestehendem klinischem Verdacht soll eine ERC erfolgen.
(IV, ↑↑ starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.29: Bei Kindern sollte bei unklar erhöhten Transaminasen eine Leberbiopsie erfolgen.
(IV, ↑ Konsens)

Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.30: Beim Nachweis einer PSC kann Ursodesoxycholsäure eingesetzt werden.
(III, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.31: Zusätzlich sollte eine endoskopische Therapie von funktionell wirksamen und erreichbaren Stenosen durchgeführt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Osteopenie und Osteoporose

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.32: Bei erwachsenen CED-Patienten, die längerfristig systemische Steroide erhalten, erhielten oder chronisch-aktiv sind, soll die Knochendichte mittels DXA-Messung an der LWS und am proximalen Femur bestimmt werden, um den T-Score zu ermitteln.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.33: Ergänzend soll bei allen Patienten mit M. Crohn in Risikosituationen (Glukokortikoidtherapie, Resektion und/oder akuter Schub des terminalen Ileums, Malnutrition und Therapie mit IS) der 25-OH-Vitamin-D-Spiegel im Blut gemessen werden.
(II, ↑↑, Konsens)

Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.34: Bei Nachweis einer Osteopenie/Osteoporose sollte eine Therapieintensivierung der Grunderkrankung erwogen, ein Nikotinabusus beendet, bei bestehendem Untergewicht eine Ernährungstherapie eingeleitet und regelmäßiger Sport empfohlen werden.
(II/III, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.35: Liegt der T-Score unter -1,5 oder wird eine längerfristige Therapie mit systemischen Steroiden durchgeführt, soll eine ausreichende orale Calciumzufuhr erfolgen.
(II, ↑↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.36: Bei erniedrigtem 25-OH-Vitamin-D-Spiegel sollte eine ausreichende Vitamin-D-Substitution erfolgen.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.37: Bei erwachsenen Patienten mit osteoporotisch bedingten Frakturen und/oder einem T-Score entsprechend der in der DVO-Leitlinie Osteoporose angegebenen Grenzwerte soll eine Aminobisphosphonattherapie erfolgen.
(I, ↑↑, starker Konsens)

Nephrolithiasis

DGVS-MC-Empfehlung 7.38: Bei Patienten mit nachgewiesenen Oxalatnierensteinen sollte eine oxalatarme Ernährung erfolgen.
(II, ↑, starker Konsens)

Thrombophilie

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 7.39: Bei stationären oder immobilisierten CED-Patienten aller Altersgruppen soll eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erfolgen.
(II, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.40: Bei nachgewiesener tiefer Beinvenenthrombose und/oder Lungenembolie sollte nachfolgend eine Therapieintensivierung der Grunderkrankung erfolgen.
(IV, ↑, starker Konsens)

Die Anämie (Eisenmangelanämie, ICD 10: D50) wird in Anlehnung an die WHO-Kriterien definiert (schwangere Frauen ≤11 g/dL, nicht-schwangere Frauen ≤12 g/dL, Männer ≤13 g/dL). Sie ist die häufigste CED-assoziierte Erkrankung. Häufigste Ursachen sind Eisenmangel und/oder Anämie der chronischen Erkrankung sowie beim M. Crohn ein Vitamin-B12-Mangel.

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.1: Bei Patienten mit CED soll initial, bei Krankheitsaktivität (IV) und bei Anämiesymptomatik (I) eine Blutbilduntersuchung erfolgen.
(↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.2: Bei Crohn-Befall des terminalen Ileums oder Z.n. Resektion des terminalen Ileums sollte der Vitamin-B12-Spiegel mindestens jährlich kontrolliert werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.3: Eine normo- oder mikrozytäre Anämie soll bezüglich eines möglichen Eisenmangels abgeklärt werden.
(KKP, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Anämien stellen die häufigste Gruppe von extraintestinalen Manifestationen bei CED-Patienten dar[499]. Dabei spielen Eisenmangelanämien und Anämien bei chronischer Entzündung ursächlich die größte Rolle, gefolgt vom Vitamin-B12-Mangel bei Patienten mit M. Crohn[499][500].

Eine aktive Entzündung sowie Medikamente können die Feststellung eines Eisenmangels erschweren. So schließt ein normales oder erhöhtes Ferritin bei M. Crohn einen Eisenmangel nicht aus[501]. Trotz hoher Spezifität niedriger Ferritinwerte (<30 μg/mL) zum Nachweis eines Eisenmangels ist der diagnostische Nutzen von Ferritin durch seine Eigenschaft als Akutphaseprotein bei entzündlichen Erkrankungen eingeschränkt. Daher sollte bei Ferritin-Werten >30 ng/mL und gleichzeitiger Entzündungsaktivität eine weitere Diagnostik erfolgen[499].

Möglichkeiten bei normwertigem Ferritinwert und gleichzeitig bestehender Entzündungsaktivität sind die Bestimmung der Transferrinsättigung, die Bestimmung des löslichen Transferrin-Rezeptors und des daraus berechenbaren STR-Ferritin-Index[499][502][503].

Da die Risiken durch die empfohlenen Untersuchungen für den Patienten und auch die entstehenden Kosten minimal sind und da bei Vorliegen einer Anämie durch Eisen- oder Vitamin-B12-Mangel aber wirksame und nebenwirkungsarme Therapiemöglichkeiten bestehen, hat die Konsensusgruppe hier eine starke Empfehlung bei nur schwacher Evidenz abgegeben.

Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.4: Bei Nachweis einer Anämie sollte die Notwendigkeit für eine Therapieintensivierung der Grunderkrankung überprüft werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Eisenmangelanämie

DGVS-MC-Empfehlung 7.5: Eine Eisensubstitution soll bei nachgewiesener Eisenmangelanämie eingeleitet werden.
(I, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.6: Bei milder Eisenmangelanämie (Hämoglobin ≥10 g/dL/6,3 mmol/L) und fehlender Entzündungsaktivität kann die orale Eisengabe versucht werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Schlüsselempfehlung 7.7: Bei Unverträglichkeit oder Nichtansprechen auf orale Eisensubstitution (II), schwerer Anämie (Hämoglobin <10 g/dL/6,3 mmol/L) (II) oder aktiver CED (II) soll eine intravenöse Substitution erfolgen.
(↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Eine Eisensubstitution verbessert bei nachgewiesener Eisenmangelanämie die Lebensqualität[504]. Die Art der Substitution hängt von der aktuellen Krankheitsaktivität und dem Hämoglobinwert ab. Da bei aktiver Entzündung die orale Zufuhr von Eisen schubauslösend bzw. -fördernd wirken kann, sollte nur im entzündungsfreien Intervall oral Eisen substituiert werden. Diese Empfehlung stützt sich auf eine Meta-Analyse, die drei RCTs mit insgesamt 333 Patienten mit Eisenmangelanämie eingeschlossen hat, in denen eine intravenöse gegen eine orale Eisensubstitution verglichen wurde. Im Mittel stieg der Hb-Wert unter i.v.-Eisen verglichen mit p.o-Eisen um 0,68 g/dL und der Ferritinspiegel um 109,7 μg/dL stärker an. Über alle drei Studien mussten mehr Patienten unter der p.o.-Gabe als unter der i.v.-Gabe die Behandlung abbrechen, jedoch ergaben sich keine eindeutigen Veränderungen auf die Krankheitsaktivität oder die krankheitsbezogene Lebensqualität. Das Bias-Risiko wurde jedoch für alle Studien als hoch angegeben[505]. Wegen der begrenzten oralen Resorption von Eisen sollte bei schwerer Anämie in jedem Fall eine intravenöse Applikation mit dem Ziel der Hb-Wert-Normalisierung und Auffüllung der Eisenspeicher erfolgen[505][506][507][508]. Die erforderliche Gesamteisendosis sollte nach der Ganzoni-Formel berechnet werden[509]. Bei allen parenteralen Eisenpräparaten muss die Möglichkeit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion bedacht werden, weshalb diese Präparate auch 2013 Niederschlag in einem Rote-Hand-Brief gefunden haben[510].

Vitamin-B12-Mangel

DGVS-MC-Empfehlung 7.8: Eine Vitamin-B12-Substitution soll bei nachgewiesener Vitamin-B12-Mangelanämie parenteral erfolgen.
(IV, ↑↑, starker Konsens)

Kommentar

Vitamin-B12-Mangelanämien sind entweder durch eine Entzündung oder eine Resektion des terminalen Ileums bedingt. In Abhängigkeit von dem gemessenen Spiegel sowie dem Grad der Anämie und/oder neurologischen Symptomatik soll eine Substitution initial zur Auffüllung der Speicher (bis zu 1.000 μg/Tag in der ersten Woche) häufiger und später mindestens alle 3–6 Monate parenteral unter Kontrolle der Werte erfolgen[511]. Obwohl es keine prospektiv randomisierte Studie gibt, würde man bei symptomatischem Vitamin-B12-Mangel keinem Patienten eine Substitution vorenthalten. Daher entschied sich die Konsensuskonferenz trotz schwacher Evidenz zu einer starken Empfehlung.

Einsatz von Erythrozytenkonzentraten

DGVS-MC-Empfehlung 7.9: Bluttransfusionen mit Erythrozytenkonzentraten sollen insgesamt restriktiv und nur bei akuten Anämien mit hämodynamischer Instabilität und/oder ausgeprägter anämiebedingter Leistungsschwäche erfolgen.
(IV, ↓↓, starker Konsens)

Kommentar

Anämien bei CED haben in der Regel einen chronischen Verlauf, sodass Patienten adaptiert sind. Selten kann es zu einer akuten schweren Blutungsanämie kommen, die wie jede akute Blutung unter Berücksichtigung der Hämodynamik und der anämiebedingten Symptomatik durch Tansfusionen und/oder Operation behandelt werden muss. Die häufigeren Anämien bei Eisenmangel, chronischer Entzündung, Vitamin-B12-Mangel oder sehr selten Folsäuremangel sind selten hämodynamisch relevant und führen selten zu ausgeprägter anämiebedingter Symptomatik (z.B. schwere Dyspnoe oder Angina pectoris). Sie sprechen gut und schnell auf eine adäquate Substitution an, sodass auf die Gabe von Erythrozytenkonzentraten meistens verzichtet werden kann.

Zu einer Augenbeteiligung kann es im Verlauf der Erkrankung bei 4–12% der Patienten kommen[512]. Am häufigsten finden sich die Episkleritis und die anteriore Uveitis, selten eine Skleritis (ICD 10:H20)[512].

Diagnostik und Therapie

DGVS-MC-Empfehlung 7.10: Bei Verdacht auf eine okuläre Manifestation soll eine fachärztliche, ophthalmologische Untersuchung und Mitbehandlung durchgeführt werden.
(KKP, starker Konsens)

Kommentar

Die Diagnostik wie auch die Therapie okulärer Manifestationen von CED soll primär in die Hände von Ophthalmologen gelegt werden. Die Episkleritis soll primär topisch behandelt werden. Die Skleritis und die Uveitis sollen systemisch mit Kortikosteroiden therapiert werden, ggf. können bei Skleritis und Uveitis auch Immunsuppressiva eingesetzt werden. Zusätzlich kann eine Pupillenerweiterung zur Therapie des Spasmus sowie zur Prophylaxe von Synechien durchgeführt werden[512]. Kinderärzte, Internisten und Chirurgen haben in der Konsensuskonferenz dargelegt, dass sie sich nicht ausreichend qualifiziert ansehen, die erforderliche Diagnostik und Therapie durchzuführen.

Die Gelenkbeteiligung stellt nach der Anämie die häufigste extraintestinale Manifestation bei CED dar. Es wird zwischen einem Befall des Achsenskeletts und einem peripheren Gelenkbefall (Arthralgien oder Arthritiden) unterschieden (ICD 10: M46).

Diagnostik

DGVS-MC-Empfehlung 7.11: Bei Gelenkbeschwerden sollte auf der Basis von Anamnese und klinischer Untersuchung zwischen einem Befall des Achsenskeletts und einem peripheren Gelenkbefall (Arthralgien oder Arthritiden) unterschieden werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Arthritiden des Achsenskeletts sind Spondylarthropathien mit und ohne Gelenkbeteiligung, wohingegen nicht-axiale Arthritiden keinen Befall des Achsenskeletts aufweisen[513][514]. Da diese Unterscheidung wegen des evtl. früheren Einsatzes von anti-TNF-α-Antikörpern therapeutische Konsequenzen hat, ist eine Zuordnung wichtig. Auf eine Unterscheidung in Typ 1 und Typ 2 wurde bewusst und im Gegensatz zur früheren DGVS-Leitlinie sowie der ECCO-Leitlinie verzichtet, da diese Unterscheidung von vielen Experten nicht bestätigt werden kann und vor allem keine relevante klinische Konsequenz hat.

Differentialdiagnostisch müssen Arthralgien und Arthritiden von sonstigen Ursachen abgegrenzt werden. Unter den sonstigen Ursachen sind insbesondere nicht-axiale sowie axiale Arthritiden (Spondylarthropathien), Kollagenosen, Arthralgien unter Steroidentzug, Arthralgien unter Steroidtherapie sowie Arthralgien bei Steroid-induzierten Osteonekrosen zu berücksichtigen. Arthritiden oder Arthralgien bis hin zum Lupus müssen bei Patienten als potentielle Nebenwirkungen unter Therapie, insbesondere unter anti-TNF-α-Therapie, besonders beachtet werden (Inzidenz ≥1%)[515]. Unter Azathioprin, Methotrexat und Sulfasalazin treten Arthralgien und Arthritiden selten (≤0,1%) und unter Mesalazin sehr selten (≤0,01%) auf.

DGVS-MC-Empfehlung 7.12: Bei Kindern sollte die Vielzahl der Differentialdiagnosen, vor allem kinderorthopädische und kinderrheumatologische, bei Gelenkbeschwerden beachtet werden. Sie sollten daher kinderrheumatologisch vorgestellt werden.
(IV, ↑, starker Konsens)

Kommentar

Auch wenn Differentialdiagnosen bei Gelenkbeschwerden in jeder Altersgruppe erwogen werden müssen, treten sonstige rheumatologische Krankheitsbilder bei Kindern mit CED gehäuft auf[516][517], daher müssen diese hier besondere Berücksichtigung finden.

Therapie von Arthralgien

DGVS-MC-Empfehlung 7.13: Bei schubassoziierter Gelenkbeteiligung soll die Notwendigkeit für eine Therapieintensivierung der Grunderkrankung überprüft werden.
(II, ↑↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.14: Eine analgetische Therapie kann mit physikalischen Maßnahmen (IV) oder mit Paracetamol und ggf. niedrig potenten Opioiden durchgeführt werden, falls eine Intensivierung der CED-Therapie nicht ausreicht.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

Für Infliximab wurde eine Wirksamkeit bei Arthritis und Arthralgien von M.-Crohn-Patienten beschrieben[518]. Im Übrigen sollten rheumatologische Therapieprinzipien (Kühlung, Ruhigstellung etc.) berücksichtigt werden, auch wenn diese nicht speziell bei CED-Patienten evaluiert wurden. Studien über die Schmerztherapie bei CED-Patienten liegen nicht vor. In Analogie zur Schmerztherapie in der Rheumatologie können Paracetamol und niedrig potente Opioide eingesetzt werden[519]. Bezogen auf Paracetamol muss berücksichtigt werden, dass dieses Medikament bei gleichzeitig bestehenden Lebererkrankungen oder Untergewichtigkeit nicht eingesetzt werden darf. Der Vorteil von Paracetamol besteht darin, dass im Gegensatz zu den NSAR keine CED-Exazerbation festgestellt wurde[520].

Metamizol wird von einigen Konsensusteilnehmern als wirksam und nebenwirkungsarm eingestuft. Aufgrund des Risikos von Agranulozytosen ist es in zahlreichen Ländern nicht mehr zugelassen (z.B. USA, Australien, Japan sowie in den meisten Ländern der Europäischen Union). In Deutschland ist es als Monosubstanz noch für die Indikationen akuter starker Schmerz nach Verletzungen oder Operationen, Koliken, Tumorschmerzen, sonstige akute oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind, und hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht, zugelassen. Die Mehrheit der Teilnehmer hat sich gegen eine Empfehlung zu Metamizol ausgesprochen, um diese Substanz äußerst restriktiv einzusetzen.

DGVS-MC-Empfehlung 7.15: Selektive COX-2-Hemmer können bei einem entzündlichen Wirbelsäulenschmerz und/oder bei therapierefraktären peripheren Gelenkschmerzen eingesetzt werden.
(I, ↑, Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.16: Unselektive nicht-steroidale Antirheumatika sollen nicht bei CED eingesetzt werden.
(II, ↓↓, starker Konsens)

Kommentar

Unter der Einnahme von NSAR können nicht nur medikamentös-induzierte Kolopathien mit Befall von Ileum und Kolon auftreten, sondern auch Exazerbationen sowohl von M. Crohn als auch Colitis ulcerosa[520]. Zwei prospektiv randomisierte Studien konnten eine CED-Exazerbation durch COX-2-Hemmer nicht nachweisen, auch wenn es hierfür Fallberichte gibt[521][522].

Therapie von Arthritiden

DGVS-MC-Empfehlung 7.17: Bei peripheren Arthritiden sollte primär Sulfasalazin eingesetzt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.18: Bei schweren peripheren Arthritiden kann Methotrexat eingesetzt werden.
(II, ↑, starker Konsens)

DGVS-MC-Empfehlung 7.19: Schwere, therapierefraktäre Polyarthritiden und die schwere therapierefraktäre Spondylarthropathie (Spondylitis ankylosans) sollten mit anti-TNF-α-Antikörpern behandelt werden.
(II, ↑, Konsens)

Kommentar

Studien zur Therapie von Arthritiden bei CED liegen nur für Infliximab, aber nicht für andere Basistherapeutika vor[518]. Studien bei rheumatoider Arthritis belegen allerdings eine Wirksamkeit für Sulfasalazin, Methotrexat und