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DGVS S3-Leitlinie Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion - Prophylaxe, Diagnostik und Therapie - AG 4-7

Letzte Aktualisierung: 3.12.2020

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Das 2020 erschienene Addendum zu dieser Leitlinie enthält einige Aktualisierungen und Ergänzungen. An entsprechenden Stellen wird auf das Addendum verwiesen.

Kapitelübersicht

Gesamtübersicht

Präambel

Aktuell verfügbare Therapieoptionen

Ersttherapie von Patienten mit DAA in allen Fibrosestadien bis einschließlich kompensierter Zirrhose

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2:
- Die Therapie sollte mit einem Interferon-freien Therapieregime durchgeführt werden (Ia / A).
- Bei bekannter Ribavirin-Intoleranz oder voraussehbaren erheblichen Nebenwirkungen sollte bei gleicher Wirksamkeit eine Ribavirin-freie Therapie bevorzugt eingesetzt werden (IIa / B).
Konsensstärke: 100%, Starker Konsens

HCV-Genotyp 1

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.1: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, des HCV-Subtyps, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.1 Therapieregime):
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

HCV-Genotyp 2

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.2: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.2 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Sofosbuvir plus Ribavirin für 12 Wochen als Ersttherapie bei Patienten ohne Zirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

HCV-Genotyp 3

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.3: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.3 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

HCV-Genotyp 4

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.4: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.4 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Ribavirin für 12 Wochen (Ib / A)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (IIb / B)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

HCV-Genotyp 5 und 6

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.5: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.5 Therapieregime):
Ledipasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Ersttherapie von Patienten mit DAA bei dekompensierter Zirrhose

DGVS-HepC-Empfehlung 4.3: Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose werden unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen:
- Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6 über 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
Protease-Inhibitor-basierte Regime sollten bei dekompensierter Zirrhose nicht gegeben werden (IV / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Therapie von Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie

DGVS-HepC-Empfehlung 4.4: Aufgrund virologischer Grundsätze wird folgendes Vorgehen möglichst auf der Grundlage einer Resistenzanalyse empfohlen (II / B):
- Behandlung mit mind. 2 DAAs und ggf. zusätzlich Ribavirin
- Wechsel bzw. Hinzunahme von NS3-Protease- bzw. NS5A-Inhibitor im Vergleich zur Vortherapie
- Ggf. Therapieverlängerung auf 24 Wochen
- Multitarget-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir plus Sofosbuvir oder Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir insbesondere bei Resistenzen gegenüber NS3-Protease- und NS5A-Inhibitor
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

Resistenzanalyse

DGVS-HepC-Empfehlung 4.5:
- Eine virale Resistenzanalyse vor einer Ersttherapie mit einem Interferon-freien Therapieregime sollte nicht generell erfolgen (IIb / B).
- Vor einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir für 12 Wochen sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion eine NS5A-Resistenzanalyse erfolgen (IIb / B).
- Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion kann eine NS5A-Resistenzanalyse vor einer Therapie mit Daclatasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir erfolgen (V / C).
- Zur Auswahl einer Re-Therapie von Patienten mit einem Versagen auf eine direkt antivirale Kombinationstherapie sollte eine Resistenzanalyse erfolgen (II / B).
Konsensstärke: 94%, Konsens

Nebenwirkungen, Medikamenteninteraktionen und Niereninsuffizienz

Behandlung von Nebenwirkungen

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.1:
- Die Nebenwirkungen der Interferon-freien DAA-Kombinationstherapie sind gering ausgeprägt und es soll eine symptomatische Behandlung unter Beachtung ev. Medikamenteninteraktionen erfolgen (Ib / A).
- Die typischen Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen wie eine Hämolyse sollen durch eine stufenweise Dosisreduktion behandelt werden (Ib / A).
- Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist mit verstärkten und – aufgrund der eingeschränkten Erfahrung – mit bisher nicht bekannten Nebenwirkungen zu rechnen, so dass eine Behandlung nur durch entsprechend erfahrene Ärzte erfolgen sollte (II / B).
Konsensstärke: 88%, Konsens

Medikamenteninteraktionen

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.2:
- Vor dem Einsatz jeglicher direkt antiviraler Substanzen sollen mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten, Heilpflanzen oder Drogen geprüft werden (Ib / A).
- Ggf. ist eine Anpassung der Dosierung, zeitlicher Einnahmeabstände oder eine Pausierung der Ko-Medikation notwendig.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.3:
- Patienten mit einer GFR30 ml/min sollen wie Patienten mit einer normalen Nierenfunktion behandelt werden (Ib / A).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Grazoprevir plus Elbasvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Ib / C).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus ggf. Dasabuvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (IIb / C).
- Bei der Behandlung von Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer Infektion mit HCV-Genotyp 2, 3, 5 oder 6 kann eine individualisierte Therapie durchgeführt werden (IV / C).
- Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist eine Dosisanpassung entsprechend der GFR notwendig (IIb / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Überwachung der Therapie

DGVS-HepC-Empfehlung 4.7:
- Eine HCV-RNA-Messung kann unter Therapie erfolgen, um die Adhärenz und die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen (IIb / C).
- Eine minimale Restvirämie im Verlauf unter Therapie und am Therapieende (<25 IU/ml) ist nicht mit einem Therapieversagen assoziiert und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch oder einer Therapieverlängerung führen (IIb / B).
- Bei der Gabe von Ribavirin soll der Hämoglobinspiegel überwacht und ggf. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (Ia / A).
- Die sonstige Überwachung soll auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes sowie den individuellen Charakteristika des Patienten erfolgen (Ia / A).
- Zur Bestimmung des abschließenden Therapieansprechens soll eine HCV-RNA-Messung frühestens 12 Wochen nach Therapieende erfolgen (Ia / A). Weitere Kontrollen der HCV-RNA können im Verlauf erfolgen (V / C).
- Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Leberzirrhose soll eine Surveillance für die Entstehung möglicher Komplikationen einschließlich eines Leberzellkarzinoms im Verlauf erfolgen (Ia / A).
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

AG Leiter:

C. Sarrazin, Frankfurt/Wiesbaden

AG Mitglieder:

  1. Backmund, M, München
  2. Buggisch, P, Hamburg
  3. Cornberg, M, Hannover
  4. Ferenci, P, Wien
  5. Langhorst, J, Essen
  6. Müllhaupt, B, Zürich
  7. Stauber, R, Graz
  8. Van Thiel, I, Köln
  9. Vermehren, J, Frankfurt
  10. Zimmermann, T, Mainz

Eine Online-Vorabveröffentlichung dieses Therapieteils der Leitlinie wurde aufgrund der raschen Weiterentwicklung, widersprüchlicher Informationen aus internationalen Leitlinien und fehlenden eindeutigen Therapiealgorithmen aus den Fachinformationen bei hohen Therapiekosten notwendig. Die vorläufige Version wurde im Dezember 2016 online publiziert (www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/). Die vorliegenden Leitlinien-Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C beruhen auf dem Konsens der Leitliniengruppe, dem wiederum die Bewertung der recherchierten Publikationen und der Daten aus den Fachinformationen zugrunde liegt. Liegt auf der Grundlage der vorhandenen Daten eine nachgewiesene oder vermutliche Äquivalenz der SVR-Raten vor, sollte individuell neben der Verträglichkeit und möglicher Medikamenteninteraktionen zusätzlich auch die Wirtschaftlichkeit auf der Grundlage der Medikamentenkosten (z.B. Kosten der direkt antiviralen Substanzen, notwendige Dauer der Gabe der direkt antiviralen Substanzen in einer Kombinationstherapie, eventuelle Selektivverträge mit Krankenkassen etc.) beachtet werden. Die Empfehlungen entsprechen nicht notwendigerweise der Nutzenbewertung des GBA. Dies sollte insbesondere bei Konstellationen berücksichtigt werden, bei denen der GBA mit "Zusatznutzen ist nicht belegt" bewertet hat bzw. solche, zu denen der GBA (noch) keine Stellungnahme hinsichtlich eines Zusatznutzens abgegeben hat.

Eine Aktualisierung im DGVS-Addendum2020-HepC-Kapitel 1 liegt vor.Für die Therapie der Hepatitis-C-Virus-(HCV‑)Infektion sind Kombinationstherapien aus direkt antiviralen Agentien (DAA), Ribavirin und ggf. PEG-Interferon alfa zugelassen. Für die verschiedenen Gruppen von Patienten auf der Grundlage des HCV-Geno- und Subtyps, möglicher Vortherapien und dem Fibrosestadium stehen dabei mehrere Therapieoptionen zur Verfügung. Grundsätzlich sind bei der Wahl unter den Therapieoptionen die Effektivität zum Erreichen eines dauerhaften virologischen Therapieansprechens (SVR), mögliche Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen sowie die Therapiedauer zu beachten.

Als DAA-Therapie wird eine Behandlung mit einem Interferon-freien Therapieregime betrachtet. Die Empfehlungen für die DAA-Ersttherapie gelten daher für alle Patienten, die bislang keine Therapie erhalten haben (therapienaiv / TN), auf eine Behandlung mit (PEG‑)Interferon-alfa mit und ohne Ribavirin nicht angesprochen haben (therapieerfahren /TE) sowie Patienten, die mit einer Triple-Therapie (Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin) vorbehandelt wurden.

Mit der Einführung der Interferon-freien Therapieoptionen für praktisch alle HCV-Genotypen und Therapiekonstellationen und dem direkten oder indirekten Nachweis einer Überlegenheit im Vergleich zu Interferon-basierten Therapieschemata in allen Aspekten stellt die DAA-Therapie den Therapiestandard dar. In der vorliegenden Leitlinie werden daher bis auf wenige Ausnahmen ausschließlich Interferon-freie DAA-Therapien besprochen.

Zugelassene Substanzen zur Therapie der Hepatitis C:

  • Konventionelle Substanzen
  • Protease-Inhibitoren
    • [Glecaprevir (GPR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1–6. Glecaprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir verfügbar.]*
    • Grazoprevir (GZR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Grazoprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Elbasvir verfügbar.
    • Paritaprevir (PTV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Paritaprevir wird mit Ritonavir geboostet (PTV/r) und ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir verfügbar. [Die Substanz wurde zwischenzeitlich vom Markt genommen.]*
    • [Voxilaprevir (VOX): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1–6. Voxilaprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir und dem Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir verfügbar.]*
    • Simeprevir (SMV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. [Simeprevir ist in Österreich nicht mehr erhältlich und wird in Deutschland aus wirtschaftlichen Erwägungen nicht mehr eingesetzt.]*
    • Boceprevir (BOC): In Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht mehr erhältlich.
    • Telaprevir (TVR): In Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht mehr erhältlich.
  • NS5A-Inhibitoren
    • Daclatasvir (DCV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. [Die Substanz wird in Deutschland aus wirtschaftlichen Erwägungen nicht mehr eingesetzt.]*
    • Elbasvir (EBR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Elbasvir ist nur in fixer Kombination mit dem Protease-Inhibitor Grazoprevir verfügbar.
    • Ledipasvir (LDV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6. Ledipasvir ist nur in fixer Kombination mit dem nukleotidischen NS5B Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir verfügbar.
    • Ombitasvir (OBV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Ombitasvir ist nur in fixer Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Paritaprevir und Ritonavir verfügbar. [Die Substanz wurde zwischenzeitlich vom Markt genommen.]*
    • [Pibrentasvir (PBR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1–6. Pibrentasvir ist nur in fixer Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Glecaprevir verfügbar.]*
    • Velpatasvir (VEL): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Velpatasvir ist nur in fixer Kombination mit dem nukleotidischen NS5B Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir [sowie in fixer Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Voxilaprevir und Sofosbuvir]* verfügbar.
  • Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B‑)Inhibitoren
    • Dasabuvir (DSV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für den HCV-Genotyp 1. [Die Substanz wurde zwischenzeitlich vom Markt genommen.]*
  • Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B‑)Inhibitoren
    • Sofosbuvir (SOF): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Sofosbuvir ist alleine und in fixer Kombination mit den NS5A-Inhibitoren Ledipasvir und Velpatasvir verfügbar.

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 3.2 liegt vor.

[Durch die kürzliche Zulassung der Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir ist nun eine pangenotypische Therapie verfügbar, die bei vielen Patienten eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 8 Wochen erlaubt und auch bei der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz zum Einsatz kommen kann. Die ebenfalls kürzlich zugelassene 3-fach antivirale Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir erweitert als erste Behandlungsmöglichkeit insbesondere die Therapieoptionen für Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-freie DAA-Kombinationstherapie.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist 2020 erschienen.

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Patienten mit einer DAA-Ersttherapie in allen Fibrosestadien bis einschließlich kompensierter Zirrhose behandelt werden?

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 3.1 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2:
- Die Therapie sollte mit einem Interferon-freien Therapieregime durchgeführt werden (Ia / A).
- Bei bekannter Ribavirin-Intoleranz oder voraussehbaren erheblichen Nebenwirkungen sollte bei gleicher Wirksamkeit eine Ribavirin-freie Therapie bevorzugt eingesetzt werden (IIa / B).
Konsensstärke: 100%, Starker Konsens

HCV-Genotyp 1

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.1: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, des HCV-Subtyps, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.1 Therapieregime):
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.1: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 11

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN2 TE3 BOC/TVR4 TN2 TE3 BOC/TVR4
LDV + SOF 8 x5
LDV + SOF 12 x x x x6 x6 x6
VEL + SOF 12 x x x x x x
PTV/r + OBV + DSV + RBV (1a) 12 x x x8 x8
PTV/r + OBV + DSV (1b) 8 x9
PTV/r + OBV + DSV (1b) 12 x x x x
GZR + EBR (1a) 12 x7 x7 x7 x7 x7 x7
GZR + EBR (1b) 12 x x x7 x x x7
DCV + SOF +/- RBV11 12 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10
SMV + SOF +/- RBV11 12 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10

1HCV-Genotyp 1a (1a) oder 1b (1b). Für andere HCV-Genotyp-1-Subtypen liegen kaum Daten vor und eine Behandlung wird äquivalent zum HCV-Genotyp 1a empfohlen;
2 TN, therapienaiv;
3TE, therapieerfahren (Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV);
4 BOC/TVR, Vortherapie mit Boceprevir, Telaprevir oder auch anderen Protease-Inhibitoren als Triple-Therapie mit PEG-Interferon und Ribavirin;
5 Für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml), siehe auch Erläuterungen;
6 Bei negativen Prädiktoren (wie z.B. Versagen auf eine Vortherapie und / oder Thrombozytenzahlen < 75.000/μl) kann zusätzlich Ribavirin gegeben und / oder die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden;
7 Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Ausgangs-Viruslast >800.000 IU/ml oder viralen Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens (M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen erfolgen und zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Bei einer Vortherapie mit Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden;
8 Bei Patienten mit einer HCV-Subtyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem neg. Prädiktor (AFP ≥20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl, Albumin <35 g/l) sollte eine Verlängerung der Therapie auf 24 Wochen erfolgen;
9 Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und fehlender Leberzirrhose sollte eine Therapie über 8 Wochen erfolgen; siehe auch Erläuterungen.
10 Bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie Zirrhose oder Versagen auf eine Vortherapie sollte zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie ggf. auf 24 Wochen verlängert werden.
11 Nicht als Standardtherapie, da keine vollständige Phase-3-Untersuchungen mit eingeschränkter Zulassung bzw. fehlende Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Keine Zulassung bzw. Erstattungsfähigkeit dieser Therapieregime in der Schweiz und in Österreich.

Erläuterungen

Ledipasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Ersttherapie

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen wurde in einer großen prospektiven Phase-3-Studie an 865 Patienten untersucht. Die SVR-Raten in den verschiedenen Therapiearmen lagen zwischen 97 und 99%. Weder zwischen den verschiedenen HCV-Subtypen 1a und 1b (SVR 97–99% vs. 97–100%) noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin (SVR 97–100% vs. 98–99%) fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch für Patienten mit und ohne Leberzirrhose (SVR 94–100% vs. 97–99%) bei allerdings kleinen Fallzahlen (n=33–36) mit jeweils maximal 1–2 Patienten mit virologischem Rückfall pro Gruppe erhoben[1] (Ib). Außerdem ist zu berücksichtigen, dass in der Mehrzahl aller Patienten die Diagnose der Zirrhose mittels nicht-invasiver Methoden erhoben wurde und ein FibroScanTM-Grenzwert für die Diagnose einer Zirrhose von 12 kPa festgelegt wurde. In einer integrierten Analyse aller Patienten mit Leberzirrhose aus dem Phase-2/3-Studienprogramm (n=513) fand sich eine SVR-Rate von 96% bzw. 98% für die 12-wöchige Therapie ohne und mit Ribavirin. Bei einer Dauer von 24 Wochen lagen die SVR-Raten bei 97% (ohne RBV) und 100% (mit RBV)[2](Ib).

Für therapienaive Patienten ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen (n=634) untersucht. Bei insgesamt hohen SVR-Raten (93–96%) ohne signifikante Unterschiede fand sich in einer "post-hoc"-Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (<6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Ledipasvir und Sofosbuvir bei hoher SVR-Rate (94% versus 96%) vergleichbare Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2%)[3] (Ib). Die Anwendbarkeit eines Grenzwertes der HCV-RNA-Konzentration wird erschwert, da aus klinisch virologischen Untersuchungen bekannt ist, dass die gemessenen HCV-RNA-Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV-RNA-Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können[4]. Daten für Grenzwerte der HCV-RNA-Konzentration für eine Therapieverkürzung von den verschiedenen in der klinischen Routine eingesetzten Assays liegen nicht vor. Allerdings scheint mit dem Einsatz verschiedener HCV-RNA-Tests in der Praxis eine sichere Therapieverkürzung möglich zu sein, da hohe SVR-Raten in Kohortenstudien berichtet wurden (s.u.). Ebenfalls fanden sich sehr niedrige Relapse-Raten nach 8-wöchiger Therapie bei Frauen (LDV/SOF, Relapse 1%) sowie bei Patienten mit einem IL28B CC Genotyp für die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (Relapse 0%). Die hohen Ansprechraten auf eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne die Gabe von Ribavirin wurden in der Praxis in mehreren Kohortenstudien bestätigt. Im Deutschen Hepatitis C Register wurde eine SVR-Rate von 98% in der per Protokollanalyse bei der 8-wöchigen Therapie von 827 Patienten berichtet (III)[5].

Damit wird als Therapie für therapienaive Patienten die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden, insbesondere wenn weitere negative Prädiktoren (wie eine Thrombozytenzahl <75.000/μl) vorliegen (Ib). Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Ausnahmefall erfolgen (Ib). Bei der Ersttherapie von Patienten ohne Zirrhose mit bestätigter Ausgangsviruslast <6 Millionen IU/ml sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib).

Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne Boceprevir/Telaprevir

Bei insgesamt 440 vorbehandelten Patienten einschließlich der Vortherapie mit den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir (ca. 50% der Patienten) wurde in einer Phase-3-Studie die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen untersucht. Die SVR-Raten lagen zwischen 94 und 99%. Es fand sich kein signifikanter Unterschied für die Therapie mit oder ohne Ribavirin (SVR 96–99% vs. 94–99%), die unterschiedlichen HCV-Subtypen 1a und 1b (SVR 95–99% vs. 87–100%) oder für die verschiedenen Vortherapien (SVR-Raten zwischen 93 und 100%). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose lagen die SVR-Raten nach der 12-wöchigen Therapie niedriger (82–86%) als nach der 24-wöchigen Therapie (100%) bei jedoch niedrigen Fallzahlen mit 22 Patienten pro Therapiegruppe[6] (Ib). Eine integrierte Analyse aller Zirrhosepatienten aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n=513) zeigte eine Steigerung der SVR-Rate von 90 auf 96% bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR-Rate bei einer 24-wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100%[2] (Ib).

Zur Therapie von vorbehandelten Patienten wird daher die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden (Ib). Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erwogen werden.

Velpatasvir und Sofosbuvir

Ersttherapie und Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne einem Protease-Inhibitor

Insgesamt 393 Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion wurden zur Untersuchung der Effektivität der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir (n=328) im Vergleich zu Placebo (n=65) im Rahmen einer Phase-3-Studie über 12 Wochen behandelt[7]. Die SVR-Raten betrugen 98% und 99% bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a- bzw. -1b-Infektion (Ib). Ein virologischer Rückfall wurde bei jeweils einem HCV-Genotyp 1a bzw. 1b infizierten Patienten beobachtet. Unterschiede hinsichtlich des Zirrhosestatus oder der Vortherapie fanden sich entsprechend nicht (I)[7]. Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Ersttherapie wurde in den Phase-3-Studien nicht evaluiert. In einer Phase-2-Studie wurden hier ohne und mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei 60 Patienten deutlich niedrigere SVR-Raten beobachtet (81–90%), so dass eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Behandlung mit Velpatasvir und Sofosbuvir nicht durchgeführt werden sollte (II)[8].

Damit wird zur Behandlung von therapienaiven als auch vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, unabhängig davon ob eine kompensierte Zirrhose vorliegt, die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen empfohlen (Ib).

Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir +/- Ribavirin

Ersttherapie

Hier liegen große Phase-3-Studien zur Behandlung von Patienten mit der 3-fach-DAA-Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ohne Zirrhose über 12 Wochen mit und ohne Gabe von Ribavirin vor (n=1355) (I)[9][10]. Bei Patienten mit Zirrhose wurde zusätzlich die Bedeutung der Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) untersucht (n=160)[11]. Dabei zeigte sich, dass für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion die SVR-Raten bei fehlender Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie mit 99% unabhängig von der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sehr hoch waren[9] (Ib). Für den HCV-Genotyp 1a war die SVR-Rate mit der Gabe von Ribavirin signifikant höher als ohne (97% versus 90%)[9] (Ib).

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde beim HCV-Genotyp 1a nur die 3-fach DAA-Kombination mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin in den Phase-3-Studien untersucht[11]. Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und Leberzirrhose fanden sich SVR-Raten von 92% und 95% bei 12- bzw. 24-wöchiger Therapie in einer integrierten Effektivitätsanalyse[11][12] (Ib). Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l beobachtet (IIb; Posthoc-Analyse siehe Fachinformation).

Bei 60 Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Leberzirrhose wurde in einer einarmigen prospektiven Phase-3-Studie die Gabe der 3-fach-DAA-Therapie ohne Ribavirin untersucht[13]. Hier fand sich eine SVR-Rate von 100% (Ib).

In einer weiteren einarmigen, prospektiven Studie wurde eine 8-wöchige Ersttherapie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion untersucht (n=166)[14]. Die SVR-Rate 12 Wochen nach Therapieende betrug 98% (162/166). Die Ursache des fehlenden dauerhaften virologischen Ansprechens war bei 2 Patienten ein Relapse und bei einem Patienten ein vorzeitiger Therapieabbruch. Bei einem weiteren Patienten, der einen Virusdurchbruch unter Therapie aufwies, fand sich in der HCV-Sequenzierung eine HCV-Genotyp-6-Infektion.

Damit wird als Ersttherapie für alle Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine 12-wöchige 3-fach-DAA-Therapie ohne Ribavirin empfohlen (Ib). Für die Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wird die 3-fach DAA-Therapie immer in Kombination mit Ribavirin über 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Leberzirrhose sollte bei einer Erstbehandlung die Therapiedauer auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib).

Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin

Für die Re-Therapie nach Versagen einer Behandlung mit PEG-Interferon/Ribavirin wurde die 3-fach-DAA-Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin über 12 Wochen (n=394) sowie bei Patienten mit Leberzirrhose der Vergleich der Therapiedauern von 12 und 24 Wochen (n=220) untersucht[11][15]. Patienten mit einem Versagen auf eine Vortherapie mit Boceprevir oder Telaprevir waren von der Therapie ausgeschlossen.

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose erfolgte darüber hinaus in einer separaten Studie die Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=179)[16]. In einer einarmigen Studie wurde schließlich auch die Therapie ohne Ribavirin bei HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten mit Zirrhose untersucht[13].

Insgesamt wurde eine hohe SVR-Rate von 96% für die Re-Therapie über 12 Wochen erreicht (I)[15]. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Leberzirrhose lag die SVR-Rate auch ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin bei 100% (I)[16]. Für Patienten mit Leberzirrhose und HCV-Genotyp-1b-Infektion wurde ebenfalls eine SVR-Rate ohne die Gabe von Ribavirin von 100% erreicht (I)[13]. Bei der HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie fanden sich SVR-Raten zwischen 94 und 100% für Patienten mit Relapse, partiellem Non-Response und Null-Response auf die Vortherapie (I)[15]. Bei Patienten mit Leberzirrhose und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten für Relapser, partielle Non-Responder und Null-Responder bei 93% (14/15), 100% (11/11) und 80% (40/50), bei einer Therapiedauer von 12 Wochen und bei 100%, (13/13) 100% (10/10) und 93% (39/42) bei 24 Wochen Therapie. Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l beobachtet. Lagen diese ungünstigen Prädiktoren nicht vor, waren die Relapse-Raten nach der 12- und 24-wöchigen Therapie mit 1% bzw. 0% vergleichbar niedrig (Fachinformation).

Damit wird zur Re-Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose die Gabe der 3-fach-DAA-Kombinationstherapie über 12 Wochen empfohlen (Ib). Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wird die 3-fach DAA-Kombination plus Ribavirin über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus dem NS3 Protease- und NS5A Inhibitoren der 2. Generation Grazoprevir und Elbasvir erfolgte im Wesentlichen in 2 großen Phase-3-Studien. Für therapienaive Patienten wurde dabei die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht[17], während bei vortherapierten Patienten die zusätzliche Gabe von Ribavirin und die Therapiedauer von 12 versus 16 Wochen in einer 4-armigen Studie evaluiert wurde[18].

Für therapienaive (n=157) bzw. vortherapierte (n=61) Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurden unter der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 92% und 90% erreicht (I)[17][18]. Während die Präsenz von NS3-Resistenzen keine Rolle spielten, fanden sich in der gepoolten Analyse aus verschiedenen Studien mit einer Therapie aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen bei HCV-Genotyp-1a-inzifierten Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen SVR-Raten von 53% versus 97% (Fachinformation). Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lagen die SVR-Raten bei kleinen Patientenzahlen mit (n=4) und ohne (n=51) NS5A-Resistenzen bei 100% (Fachinformation). Insgesamt konnten bei 7% der Patienten entsprechende NS5A Resistenzen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden. Für Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast von ≤800.000 IU/ml HCV-RNA fand sich unabhängig von anderen Prädiktoren eine hohe SVR-Rate (98%) für die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir. Damit spielen bei niedriger Ausgangsviruslast NS5A Resistenzen vermutlich keine Rolle. Dies wird durch eine Assoziation der Viruslast mit dem IL28B-Genotyp und NS5A-Resistenzen erklärt. Letztlich ist eine niedrige Ausgangsviruslast ein Surrogatmarker für das Fehlen der Haupt-NS5A-Resistenz Y93H[19]. Bei einer HCV-RNA-Konzentration >800.000 IU/ml (n=381) betrug die SVR-Rate bei einer 12-wöchigen Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir 91%. Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=49) wurde eine SVR-Rate von 94% erreicht. Die Rate an HCV-Genotyp-1a-infizierten Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤800.000 IU/ml HCV-RNA betrug 27% in der gepoolten Analyse aller Studien (Fachinformation).

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion wurden in den beiden Phase-3-Studien bei der Ersttherapie (n=131) bzw. bei der Re-Therapie nach Versagen einer vorausgegangenen Behandlung mit PEG-Interferon und Ribavirin (n=34) mit der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen eine SVR-Rate von 99% bzw. 100% erreicht[17][18](Ib).

In der zusammengefassten Analyse aller Studien lagen die SVR-Raten auf die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen bei 92% (36/39) und 99% (259/260). Dabei fanden sich insgesamt bei 14% der Patienten entsprechende NS5A-Resistenzen mit einer mehr als 5-fachen Reduktion der Effektivität von Elbasvir (Fachinformation).

Patienten mit einem Versagen auf eine Triple-Therapie mit einem Protease-Inhibitor und PEG-Interferon/Ribavirin wurden in einer eigenen einarmigen Studie untersucht und erhielten Grazoprevir/Elbasvir und Ribavirin über 12 Wochen. Die SVR-Rate betrug 96% (I)[20]. Andere Prädiktoren wie z.B. das Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose oder der Vortherapiestatus hatten in den Zulassungsstudien keinen Einfluss auf die SVR-Rate.

Damit wird für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion ist die Standardtherapie ebenfalls Grazoprevir plus Elbasvir über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast über 800.000 IU/ml und / oder präexistenten NS5A-Resistenzen sollte jedoch zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden (Ib).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Für die Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir liegen prospektiv kontrollierte Daten aus wenigen, relativ kleinen Phase-2-Studien (n=167)[21] sowie zwei ebenfalls relativ kleinen Phase-3-Studien vor[22][23] (IIb). Dabei wurden einzelne Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und kompensierter Zirrhose (n=12) mit der Gabe aus Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen sowie Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion und HIV-Ko-Infektion (n=168) mit der Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir über 8 oder 12 Wochen untersucht[22][23]. In der letzteren Studie war auch eine kleine Zahl von Patienten mit kompensierter Zirrhose integriert[23]. Die achtwöchige Therapie war einer zwölfwöchigen Therapiedauer unterlegen (SVR 12 76% gegenüber 96%).

Die SVR-Raten unter einer Behandlung mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen betrugen 94–98% in den Phase-2-Studien. Eingeschlossen waren dabei auch Patienten mit Therapieversagen auf Boceprevir/Telaprevir (n=41)[21].

Die SVR-Raten bei der 12-wöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir betrugen in der Phase-3-Studie 96–98%[23]. Bei Patienten mit einer Child-A Zirrhose und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lag die SVR-Rate bei 92%[22].

Prospektive, kontrollierte Daten zur Evaluation der Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bzw. der Therapiedauer als auch bei Patienten mit einer HCV-Monoinfektion wurden in den vorliegenden Studien nicht erhoben (IIb).

Daher kann der Einsatz von Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose erwogen werden. Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Ribavirin nicht bekannt und es stehen besser evaluierte, alternative Therapieregime zur Verfügung (IIb).

Simeprevir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie aus dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir, mit oder ohne die Gabe von Ribavirin, basiert auf Daten einer Phase-2-Studie (n=167). Diese Kombination ist per Zulassung auf den Einsatz bei Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Interferon alfa und gleichzeitiger dringender Therapieindikation beschränkt (IIb). In der Zwischenzeit wurden zusätzlich Daten aus zwei Phase-3-Studien publiziert[24][25].

Die Therapie aus Sofosbuvir und Simeprevir wurde in Phase-2-Studien mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion mit und ohne Leberzirrhose als Erst- oder Re-Therapie (Null-Responder) untersucht (I)[26]. Dabei wurden SVR-Raten von über 90% unabhängig von der Therapiedauer bzw. der Gabe von Ribavirin erreicht. Vier von sechs Patienten mit virologischem Rückfall wiesen bereits vor Therapiebeginn eine resistente Variante (Q80K) für den Protease-Inhibitor Simeprevir auf. Allerdings erreichten die meisten Patienten mit einer Q80K-Variante ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (92%). Daten aus Kohortenstudien nach Zulassung berichten SVR-Raten von 80-94% auf, wobei als negative Prädiktoren ein HCV-Genotyp 1a, eine (dekompensierte) Leberzirrhose und ein Versagen auf eine Vorbehandlung mit Boceprevir/Telaprevir berichtet werden (III)[27][28]. Die Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) und der Wert der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden in diesen Kohortenstudien nicht systematisch untersucht.

In den Phase-3-Studien wurde lediglich die Kombinationstherapie aus Simeprevir plus Sofosbuvir über 8 und 12 Wochen evaluiert (IIb). Die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde hier nicht untersucht. Bei Patienten ohne Leberzirrhose (n=155) konnte mit der 12-wöchigen Therapie eine SVR-Rate von 97% erreicht werden. Der HCV-Subtyp 1a versus 1b und das Vorliegen der Q80K-Variante spielte dabei keine Rolle (SVR-Raten von 96-97%). Eine mögliche Steigerung der SVR-Rate durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde nicht untersucht. Bei vortherapierten Patienten (n=40) lag die SVR-Rate mit 95% jedoch leicht niedriger als bei therapienaiven Patienten (n=115) mit 97%[29]. Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=103) betrugen die SVR-Raten beim HCV-Genotyp 1a bzw. Genotyp 1b 83% und 84%. Hier konnte eine wesentliche Bedeutung der Q80K-Resistenzvariante nachgewiesen werden. Während HCV-Genotyp-1a-infizierte Patienten mit Q80K lediglich eine SVR-Rate von 74% aufwiesen, lag diese bei fehlender Q80K-Variante mit 92% signifikant höher[25].

Daher kann der Einsatz von Simeprevir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose erwogen werden. Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Ribavirin nicht bekannt und es stehen besser evaluierte, alternative Therapieregime zur Verfügung (IIb).

Sofosbuvir plus Ribavirin

Die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin ohne die Gabe von PEG-Interferon über 12–24 Wochen zeigte in kleinen Studien ungenügende SVR-Raten mit 36% (Leberzirrhose) bzw. 68% (keine Leberzirrhose) bei therapienaiven Patienten und 10% bei Null-Respondern und wird daher nicht empfohlen (IIb)[30][31][32].

HCV-Genotyp 2

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.2: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.2 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Sofosbuvir plus Ribavirin für 12 Wochen als Ersttherapie bei Patienten ohne Zirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.2: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 2

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
VEL + SOF 12 x x x x
SOF + RBV 12 x

1 TN, therapienaiv;
2TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV)

Erläuterungen

Velpatasvir und Sofosbuvir

Die Gabe des pangenotypischen NS5A-Inhibitors in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion wurde in 2 Phase-3-Studien evaluiert[7][33] (Ib).

Im Rahmen einer placebokontrollierten Studie mit Einschluss von Patienten mit verschiedenen HCV-Genotypen wurden 104 Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion eingeschlossen, die alle einen SVR (100%) erreichten[7].

In einer kontrollierten Studie im Vergleich zur Gabe von Sofosbuvir und Ribavirin wurden insgesamt 266 Patienten eingeschlossen[33]. Hier wurde mit einer SVR-Rate von 99% unter Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu 94% unter Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine statistisch signifikante Überlegenheit für die Kombinationstherapie aus Velpatasvir plus Sofosbuvir nachgewiesen. Ebenfalls fand sich ein besseres Nebenwirkungsprofil von Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu Sofosbuvir und Ribavirin.

Damit stellt die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen unabhängig vom Vortherapiestatus mit einer Interferon-basierten Therapie und dem Vorliegen einer Zirrhose die Standardtherapie für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion dar (Ib).

Sofosbuvir plus Ribavirin

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion liegt eine Zulassung für Sofosbuvir und Ribavirin mit einer Therapiedauer von 12 Wochen auf der Grundlage von mehreren Phase-3-Studien mit hohen SVR-Raten bei der Erst- als auch der Re-Therapie vor (86-97%)[34][35][36] (Ib).

Bei Patienten ohne Leberzirrhose lagen die SVR-Raten bei der Ersttherapie bei 97% (88/91) und bei der Re-Therapie bei 90% (56/62) bei jeweils 12-wöchiger Therapiedauer.

Insgesamt wurden nur wenige therapienaive (n=14) bzw. vorbehandelte (n=18) Patienten mit Leberzirrhose untersucht. Hier lagen die SVR-Raten bei einer 12-wöchigen Therapie bei den therapienaiven Patienten bei 86% (12/14) und bei den vortherapierten Patienten bei 72% (13/18). Durch eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen konnte eine Steigerung der SVR-Rate auf 78% (7/9) bei vortherapierten Patienten erreicht werden (I)[35].

Schließlich wurden im Kontrollarm der Zulassungsstudie von Velpatasvir und Sofosbuvir insgesamt 132 Patienten mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen behandelt (I)[33]. Die SVR-Raten bei der Erst- bzw. Re-Therapie von Patienten ohne Zirrhose betrugen hier 96% (92/96) und 81% (13/16). Bei Patienten mit Zirrhose lagen die entsprechenden SVR-Raten bei 93% (14/15) und 100% (4/4). Unter der Gabe von Ribavirin wurden im Vergleich zur Ribavirin-freien Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir weniger Nebenwirkungen (Anämie, Müdigkeit und Schlaflosigkeit) gefunden.

Bei einem Teil der Patienten mit einem Relapse nach Therapieende lag offensichtlich eine Infektion mit einer viralen Chimäre vor, die mit kommerziellen Routineassays zur HCV-Genotypisierung nicht erkannt wird[37]. Dabei handelt es sich typischerweise um eine virale Rekombination aus einem HCV-Genotyp 2k/1b, die häufig bei Patienten mit einem Migrationshintergrund aus Ländern der ehemaligen Sowjetunion gefunden wird, bei der es unter eine Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin in >80% der Fälle zu einem Relapse kommt und die wie ein HCV-Genotyp 1 behandelt werden sollte[38]. Bei entsprechendem Verdacht sollte eine Sequenzierung im nicht-strukturellen HCV-Genom zur Identifizierung des HCV-Genotyps erfolgen.

Damit kann eine Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen zur Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion ohne Leberzirrhose durchgeführt werden.

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Für die HCV-Genotyp-2-Infektion liegen Daten von 26 therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose vor, die eine Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über 24 Wochen erhielten[21] (IIb). Die SVR-Rate betrug 96% (25/26). Weiterhin wurden einzelne Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion mit fortgeschrittener Leberzirrhose (n=5, SVR 80%)), sowie einzelne Patienten mit HIV-Ko-Infektion (n=13, SVR 100%) in zwei Phase-3-Studien mit einer Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin und einer Therapiedauer von 12 Wochen untersucht[22][23]. Systematische Studien zur Evaluation der optimalen Therapiedauer bzw. der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei vor-therapierten Patienten und von Patienten mit Zirrhose liegen nicht vor.

Daher wird der Einsatz von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin angesichts vorhandener, besser evaluierter alternativer Therapieregime nicht als primäre Therapieoption empfohlen (IIb).

HCV-Genotyp 3

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.3: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.3 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.3: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 3

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
VEL + SOF 12 x3 x3 x3 x3
DCV + SOF 12 x3 x3

1 TN, therapienaiv;
2TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV);

3 Bei Vorliegen von präexistenten NS5A Resistenzen (im Wesentlichen Y93H) sind reduzierte SVR-Raten zu erwarten (VEL/SOF 84% DCV/SOF 68%). Die SVR-Raten waren ebenfalls bei therapieerfahrenen Patienten und bei Patienten mit Zirrhose leicht erniedrigt. In diesen Fällen kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden.

Erläuterungen

Velpatasvir und Sofosbuvir

Die Kombinationstherapie aus dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion über 12 Wochen wurde in einer großen Phase-3-Studie bei 277 Patienten in kontrolliert, prospektiv und randomisierter Weise im Vergleich zur 24-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin bei 275 Patienten untersucht[33] (Ib).

Insgesamt fand sich eine statistisch signifikante Überlegenheit für Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu Sofosbuvir plus Ribavirin (SVR 95% versus 80%).

Dies traf auch für die jeweiligen Subgruppen von Patienten mit und ohne Vortherapie bzw. mit und ohne Zirrhose zu (SVR 89–98% versus SVR 58–90%).

Insgesamt fanden sich unter der Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit und ohne Zirrhose (91% versus 97%) sowie bei Patienten mit und ohne Vortherapie (90% versus 97%) jeweils leicht niedrigere SVR-Raten.

Ein wesentlicher Prädiktor für ein Therapieversagen auf die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir stellt die Existenz von Baseline-NS5A-Resistenzen dar, die bei 16% der Patienten gefunden wurden. Hier fand sich eine SVR-Rate von 88% mit präexistenten NS5A-Resistenzen im Vergleich zu 97% bei Patienten ohne Resistenzen (I)[33][39]. Den stärksten Effekt hatte hierbei die Hauptresistenzvariante im NS5A-Protein Y93H mit einer SVR-Rate von 84% (siehe auch Kapitel Resistenzen → DGVS-HepC-Kapitel 4.5). Eine systematische Untersuchung, ob die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu einer Steigerung der SVR-Rate bei Patienten mit Baseline-NS5A-Resistenzen führt, liegt nicht vor. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion war jedoch bei einer 12-wöchigen Therapie die zusätzliche Gabe von Ribavirin der reinen Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir überlegen (SVR 85% versus 50%) (I)[40].

Damit wird die Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen als Standardtherapie für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion empfohlen (Ib). Bei präexistenten NS5A-Resistenzen, Vortherapie mit PEG-Interferon/Ribavirin oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Daclatasvir weist beim HCV-Genotyp 3 in vitro eine vergleichbar hohe antivirale Aktivität auf wie bei HCV-Genotyp-1-Isolaten.

Klinisch lagen für die HCV-Genotyp-3-Infektion für die Zulassung zunächst nur Daten von 18 therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose aus einer Phase-2-Studie vor, von denen 16 (89%) unter einer 24-wöchigen Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin eine SVR erreichen konnten[21].

Im Rahmen einer ersten Phase-3-Studie wurde die Effektivität einer Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir ohne Ribavirin über eine Dauer von 12 Wochen bei 152 Patienten mit und ohne Zirrhose[41] und im Verlauf in einer zweiten Phase-3-Studie bei 50 Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose über eine Dauer von 12 oder 16 Wochen mit der Gabe von Ribavirin evaluiert[42].

Bei Patienten ohne Leberzirrhose konnte mit der zwölfwöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir unabhängig vom Vortherapiestatus eine hohe SVR-Rate erreicht werden (96%). Bei Patienten mit Leberzirrhose gelang eine Viruseradikation jedoch nur in 63% der Fälle[41]. Unter der Hinzunahme von Ribavirin und einer Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen betrugen die SVR-Raten 83% und 89% (I)[42].

Der stärkste Prädiktor für das Therapieansprechen stellte die präexistente Hauptresistenz-NS5A-Variante Y93H gegenüber Daclatasvir dar, die bei 9% der Patienten vor Therapiebeginn nachgewiesen wurde. Bei Patienten ohne Zirrhose und einer 12-wöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Y93H-Variante lagen die SVR-Raten bei 67% und 98%. Bei Patienten mit Zirrhose lagen die entsprechenden SVR-Raten bei 25% und 68% (I)[41][42].

Durch die Hinzunahme von Ribavirin lag die SVR-Rate bei Patienten mit Zirrhose aber ohne Y93H-Variante bei 91%, was für eine Steigerung der Effektivität der Therapie im Vergleich zur 12-wöchigen Therapie ohne Ribavirin (68%) spricht. Ob auch bei Patienten mit Y93H-Variante und Leberzirrhose durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin die SVR-Rate gesteigert werden kann, ist zu vermuten, kann aber aufgrund der geringen Zahl an Patienten mit Zirrhose und Y93H-Mutation (n=2) und einer SVR-Rate von 50% (1/2) aus der Studie nicht eindeutig abgeleitet werden (I)[41][42].

Die zugelassene Therapiedauer für Patienten mit Zirrhose beträgt aktuell weiterhin 24 Wochen. Kontrollierte Daten zur optimalen Dauer der Therapie (12 bzw. 16 Wochen im Vergleich zu 24 Wochen) bei Patienten mit Leberzirrhose liegen nicht vor.

Damit kann die Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen für Patienten ohne Leberzirrhose als eine Therapieoption empfohlen werden (Ib). Bei präexistenten NS5A-Resistenzen kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V). Für Patienten mit Leberzirrhose wird die Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen aufgrund alternativer, besser evaluierter Therapieoptionen nicht mehr empfohlen.

Sofosbuvir und Ribavirin

Für die interferon-freie Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen liegen Studiendaten zur Erst- und Re-Therapie mit einer SVR-Rate von 85-94% bei fehlender Leberzirrhose vor[36] (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose lag die Heilungsrate bei therapienaiven Patienten bei allerdings kleinen Patientenzahlen bei 92% (12/13) während sie bei der Re-Therapie mit 60% (27/45) deutlich niedriger war. Hier ist eine Effektivität bei längerer Behandlung als 16 Wochen bislang nicht gesichert[35].

Im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Velapatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen mit 95% lagen die SVR-Raten mit 80% nach Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen signifikant niedriger. Dies traf für alle Subgruppen der Patienten (Vortherapiestatus und Zirrhose) zu[33].

Damit wird die Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen angesichts vorhandener, besser evaluierter und effektiverer Therapieregime nicht mehr als primäre Therapieoption empfohlen (Ib).

Ledipasvir und Sofosbuvir + Ribavirin

Ledipasvir weist im Vergleich zum HCV-Genotyp 1 beim Genotyp 3 in vitro eine um den Faktor 1000 geringere antivirale Aktivität auf[43][44]. In einer kleinen Phase-2-Studie (n=51) fand sich entsprechend bei der Erstbehandlung mit Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen eine SVR-Rate von lediglich 64%. Durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde die SVR-Rate bei einer kleinen Patientenzahl auf 100% gesteigert (II)[45]. In einer zweiten kleinen Studie (n=28) mit ebenfalls 12 Wochen Therapiedauer konnte eine hohe SVR-Rate bei vortherapierten Patienten ohne Leberzirrhose und der Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bestätigt werden (89%). Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=22) konnte jedoch eine SVR-Rate nur in 73% der Fälle erreicht werden (II)[45].

Resistenzanalysen von Patienten mit Relapse auf eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir (n=17) wiesen in keinem Fall eine Selektion von NS5A-Resistenzen auf[46]. Dies spricht zumindest für eine allenfalls geringe antivirale Aktivität des NS5A-Inhibitors Ledipasvir gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten. Die beobachteten SVR-Raten sind damit vermutlich im Wesentlichen auf die Aktivität von Sofosbuvir mit und ohne die Gabe von Ribavirin zurückzuführen.

Daher wird die Durchführung einer Kombinationstherapie mit dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion nicht empfohlen.

HCV-Genotyp 4

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.4: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.4 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Ribavirin für 12 Wochen (Ib / A)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (IIb / B)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.4: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 4

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
VEL + SOF 12 x x x x
PTV/r + OBV + RBV 12 x x x x
LDV + SOF 12 x x x3 x3
GZR + EBR 12 x4 x4 x4 x4
SMV + SOF5 12 x x x x
DCV + SOF +/- RBV5 12 x x

1 TN, therapienaiv;
2TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV);
3 Bei Patienten mit Zirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden.
4 Bei Patienten mit negativen Prädiktoren, wie z.B. Versagen auf eine Vortherapie, einer Ausgangsviruslast über 800.000 IU/ml HCV-RNA oder einer Leberzirrhose ist die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin und / oder die Therapieverlängerung auf 16 Wochen nicht genau bekannt (siehe Erläuterungen);
5 Nicht als Standardtherapie, da keine vollständige Phase-3-Untersuchung durchgeführt wurde (geringe Patientenzahlen bzw. fehlende Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin). Siehe auch Erläuterungen. Keine Zulassung bzw. Erstattungsfähigkeit von Simeprevir in Österreich.

Erläuterungen

Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin

In vitro weist der NS5A-Inhibitor Ledipasvir äquivalente antivirale Aktivitäten beim HCV-Genotyp 1 und 4 auf. Klinisch liegen Daten einer kleinen Phase-2-Studie vor, in der 21 Patienten teilweise mit Zirrhose mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion als Erst- oder Re-Therapie eine Behandlung mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen erhielten[47] (IIb). Die SVR-Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose (n=7) lagen bei 95%. Zusätzlich wurden in einer weiteren Phase-2-Studie Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei 44 Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion untersucht[48] (IIb). Die SVR-Rate betrug 93% unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Zirrhose (n=10). Ein Therapieversagen war mit präexistenten NS5A-Resistenzen sowie der Infektion mit dem HCV-Genotyp 4r assoziiert[48].

Aufgrund dieser Daten kann daher in Analogie zum HCV-Genotyp 1 eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit Leberzirrhose kann aufgrund der geringen bisher untersuchten Fallzahl in den Zulassungsstudien ebenfalls in Analogie zur Situation bei HCV-Genotyp 1 zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir plus Sofosbuvir

Die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde im Rahmen einer großen plazebo-kontrollierten Phase-3-Studie untersucht, in die 138 therapienaive und vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit und ohne Zirrhose eingeschlossen wurden[7] (Ib). Von den 116 Patienten, die eine Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen erhielten, erreichten alle (100%) eine Viruseradikation (SVR).

Daher sollten Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Leberzirrhose mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt werden (Ib).

Grazoprevir plus Elbasvir

Im Rahmen der beiden Phase-3-Studien zur Evaluation der Kombinationstherapie aus Grazoprevir und Elbasvir wurden 18 therapienaive und 37 vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion eingeschlossen[17][18] (IIb). Zusätzlich wurden in zwei weiteren Studien therapienaive Patienten, die teilweise mit HIV-ko-infiziert waren, über 12 Wochen mit Grazoprevir und Elbasvir behandelt[49] (IIb). Die SVR-Rate nach einer 12-wöchigen Kombinationstherapie mit Grazoprevir und Elbasvir lag über alle Studien bei 94%. Patienten mit einer Leberzirrhose (83%, 10/12) wiesen niedrigere SVR-Raten auf als solche ohne Zirrhose (96%, 51/53). Ein virologisches Therapieversagen wurde ausschließlich bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast über 800.000 IU/ml HCV-RNA gefunden (n=2; SVR-Rate bei Patienten mit >800.000 IU/ml und 12-wöchiger Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir 94%, 34/36). Patienten, die über 16 Wochen mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin behandelt wurden (n=8) erreichten in 100% der Fälle einen SVR[18].

Eine Evaluation der Effektivität einer Therapieverlängerung bzw. der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei Patienten mit einer Zirrhose und / oder einer Baseline-Viruslast >800.000 IU/ml liegt nicht vor.

Daher kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast >800.000 IU/ml HCV-RNA kann Ribavirin zusätzlich gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden. Bei Vorliegen einer Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden.

Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin

Zur Erst- und Re-Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit Paritaprevir/r und Ombitasvir mit und ohne Gabe von Ribavirin liegen Studiendaten von 135 Patienten vor[50] (Ib). Die SVR-Raten betrugen 91% bei der Ersttherapie ohne Ribavirin und jeweils 100% bei der Erst- bzw. Re-Therapie mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Aufgrund der geringen Patientenzahlen pro Studienarm ist die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin nicht geklärt.

Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (n=120) wurden im Rahmen einer eigenen Studie mit der Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin untersucht[51] (Ib). Die SVR-Raten betrugen nach 12- und 16-wöchiger Therapie 97% und 98%. Als Prädiktor für eine Viruseradikation stellte sich der fehlende Nachweis von NS5A Resistenzen vor Therapiebeginn mit SVR-Raten von 97% und 100% bei Patienten mit und ohne Resistenzen dar[51] (Ib).

In einer Studie aus Ägypten wurden 160 Patienten mit und ohne Leberzirrhose untersucht. Die SVR-Raten nach einer Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin über 12 Wochen lagen bei 94% und 97%[52].

Damit sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion die Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin über 12 Wochen unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Zirrhose durchgeführt werden (Ib).

Simeprevir plus Sofosbuvir

Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir mit oder ohne die Gabe von Ribavirin basieren auf den Daten beim HCV-Genotyp 1 (siehe oben) und der grundsätzlichen hohen Wirksamkeit von Simeprevir beim HCV-Genotyp 4 in Phase-1-Studien bzw. in Phase-3-Studien in Kombination mit PEG-Interferon/Ribavirin[53][54]. Es besteht eine Zulassungsbeschränkung für Patienten mit dringender Therapieindikation bzw. Interferon-Unverträglichkeit.

Zwischenzeitlich wurde eine Phase-2-Studie bei 63 Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion aus Ägypten mit und ohne Zirrhose mit der Gabe von Simeprevir und Sofosbuvir über 8 oder 12 Wochen durchgeführt[55] (IIb). Die SVR-Raten bei der 8-wöchigen und 12-wöchigen Therapiedauer betrugen 75% und 100%.

Eine Therapie von Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion mit Simeprevir und Sofosbuvir wird aufgrund der Zulassungsbeschränkung und besser evaluierter Therapiealternativen nicht generell empfohlen (IIb).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus Daclatasvir und Sofosbuvir beruht auf den Ergebnissen einer Phase-2-Studie bei den HCV-Genotypen 1, 2 und 3, der Wirksamkeit von Daclatasvir in vitro sowie bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion in der Triple-Therapie in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin (II)[21].

Im Rahmen von zwei Phase-3-Zulassungsstudien wurden 4 Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion und fortgeschrittener Zirrhose sowie 3 Patienten ohne Zirrhose für eine Therapie über 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit (Zirrhose) und ohne (Patienten ohne Zirrhose) die zusätzliche Gabe von Ribavirin eingeschlossen. Die SVR-Raten betrugen 100%[22][23] (IIb).

Eine Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin wird aufgrund der beschränkten Patientenzahlen und alternativen, besser evaluierten Therapieoptionen nicht generell empfohlen (IIb).

HCV-Genotyp 5 und 6

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.5: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.5 Therapieregime):
Ledipasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.5: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 5 und 6

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
LDV + SOF 12 x x x x
VEL + SOF 12 x x x x

1 TN, therapienaiv;
2TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV)

Erläuterungen

Ledipasvir und Sofosbuvir

Ledipasvir weist in vitro eine hohe antivirale Aktivität bei HCV-Genotyp 5 und 6 Isolaten auf[44].

Therapienaive und vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-5-Infektion (n=41), von denen 9 eine Leberzirrhose aufwiesen, wurden im Rahmen einer französischen Phase-2-Studie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt. Ein SVR wurde bei 95% (39/41) aller Patienten und bei 89% (8/9) der Patienten mit Zirrhose erreicht (IIb). Eine Vortherapie oder das Vorliegen einer Zirrhose waren bei kleinen Fallzahlen keine negativen Prädiktoren für das Therapieansprechen[56].

In einer weiteren Studie aus Neuseeland wurden 25 therapienaive bzw. vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-6-Infektion mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt. Zwei Patienten hatte eine Leberzirrhose. Die SVR-Rate betrug 96% (24/25) (IIb)[57].

Daher sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 5 oder 6 Infektion eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie fehlendes Ansprechen auf eine Vortherapie oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Velpatasvir weist gegen verschiedene HCV-Genotyp-5- und -6-Isolate in vitro hohe antivirale Aktivitäten auf. Im Rahmen der placebo-kontrollierten Phase-3-Zulassungsstudie mit der Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen wurden 35 Patienten mit einer HCV-Genotyp-5-Infektion und 41 Patienten mit einer HCV-Genotyp-6-Infektion eingeschlossen. Die Patienten waren entweder therapienaiv oder vortherapiert und 5 bzw. 6 Patienten mit dem HCV-Genotyp 5 bzw. 6 wiesen eine Zirrhose auf. Die SVR-Rate betrug 97% (34/35) beim HCV-Genotyp 5 und 100% beim HCV-Genotyp 6 (IIb). Alle Patienten mit Leberzirrhose erreichten ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen[7].

Damit sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion eine Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie fehlendes Ansprechen auf eine Vortherapie oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Daclatasvir und Sofosbuvir

Für Daclatasvir ist eine hohe antivirale in-vitro-Aktivität bei HCV-Genotyp-5- und -6-Isolaten vorhanden und es besteht grundsätzlich eine Zulassung auch für diese Genotypen (Fachinformation). Klinische Studiendaten für eine Kombinationstherapie aus Daclatasvir plus Sofosbuvir liegen für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5-Infektion nicht vor. Im Rahmen einer Phase-3-Studie wurde ein Patient mit einer HCV-Genotyp-6-Infektion über 12 Wochen behandelt, der einen SVR erreichte[22].

Daher wird aufgrund anderer verfügbarer und besser evaluierter Therapieregime eine Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion mit Daclatasvir nicht generell empfohlen.

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Patienten mit einer DAA-Ersttherapie bei dekompensierter Zirrhose behandelt werden?

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 4.1 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.3: Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose werden unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen:
- Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6 über 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
Protease-Inhibitor-basierte Regime sollten bei dekompensierter Zirrhose nicht gegeben werden (IV / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher toxischer Effekte, über die in Einzelfällen nach der Zulassung berichtet wurde, sollten HCV-NS3-Protease-Inhibitoren wie Grazoprevir, Paritaprevir und Simeprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child B und C) eingesetzt werden (III)[58]. Für die Gabe von NS5A-Inhibitoren wie Daclatasvir, Ledipasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und ggf. Ribavirin bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die einen primären renalen Metabolisierungsweg aufweisen, wurde über ein gehäuftes Auftreten von Infektionen, Laktatazidosen und anderen Komplikationen berichtet (III)[59][60][61]. Ein eindeutiger kausaler Zusammenhang mit der antiviralen Therapie konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, so dass bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose aufgrund der insgesamt erhöhten Suszeptibilität durch die Initiierung einer antiviralen Therapie vermutlich das Risiko für Komplikationen leicht erhöht wird (I)[62].

Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/min) ist eine Sofosbuvir-basierte antivirale Therapie nicht zugelassen, wurde jedoch in einzelnen Fällen erfolgreich und ohne Hinweise für schwere Nebenwirkungen durchgeführt (siehe unten).

Grundsätzlich ist bei der dekompensierten Leberzirrhose die Indikation und Möglichkeit zur Lebertransplantation zu prüfen. Auf der Grundlage der bisherigen Erfahrungen scheinen die meisten Patienten mit einem niedrigen bis mittleren MELD-Wert von einer antiviralen Therapie mit anhaltender Verbesserung der Leberfunktion zu profitieren, während bei der Mehrzahl der Patienten mit höheren MELD-Werten (typischerweise MELD >20) trotz Viruseradikation keine klinische Verbesserung zu erwarten ist (siehe auch Kapitel TransplantationDGVS-HepC-Kapitel 5.1) (I)[63][64][65].

Daclatasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Patienten mit einer HCV-Genotyp-1 bis 4-Infektion und dekompensierter Zirrhose (n=48) wurden im Rahmen einer Phase-3-Studie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen behandelt. Die SVR-Raten betrugen 94% und 56% bei Patienten mit Child-B- und -C-Zirrhose. Vergleichsuntersuchungen mit und ohne Ribavirin bzw. zwischen einer Therapiedauer von 12 und 24 Wochen liegen nicht vor.

Damit sollte bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb).

Ledipasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ledipasvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion mit dekompensierter Leberzirrhose (Child B und C) vor oder nach Lebertransplantation wurde in mehreren Studien untersucht[66][67]. In einer Studie mit allerdings überwiegend Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde auch ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen versus Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen durchgeführt[68].

Insgesamt zeigten sich in der Child-B-Situation (n=108) SVR-Raten von 86% und 92% nach einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen. Bei Patienten mit einer Child-C-Zirrhose (n=101) lagen die SVR-Raten mit 84% und 81% niedriger[66][67]. In der Studie mit mehrheitlich kompensierter Zirrhose (n=154) erreichten 96% der Patienten, die Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, und 97% derjenigen, die eine 24-wöchige Therapie mit lediglich Ledipasvir und Sofosbuvir erhalten hatten, einen SVR[68].

Studiendaten zu Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion liegen nicht vor. Die grundsätzliche Effektivität der Therapie ist jedoch bei Patienten mit kompensierter Zirrhose gezeigt worden (II)[48][56][57].

Damit sollte bei Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose eine Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erfolgen (IIb). Bei Kontraindikationen für die Gabe von Ribavirin kann eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen erfolgen (V).

Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin

Bei 275 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Infektion mit den HCV-Genotypen 1–4 sowie einem Patienten mit HCV-Genotyp 6 wurde in einer 3-armigen Phase-3-Studie die Kombinationstherapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir für 12 oder 24 Wochen sowie eine Therapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen evaluiert[40] (Ib).

Die SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die Velpatasvir und Sofosbuvir ohne und mit Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, lagen bei 88% und 96%. Die längere Therapie über 24 Wochen ohne Ribavirin führte in 92% der Fälle zu einem SVR und zeigte damit keine signifikante Steigerung der Effektivität. Bei den HCV-Genotypen 2 und 4 erreichten alle Patienten mit der 12-wöchigen Therapie mit und ohne Ribavirin ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion konnte lediglich mit der 3-fach-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine SVR von 85% erreicht werden, während die Kombinationstherapien ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen lediglich bei jeweils 50% der Patienten zu einem SVR führten[40].

Damit sollte zur Therapie von Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (Ib). Während bei den HCV-Genotypen 1, 2, 4–6 bei eingeschränkter Verträglichkeit auch eine Therapie ohne Ribavirin möglich ist, sollte beim HCV-Genotyp 3 die Behandlung möglichst unter Einschluss von Ribavirin erfolgen (Ib). Eine Therapie über 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erfolgen.

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie behandelt werden?

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 4.3 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.4: Aufgrund virologischer Grundsätze wird folgendes Vorgehen möglichst auf der Grundlage einer Resistenzanalyse empfohlen (II / B):
- Behandlung mit mind. 2 DAAs und ggf. zusätzlich Ribavirin
- Wechsel bzw. Hinzunahme von NS3-Protease- bzw. NS5A-Inhibitor im Vergleich zur Vortherapie
- Ggf. Therapieverlängerung auf 24 Wochen
- Multitarget-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir plus Sofosbuvir oder Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir insbesondere bei Resistenzen gegenüber NS3-Protease- und NS5A-Inhibitor
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

Erläuterungen

Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-basierte Triple-Therapie mit einem Protease-, NS5A- oder NS5B-Inhibitor können mit einer Interferon-freien DAA-Therapie mit Wechsel der Substanzklasse wie oben dargestellt behandelt werden (I)[1][7][23][69].

Bei einem Therapieversagen können Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den eingesetzten DAAs bei 80–90% der Patienten nachgewiesen werden[1][7][17][29][46][70]. Die Dauer der Nachweisbarkeit von viralen Resistenzen mit einer populationsbasierten Sequenzierung bei Patienten mit Therapieversagen reicht in den meisten Fällen bei Resistenzen gegenüber Protease-Inhibitoren über wenige Monate bis zu einem Jahr[46][71][72]. Nach Einsatz eines nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitors (Dasabuvir) sind RAVs in ca. 50% der Fälle nach einem Jahr weiterhin nachweisbar[73]. RAVs gegenüber dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir wurden bisher nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen und scheinen eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Wochen aufzuweisen[74][75][76]. Bei einem Therapieversagen auf einen NS5A-Inhibitor persistieren die selektionierten RAVs dagegen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle über Jahre[46][77].

Eine Wiederholung des eingesetzten DAA-Therapieregimes ohne Beachtung von viralen Resistenzen ist nicht zu empfehlen. In einer Studie mit einer wiederholten Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir wurde trotz Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen ein SVR bei Patienten mit NS5A-RAVs lediglich in 60% und bei dem Vorliegen der Hauptresistenzvariante Y93H/N in nur 33% beobachtet (II)[78].

Bei einer dringlichen Indikation für eine erneute antivirale Therapie wie z.B. bei Patienten mit Leberzirrhose oder schwerer extrahepatischer Manifestation erfolgt die erneute Behandlung bis zum Vorliegen von Studienergebnissen daher auf der Grundlage virologischer Überlegungen und Daten von kleineren Kohorten.

[Kürzlich wurde mit der 3-fach-DAA-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen eine hocheffektive pangenotypische Therapieoption für Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-freie DAA-Therapie zugelassen. Die SVR-Raten lagen bei >95%, waren unabhängig von vorliegenden viralen Resistenzen und die Behandlung war bis auf leichte gastrointestinale Beschwerden verträglich. Daher wird die Behandlung mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen zur Standardtherapie bei Patienten mit einem Versagen auf eine erste Interferon-freie DAA-Kombinationstherapie.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Versagen auf Sofosbuvir plus Ribavirin

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können alle für die DAA-Ersttherapie oben empfohlenen Kombinationstherapien eingesetzt werden (IIb)[79].

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion sollte ggf. das Vorliegen einer viralen Chimäre (HCV-Genotyp 2k/1b) überprüft werden (siehe oben). Bei Nachweis einer Genotyp-2/1-Chimäre sollte eine Genotyp-1-spezifische Therapie durchgeführt werden. Als Re-Therapie einer echten Genotyp-2-Infektion ist eine Behandlung mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir oder Velpatasvir) in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen zu empfehlen (IIb)[38].

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion ist eine Re-Therapie mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir oder Velpatasvir) in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bis 24 Wochen zu empfehlen (IIb)[80].

Versagen auf Simeprevir plus Sofosbuvir

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und Versagen auf Simeprevir plus Sofosbuvir ist eine Re-Therapie unter Einschluss eines NS5A-Inhibitors zu empfehlen (IIb). In kleinen Kohorten von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten war eine Re-Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen in ca. 90% der Fälle erfolgreich[80][81]. Ebenso erreichte die Mehrzahl der Patienten einen SVR, die eine Re-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen erhielten[80].

Versagen auf NS5A-Inhibitor plus Sofosbuvir

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und einem Versagen auf eine DAA-Kombinationstherapie mit einem NS5A-Inhibitor in Kombination mit Sofosbuvir ist, nach Durchführung einer Resistenztestung und fehlenden hochgradigen RAVs (Varianten an Position R155 oder D168), eine Re-Therapie unter Einschluss eines NS3-Protease-Inhibitors zu empfehlen (IIb). Hier liegen Daten von kleinen Kohorten vor, die eine Re-Therapie mit Simeprevir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen erhielten. Die SVR-Raten betrugen zwischen 87 und 100%[4][69]. Alternativ scheint auch eine Re-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir sowie Ribavirin möglich zu sein, bei der ebenfalls über hohe SVR-Raten berichtet wurde[80].

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion ist bei Versagen auf Daclatasvir plus Sofosbuvir eine Re-Therapie mit dem neueren NS5A-Inhibitor Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen zu empfehlen, da kein Protease-Inhibitor mit antiviraler Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-2-Isolaten zur Verfügung steht (V).

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion steht ebenfalls keine alternative Substanzklasse zur Verfügung, da keiner der zugelassenen NS3-Protease-Inhibitoren eine hohe antivirale Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten aufweist und auch der nicht-nukleosidische NS5B-Inhibitor Dasabuvir wirkungslos ist. Für den NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir existiert in der zugelassenen Dosierung eine mäßige Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten. In einer Kombinationstherapie mit Elbasvir und Ribavirin über 18 Wochen erreichten 57% der Patienten einen SVR[82].

Velpatasvir weist gegenüber NS5A-RAVs, die unter Daclatasvir selektioniert wurden, in vitro eine höhere antivirale Aktivität als Daclatasvir auf[83]. Daher wäre bei Versagen auf Daclatasvir eine Re-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen zu empfehlen (V).

Versagen 3D-Therapie

Bei Patienten mit einem Versagen auf die Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ist mit viralen Resistenzen gegenüber allen 3 eingesetzten Substanzklassen zu rechnen[73]. Eine Re-Therapie sollte daher den nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir einschließen. Entsprechend den vorliegenden RAVs sollten die weiteren DAAs als Kombinationspartner ausgewählt werden. In einer kleinen Kohorte von Patienten mit multiplen RAVs gegenüber NS3-Protease-, NS5A- und nicht-nukleosidischem NS5B-Inhibitoren wurde eine Multi-Target antivirale Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Sofosbuvir untersucht. Bei Patienten mit HCV-Genotyp 1b erfolgte die Therapie über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurde zusätzlich Ribavirin gegeben und bei Vorliegen einer Zirrhose die Therapie auf 24 Wochen verlängert. Die SVR-Rate betrug 95% (21/22)[84].

Für die Re-Therapie nach Versagen auf eine DAA-Therapie wurden in mehreren Studien Multi-Target-Ansätze untersucht. Hierbei wurde neben der 3D-Therapie plus Sofosbuvir und ggf. Ribavirin wie oben dargestellt auch eine Kombinationstherapie aus Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir sowie die [nun seit kurzem verfügbaren]* Kombinationstherapien aus Velpatasvir, Sofosbuvir und dem Protease-Inhibitor Voxilaprevir (GS-9857) und die Kombination aus den zwei Zweitgenerations-NS3-Protease- und NS5A-Inhibitoren Glecaprevir und Pibrentasvir mit einer Therapiedauer von jeweils 12 Wochen untersucht. Der Anteil an eingeschlossenen Patienten (n=22 bis n=128) mit RAVs lag zwischen 60% und 89% und die SVR-Raten lagen bei 94–100%[84][85][86][87]. [Mit der 3-fach-DAA-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir steht nun eine zugelassene Therapie für DAA-Versager zur Verfügung. Daten aus der klinischen Praxis liegen bisher nicht vor. Weitere Therapieregime werden aktuell in Studien untersucht. Für multiple DAA-Versager liegen bisher keine Daten zu effektiven Therapieoptionen vor, so dass in entsprechenden Fällen eine antivirale Therapie nach virologischen Gesichtspunkten und einer aktuellen Resistenzanalyse individuell ausgesucht werden sollte.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

  • Fragestellung:
    • Wann sollte eine Resistenzanalyse erfolgen?

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 5.1 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.5:
- Eine virale Resistenzanalyse vor einer Ersttherapie mit einem Interferon-freien Therapieregime sollte nicht generell erfolgen (IIb / B).
- Vor einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir für 12 Wochen sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion eine NS5A-Resistenzanalyse erfolgen (IIb / B).
- Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion kann eine NS5A-Resistenzanalyse vor einer Therapie mit Daclatasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir erfolgen (V / C).
- Zur Auswahl einer Re-Therapie von Patienten mit einem Versagen auf eine direkt antivirale Kombinationstherapie sollte eine Resistenzanalyse erfolgen (II / B).
Konsensstärke: 94%, Konsens

Erläuterungen

Prä-existente oder selektionierte Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den verschiedenen DAAs beeinflussen die antivirale Aktivität der entsprechenden Substanz und können daher mit einer Verringerung der Viruseradikationsrate assoziiert sein.

Für die konventionelle Triple-Therapie von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit Simeprevir, PEG-Interferon und Ribavirin hatte die Präexistenz einer Q80K-Variante einen signifikant ungünstigen Einfluss auf die SVR-Rate[88][89]. Bei der Interferon-freien Therapie gibt es ebenfalls Evidenzen, dass virale Resistenzen die Viruseradikationsrate beeinflussen. Bei der Kombinationstherapie aus einem Protease- und einem NS5A-Inhibitor (Asunaprevir plus Daclatasvir) bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion, die eine zugelassene Interferon-freie Therapie in Japan darstellt, fanden sich hoch-signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne prä-existente virale Resistenzen (38% versus 90% SVR). Die Prävalenz von RAVs lag bei 11% der Patienten[90]. Für die zugelassenen DAA-Kombinationstherapien führen prä-existente RAVs insbesondere im Kontext mit anderen negativen Prädiktoren zu einer Verringerung der SVR-Rate.

HCV-Genotyp 1

Für die aktuell im deutschsprachigen Raum beim HCV-Genotyp 1 am meisten eingesetzten Therapien liegen inzwischen genaue Daten zum Einfluss von RAVs auf das virologische Therapieansprechen bei einer DAA-Ersttherapie vor. Dabei zeigt sich, dass RAVs nicht generell zu einem Therapieversagen führen. Vielmehr wird bei Patienten mit mehreren negativen Prädiktoren wie der Infektion mit dem HCV-Subtyp 1a, einem Versagen auf eine Interferon-basierte Vortherapie und einer bereits vorhandenen Zirrhose und zusätzlich nachweisbaren RAVs eine Verringerung der SVR-Rate im Vergleich zu Patienten ohne RAVs gefunden[70][83]. Bei der Beurteilung der Bedeutung von RAVs ist zudem wichtig, dass nur die DAA-Substanz-spezifischen Resistenzen beurteilt werden, die in einer Häufigkeit von mindestens 15% in der Quasispezies nachweisbar sind (populationsbasiertes Detektionsniveau), da in der Regel bei einer Einbeziehung von unspezifischen Varianten und selten in der Quasispezies vorhandenen RAVs kein relevanter Einfluss auf die SVR nachweisbar ist[70][83].

Ledipasvir und Sofosbuvir

Für die zugelassenen Kombinationstherapien aus Ledipasvir und Sofosbuvir konnte eine verminderte SVR-Rate bei präexistenten RAVs im Bereich des NS5A-Gens insbesondere bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Re-Therapie und Zirrhose gefunden werden. Bei allen anderen Patienten waren minimale Veränderungen der SVR-Raten mit einem Unterschied von 1–5% zwischen Patienten mit und ohne Baseline-RAVs nachweisbar, so dass eine generelle Resistenztestung vor Therapiebeginn nicht empfohlen wird (Ib)[91][92].

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir konnte bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit SVR-Raten von 100% und 99% bei Patienten mit und ohne RAVs kein Einfluss von Resistenzen auf das Therapieansprechen auch bei verschiedenen Subgruppen mit negativen Prädiktoren gefunden werden, so dass hier ebenfalls keine Resistenztestung empfohlen wird[7][39].

3D-Therapie

Ähnlich ist die Situation für die zugelassenen Therapieoptionen der Behandlung mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin. Präexistente Resistenzen im Bereich des NS3-, des NS5A- oder des NS5B-Gens hatten keinen signifikanten Einfluss auf das virologische Therapieansprechen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion lagen die SVR-Raten mit und ohne Resistenzen bei 99–100%. Die SVR-Raten von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion mit und ohne RAVs im Bereich des NS3- und des NS5A-Gens lagen für die zugelassenen Therapien jeweils zwischen 96–97% und 96–97%[93]. Damit wird auch für die 3D-Therapie keine Resistenztestung vor Beginn einer DAA-Ersttherapie empfohlen (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir

Bei der Behandlung mit Grazoprevir und Elbasvir hatten RAVs im Bereich der NS3-Protease keinen wesentlichen Einfluss auf das Therapieansprechen. Bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1b wurde ebenfalls kein signifikanter Einfluss von prä-existenten Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens mit SVR-Raten von 92% und 99% bei Patienten mit und ohne RAVs gefunden[17][18]. Bei einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne Baseline-RAVs jedoch bei 53% und 97%[17][18]. Lag eine Ausgangsviruslast (<800.000 IU/ml) vor, konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Baseline-RAVs nachgewiesen werden. Durch eine Verlängerung der Therapie auf 16 Wochen und Hinzunahme von Ribavirin wurde eine SVR bei allen Patienten unabhängig vom Nachweis von NS5A-RAVs erreicht. Baseline-RAVs im NS5A-Gen fanden sich bei 7% der HCV-Genotyp-1a- und 14% der HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten (Fachinformation).

Damit wird für die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir eine Resistenztestung vor Therapiebeginn nicht bei HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten, wohl aber bei einer HCV-Genotyp-1a-Infektion empfohlen, wenn die HCV-RNA über 800.000 IU/ml beträgt (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer NS5A-Resistenz (M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir auf 16 Wochen verlängert und zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IIb).

HCV-Genotyp 2

Sofosbuvir-basierte Therapien

Bei einer Therapie des HCV-Genotyp 2 mit Sofosbuvir und Ribavirin oder Velpatasvir und Sofosbuvir fanden sich keine Hinweise für eine Bedeutung von prä-existenten Resistenzen im Bereich des NS5A- oder NS5B-Gens für das virologische Therapieansprechen. Präexistente Resistenzen gegenüber Ribavirin oder Sofosbuvir sind bisher nicht bekannt und bei Patienten mit und ohne RAVs im NS5A-Protein fanden sich identische SVR-Raten mit jeweils 99–100%[33][39][70].

Virale Chimären

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion und einem Versagen auf eine Interferon-basierte Vortherapie bzw. eine Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin ist an eine virale Rekombinante zu denken. Diese stellt in der Regel eine Chimäre zwischen dem HCV-Genotyp 2k und 1b dar, wird typischerweise durch kommerzielle HCV-Genotypisierungsassays lediglich als HCV-Genotyp 2 erkannt und wird insbesondere bei Patienten mit einem Migrationshintergrund aus Ländern der ehemaligen Sowjetunion gefunden. Die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin führt in der Regel zu einem Relapse, während mit HCV-Genotyp-1-basierten Therapien hohe SVR-Raten erreicht werden[37][38].

HCV-Genotyp 3

Daclatasvir und Sofosbuvir

Bei der Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion mit Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen wurden erhebliche Unterschiede der SVR-Rate zwischen Patenten mit und ohne Baseline-RAVs im NS5A-Gen nachgewiesen. Während die SVR-Raten bei fehlendem Nachweis der Y93H-Variante bei 92% lagen konnten nur 54% der Patienten mit vorhandener Y93H-Resistenz im NS5A-Gen geheilt werden. Dies galt sowohl für Patienten mit (68%, 19/28 versus 25%, 1/4) als auch ohne Leberzirrhose (98%, 105/107 versus 67%, 6/9)[41]. Vermutlich ist durch eine Therapieverlängerung auf 16 oder 24 Wochen und die Hinzunahme von Ribavirin eine Steigerung der SVR-Rate möglich, wenngleich hierzu prospektive kontrollierte Studiendaten fehlen[42]. NS5A-Resistenzen wurden in 6–9% der Patienten vor Therapiebeginn nachgewiesen[41][94].

Daher kann insbesondere für Patienten ohne Leberzirrhose und einer geplanten Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen eine Resistenztestung durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer Y93H-Variante kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei Patienten mit und ohne prä-existente NS5A-Resistenzen, die in 12% der Fälle nachgewiesen wurden, und einer Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen lagen die SVR-Raten bei 88% und 97%[33][39]. Für die Hauptresistenzvariante Y93H zeigte sich die größte Differenz mit einer SVR-Rate von 84% versus 96%. Der Effekt war sowohl bei Patienten mit (50% versus 93%) als auch in abgeschwächter Form ohne Leberzirrhose (91% versus 99%) nachweisbar. Es ist zu vermuten, dass durch eine Hinzunahme von Ribavirin und ggf. eine Verlängerung der Therapiedauer eine Steigerung der SVR-Rate erreicht werden kann. Bisher liegen jedoch lediglich Daten aus einer Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen vor. Hier lag die SVR-Rate bei fehlender Y93H-Resistenz bei 91% (10/11 Patienten). Von den zwei Patienten mit Y93H erreichte einer eine SVR (50%, 1/2).

Damit kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion und einer geplanten Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir eine Resistenzanalyse durchgeführt und bei Vorliegen von einer Y93H-NS5A-Resistenz zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

HCV-Genotyp 4–6

Die Bedeutung viraler Resistenzen bei der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-, -5- oder -6-Infektion ist aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Zulassungsstudien nicht gut bekannt und wenig untersucht. Aufgrund der zahlreichen vorkommenden verschiedenen HCV-Subtypen im Bereich des HCV-Genotyps 4 sind jedoch unterschiedliche antivirale Effektivitäten der DAAs möglich[7][39][70]. So findet sich beispielsweise eine verringerte antivirale Aktivität von Ledipasvir beim HCV-Genotyp 4r, so dass in der Zulassungsstudie 2 von 3 Patienten mit diesem seltenen Subtyp einen Rückfall nach Therapieende aufwiesen[48]. Insgesamt wird aufgrund der fehlenden Daten und Konsequenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4–6-Infektion aktuell keine Resistenztestung vor Beginn einer DAA-Therapie empfohlen (V).

Patienten mit Versagen auf eine DAA-Therapie

Bei Patienten mit Therapieversagen auf eine DAA-basierte Therapie sind direkt nach Therapieende bei 72–85% der Patienten RAVs nachweisbar[71][73][90][95]. Bei der direkt antiviralen Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir fanden sich in 58% der Fälle RAVs gegenüber allen 3 Wirksubstanzen. Während die Frequenz von RAVs gegenüber den NS3-Protease-Inhibitoren typischerweise nach einigen Monaten unterhalb der Nachweisgrenze von populationsbasierten Sequenzierungsassays abfällt, persistieren RAVs gegenüber den NS5A-Inhibitoren langfristig über Jahre[71][96][97][98]. RAVs gegenüber Sofosbuvir wurden bisher nur bei einzelnen Patienten beobachtet und waren innerhalb weniger Wochen nicht mehr nachweisbar[75]. Insgesamt scheint die Bedeutung von RAVs für die Re-Therapie bei Patienten mit DAA-Therapieversagen eine größere Rolle zu spielen als bei der Ersttherapie[78]. [Mit der Zulassung von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir steht seit kurzem eine pangenotypische Re-Therapie von DAA-Versagern zur Verfügung, die unabhängig von viralen Resistenzen eine hohe Effektivität mit SVR-Raten >95% aufwies.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Behandlung von Nebenwirkungen

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Nebenwirkungen behandelt werden?

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 6.1 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.1:
- Die Nebenwirkungen der Interferon-freien DAA-Kombinationstherapie sind gering ausgeprägt und es soll eine symptomatische Behandlung unter Beachtung ev. Medikamenteninteraktionen erfolgen (Ib / A).
- Die typischen Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen wie eine Hämolyse sollen durch eine stufenweise Dosisreduktion behandelt werden (Ib / A).
- Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist mit verstärkten und – aufgrund der eingeschränkten Erfahrung – mit bisher nicht bekannten Nebenwirkungen zu rechnen, so dass eine Behandlung nur durch entsprechend erfahrene Ärzte erfolgen sollte (II / B).
Konsensstärke: 88%, Konsens

Medikamenteninteraktionen

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 6.2 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.2:
- Vor dem Einsatz jeglicher direkt antiviraler Substanzen sollen mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten, Heilpflanzen oder Drogen geprüft werden (Ib / A).
- Ggf. ist eine Anpassung der Dosierung, zeitlicher Einnahmeabstände oder eine Pausierung der Ko-Medikation notwendig.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.3:
- Patienten mit einer GFR30 ml/min sollen wie Patienten mit einer normalen Nierenfunktion behandelt werden (Ib / A).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Grazoprevir plus Elbasvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Ib / C).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus ggf. Dasabuvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (IIb / C).
- Bei der Behandlung von Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer Infektion mit HCV-Genotyp 2, 3, 5 oder 6 kann eine individualisierte Therapie durchgeführt werden (IV / C).
- Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist eine Dosisanpassung entsprechend der GFR notwendig (IIb / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 4.2 liegt vor.

Erläuterungen zu den Kapitel 4.6.1 – 4.6.3

Insgesamt gilt für alle direkt antiviralen Substanzen die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung für Frauen und Männer unter der Behandlung, da keine Zulassung für eine Therapie in der Schwangerschaft vorliegt. Für die Gabe von Ribavirin ist aufgrund der langen Halbwertszeit eine sichere Verhütung 6 Monate über das Behandlungsende notwendig.

Ebenfalls ist für alle direkt antiviralen Substanzen eine Prüfung auf mögliche Medikamenteninteraktionen notwendig. Aufgrund der zahlreichen möglichen Interaktionen wird hierzu jeweils auf die Fachinformation und einschlägigen Internetseiten verwiesen, mit deren Hilfe die möglichen Wechselwirkungen rasch und einfach überprüft werden können (z.B. www.hep-druginteractions.org). Grundsätzlich kommen Wechsel auf andere DAA-Regime, Dosisanpassungen der DAA- oder der Begleittherapie sowie Pausierungen der Begleitbehandlungen zum Management von Medikamenteninteraktionen in Frage.

[Mit der kürzlichen Zulassung von Glecaprevir und Pibrentasvir steht nun eine pangenotypische Therapie für Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz zur Verfügung. Damit wird die Lücke für Patienten mit einer Infektion mit HCV-Genotyp 2, 3 bzw. 4-6 geschlossen.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Einzelmedikamente

Simeprevir

Simeprevir ist ein NS3-Protease-Inhibitor, der als Hartkapsel mit einer Dosis von 150 mg einmal täglich verabreicht wird.

Nebenwirkungen

Der NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir besitzt ein wesentlich günstigeres Nebenwirkungsprofil als die Substanzen der ersten Generation Boceprevir und Telaprevir. Simeprevir führt typischerweise nicht zu einer Anämie. Leichte bis mittelschwere Hautausschläge und Hautveränderungen aufgrund einer Photosensitivität wurden beobachtet und letztere sollten mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen wie dem Meiden von Sonnenexposition und der Verwendung von Sonnenschutzcremes prophylaktisch behandelt werden. Weiterhin ist eine leichte Erhöhung des indirekten Bilirubins bekannt, die transient ist und sich bei allen Patienten nach Ende der Therapie zurückbildet, durch die gleichzeitige Gabe von Ribavirin aber verstärkt werden kann[26][88][89]. Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher Toxizitäten bei einer Beeinträchtigung des Abbauweges sollte Simeprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden.

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund einer Interaktion mit dem Cytochrom-P450-System als auch OATP1B1- und P-gp-Transporter sind unter der Gabe von Simeprevir Medikamenteninteraktionen sorgfältig zu berücksichtigen, die eine Reihe von häufigen Ko-Medikationen betreffen und zu erheblicher wechselseitiger Erhöhung oder Erniedrigung von Medikamentenspiegeln führen können.

Niereninsuffizienz

Simeprevir wird primär in der Leber verstoffwechselt und biliär ausgeschieden. Die renale Elimination spielt keine wesentliche Rolle. Für Simeprevir liegen keine kontrollierten Studiendaten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (<30 ml/min eGFR) vor. Allerdings ist aufgrund der hepatischen Metabolisierung und Erfahrungen aus kleinen Kohorten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse bei einer Standarddosierung mit Simeprevir 150 mg pro Tag keine relevante Toxizität und kein Wirkungsverlust zu erwarten, so dass der Einsatz im Einzelfall im Rahmen einer DAA-Kombinationstherapie möglich ist (III)[99][100][101][102][103][104].

Daclatasvir

Daclatasvir ist ein NS5A-Inhibitor, der in einer Dosierung von 60 mg als Standarddosis sowie als 30 mg-Tablette mit einer einmal täglichen Gabe zur Verfügung steht.

Nebenwirkungen

Der NS5A-Inhibitor Daclatasvir war in den verschiedenen klinischen Studien sehr gut verträglich[21][22][23][41]. Als Hauptnebenwirkungen in der Kombinationstherapie mit Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit berichtet. Dabei wurden keine höhergradigen unerwünschten Effekte oder solche, die zu einem Therapieabbruch führten, beobachtet[21][105].

Medikamenteninteraktionen

Daclatasvir ist ein Substrat von Cytochrom-P450-3A4 und p-Glykoprotein (p-GP), so dass eine gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 bzw. p-GP aufgrund eines Wirkungsverlustes von Daclatasvir kontraindiziert ist. Weiterhin findet sich eine Inhibition von p-GP, OATP 1B1, OCT1 und BCRP durch Daclatasvir, die ebenfalls mit möglichen Medikamenteninteraktionen einhergeht. Für eventuelle Dosisanpassungen aufgrund von Medikamenteninteraktionen steht Daclatasvir neben der Standarddosierung von 60 mg pro Tag auch in einer Dosierung mit einer 30-mg-Tablette oder einer 90-mg-Tablette zur Verfügung.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Daclatasvir ist bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie Dialyse nicht wesentlich verändert, so dass eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz und Hämodialyse nicht notwendig ist. Der Einsatz von Daclatasvir in Kombination mit anderen DAAs (insbesondere Sofosbuvir) wurde in kleinen Kohortenstudien untersucht, war nicht mit erhöhten Toxizitäten assoziiert und kann daher im begründeten Einzelfall mit einer Standarddosierung von 60 mg einmal täglich durchgeführt werden (III)[99][101][104].

Sofosbuvir

Sofosbuvir ist ein nukleotidischer NS5B-Polymeraseinhibitor und wird als 400-mg-Tablette einmal täglich dosiert.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Sofosbuvir ist günstig. In klinischen Studien konnten außer einer erhöhten Rate an leichten Kopfschmerzen keine wesentlichen spezifischen Nebenwirkungen nachgewiesen werden. Insbesondere sind im Vergleich zu den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir keine spezifischen Nebenwirkungen im Bereich des Knochenmarks, der Haut oder eine Erhöhung des (indirekten) Bilirubins aufgefallen[34][35]. Laborchemisch wurde in Einzelfällen eine Erhöhung der CK, der Amylase bzw. der Lipase ohne einen klinischen Hinweis für eine Pankreatitis beobachtet[34][35]. In Kombination mit anderen DAAs wurde über Herzrhythmusstörungen berichtet (siehe unter Medikamenteninteraktionen).

Medikamenteninteraktionen

Das Medikamenteninteraktionspotential von Sofosbuvir ist im Vergleich zu den NS3-Protease-Inhibitoren wesentlich geringer. Allerdings sind einzelne Medikamenteninteraktionen zu beachten, die der Produktinformation entnommen werden können. Sofosbuvir ist Substrat von p-Glykoprotein, so dass es zu einer Abschwächung der Sofosbuvirkonzentration unter der Gabe von Analeptika, Antikonvulsiva, bestimmten Antibiotika, Tuberkulostatika und Johanniskraut kommen kann. Weiterhin wurde unter der gleichzeitigen Einnahme von Sofosbuvir mit anderen DAAs und Amiodaron von Herzrhythmusstörungen und lebensbedrohlichen Bradykardien berichtet[106][107][108]. Vor dem Beginn einer DAA-Therapie ist daher aufgrund der langen Halbwertszeit eine Beendigung der Behandlung mit Amiodaron über mindestens 6 Monate zu empfehlen. Bei einer unverzichtbaren Einnahme von Amiodaron und einer DAA-Therapie ist eine Indikation für einen Herzschrittmacher zu prüfen.

Niereninsuffizienz

Sofosbuvir ist nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (<30 ml/min eGFR) zugelassen, da Sofosbuvir und seine Metabolite renal eliminiert werden und eine >100%ige Steigerung der AUC von Sofosbuvir beobachtet wurde[109]. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse kommt es ebenfalls zu einer signifikanten Steigerung der AUC der Metabolite als auch zu einer Entfernung von ca. 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis durch die Dialyse[109]. In kleinen Kohortenuntersuchungen wurde die Gabe von Sofosbuvir-basierten Therapieregimen insbesondere in Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir sowie den NS5A-Inhibitoren Daclatasvir und Ledipasvir untersucht. Dabei wurde Sofosbuvir entweder in der normalen Dosierung von 400 mg pro Tag, in einer halben Dosierung von 200 mg pro Tag oder jeden zweiten Tag mit 400 mg eingenommen. Insgesamt wurde in keinem Fall von schweren Nebenwirkungen oder Laborveränderungen berichtet. In einer Studie fanden sich weder eine Akkumulation von Sofosbuvir noch relevante pharmakokinetische Veränderungen der zusätzlich gegebenen DAAs[99]. Das virologische Therapieansprechen war mit SVR-Raten zwischen 80% und 90% in den verschiedenen Kohorten sehr gut[99][100][101][102][103][104]. In einer Untersuchung wurde jedoch bei einem Teil der Patienten über eine erhöhte Rate von Anämien, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und schwere Nebenwirkungen berichtet, so dass engmaschige Kontrollen notwendig erscheinen[101]. Damit kann in einem erfahrenen Zentrum bei Patienten mit fehlenden anderen Therapieoptionen (insbesondere bei den HCV-Genotypen 2, 3, 5, 6) eine Behandlung mit einem Sofosbuvir-basierten Therapieregime in einer Dosierung mit 400 mg pro Tag bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz / Dialyse unter entsprechend engmaschiger Überwachung durchgeführt werden (IIb).

Dasabuvir

Der nicht-nukleosidische NS5B-Polymerase-Inhibitor Dasabuvir wird nicht als Monotherapie, sondern ausschließlich als zweimal tägliche Dosierung einer jeweils 250 mg-Tablette in Kombination mit Paritaprevir/r und Ombitasvir verabreicht. Hinsichtlich der Verträglichkeit, der Medikamenteninteraktionen und der Anwendung bei der Niereninsuffizienz wird daher auf die Stellungnahme zu Paritaprevir/r und Ombitasvir verwiesen (siehe oben).

Ribavirin

Ribavirin ist ein Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen verschiedene RNA-Viren. Der Wirkmechanismus bei der Therapie der HCV-Infektion ist nicht genau bekannt. Es wird ausschließlich in einer Kombinationstherapie mit anderen DAAs und ggf. PEG-Interferon alfa eingesetzt. Die Standarddosis beträgt je nach Körpergewicht 1.000 mg (<75 kg) bzw. 1.200 mg (≥75 kg) pro Tag aufgeteilt auf 2 Dosen morgens und abends in Form von 200 mg oder 400-mg-Tabletten/Kapseln.

Nebenwirkungen

In der Kombinationstherapie mit anderen DAA wurde im Wesentlichen über eine leichte Anämie, ggf. mit Hyperbilirubinämie, leichte bis mäßiggradige Hautausschläge, Pruritus, Reizhusten und Schlaflosigkeit berichtet. Dosisreduktionen waren bei ca. 5% der Patienten, ein Therapieabbruch bei <3% der Patienten notwendig[1][3][18][22][36].

Medikamenteninteraktionen

Das Potential für Interaktionen von Ribavirin mit anderen Medikamenten wird insgesamt als sehr gering angesehen. Ribavirin interagiert nicht mit den Cytochrom-P450-Enzymen. Einzelne mögliche Interaktionen mit HIV-Medikamenten bzw. mit Azathioprin aufgrund der Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase sind zu beachten (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Aufgrund der renalen Elimination ist der Abbau von Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min deutlich reduziert. Exakte Anleitungen zur Dosisanpassung existieren nicht und müssen individuell angepasst werden. Der Einsatz von Ribavirin mit entsprechender Dosisreduktion bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse wird daher nur in erfahrenen Zentren empfohlen.

Kombinationspräparate

Grazoprevir und Elbasvir

Der NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir in einer Dosis von 100 mg und der NS5A-Inhibitor Elbasvir mit einer Dosis von 50 mg stehen ausschließlich als fixe Kombination in einer Tablette mit einer einmal täglichen Dosierung zu Verfügung.

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien, die teilweise im Vergleich zu Placebo durchgeführt wurden, fand sich insgesamt ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil[17][18]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Pruritus, Arthralgie und Müdigkeit. Ein Therapieabbruch war bei <1% der Patienten notwendig.

Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einer signifikanten Erhöhung der ALT (>5-fach des Normalwertes), die auf die Gabe von Grazoprevir zurückzuführen ist. Höhere ALT-Werte wurden bei Frauen, Asiaten und älteren Patienten (≥65 Jahre) mit einer Häufigkeit von 2% gefunden. Eine Überwachung der Leberwerte in 4-wöchentlichen Abständen unter der Behandlung mit ggf. Beendigung der DAA-Therapie bei klinischen Symptomen oder laborchemischen Hinweisen für eine höhergradige Leberentzündung wird empfohlen. Eine leichte und transiente Erhöhung des Bilirubins fand sich bei 0,4% der Patienten.

Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Da der Protease-Inhibitor Grazoprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen toxische Nebenwirkungen verursacht, sollte die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund von Interaktionen mit dem CYP3A-System sowie den P-gp bzw. OATP1B-Transportern können erhebliche Interaktionen mit anderen Medikamenten bestehen. Entsprechend sind Medikamenteninteraktionen vor Therapiebeginn zu berücksichtigen und Kontraindikationen zu beachten bzw. Dosisanpassungen, Pausierungen oder Umstellungen notwendig.

Niereninsuffizienz

Der Abbau von Grazoprevir und Elbasvir erfolgt primär über eine oxidative Metabolisierung durch CYP3A mit einer Ausscheidung im Stuhl. Eine klinisch relevante Veränderung der Elimination bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse fand sich nicht. Ebenfalls wurde weder Grazoprevir noch Elbasvir durch die Dialyse relevant eliminiert. In einer großen Studie wurde Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse (n=224) untersucht. Hierbei fanden sich bei sehr guter Verträglichkeit auch bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose keine schweren Nebenwirkungen bei gleichzeitig hoher antiviraler Aktivität und hohen SVR-Raten (99%)[110]. Daher wird eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion einschließlich bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose empfohlen (Ib).

Paritaprevir/r und Ombitasvir

Der NS3-Protease-Inhibitor Paritaprevir (150 mg), geboostet mit Ritonavir (100 mg) ist ausschließlich als Kombinationspräparat mit dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir (25 mg) als einmal tägliche Gabe in Form von 2 Tabletten verfügbar. Während bei einer HCV-Genotyp-4-Infektion lediglich die Kombination aus Paritaprevir/r und Ombitasvir gegeben wird, erfolgt bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion zusätzlich die Gabe von Dasabuvir.

Nebenwirkungen

Insgesamt fand sich in den Zulassungsstudien sowohl im Vergleich zu Placebo als auch im Vergleich zu einer Triple-Therapie mit Telaprevir ein günstiges Nebenwirkungsprofil[10][11][15][111].

Bei Verwendung in Kombination mit Dasabuvir ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurden Erschöpfung und Übelkeit sowie ein Pruritus als Nebenwirkungen mit im Wesentlichen leichter Ausprägung berichtet. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch kam bei <1% der behandelten Patienten vor. Unter der Therapie kann es zu einer transienten Hyperbilirubinämie kommen, die leicht bis mäßig ausgeprägt ist und sehr selten (<1%) höhere Werte als das 3-fache des oberen Normalbereichs erreicht. Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Da der Protease-Inhibitor Paritaprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen von möglichen toxischen Nebenwirkungen berichtet wurde, soll die Therapie mit Paritaprevir/r und Ombitasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).

Medikamenteninteraktionen

Die Substanzen Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir sind mit zahlreichen induzierenden und inhibierenden pharmakokinetischen Interaktionen untereinander als auch mit anderen Medikamenten assoziiert, die verschiedene Resorptions- und Metabolisierungswege betreffen (CYP3A4, CYP2C19, CAP2C9, CAP2D6, CAP1A2, OATP, OCT1, BCRP, P-gp, UGT1A1). Entsprechende Interaktionen und notwendige Dosisanpassungen kommen daher bei vielen Medikamenten vor und sind bei gleichzeitiger Verabreichung zu berücksichtigen.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) untersucht. Es fanden sich keine Veränderungen der Exposition, so dass ein Einsatz auch bei schwerer Niereninsuffizienz möglich ist. In einer Studie bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten ohne Zirrhose, aber mit terminaler Niereninsuffizienz bzw. Dialyse, wurden keine wesentlichen Medikamenten-spezifische Nebenwirkungen oder Toxizitäten bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit beobachtet (SVR 90%) (III)[112]. Damit ist der Einsatz von Paritaprevir/r, Ombitasvir mit und ohne Dasabuvir sowie mit und ohne Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und terminaler Niereninsuffizienz bzw. Dialyse möglich.

Ledipasvir und Sofosbuvir

Der NS5A-Inhibitor Ledipasvir ist in einer einmal täglichen Dosierung von 90 mg ausschließlich als Kombinationstablette mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir in einer Dosierung von 400 mg erhältlich.

Nebenwirkungen

Die Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir erwies sich in den klinischen Studien als sehr gut verträglich. In einer Placebo-kontrollierten Studie fand sich für die Gabe von Sofosbuvir plus Ledipasvir über 12 Wochen lediglich eine leichte Häufung von Kopfschmerzen, Müdigkeit und gastrointestinalen Beschwerden mit milder Ausprägung. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch unter der Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir war in keinem Fall notwendig. Ebenfalls wurden keine relevanten, höhergradigen Laborveränderungen gefunden[68]. Mögliche Sofosbuvir-spezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund der fixen Komedikation sind Medikamenteninteraktionen für Sofosbuvir ebenfalls zu beachten (siehe oben). Ledipasvir ist ein Inhibitor des p-GP-Transporters und des BCRP mit möglicher Hemmung der intestinalen Resorption von anderen Medikamenten. Weiterhin wurde eine leicht induzierende aber auch hemmende Wirkung von Ledipasvir auf verschiedene metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C und UGT1A1) in vitro gefunden. Die Löslichkeit von Ledipasvir sinkt bei steigendem pH im Magen. Daher wurde eine mögliche Beeinflussung der antiviralen Aktivität unter gleichzeitiger Einnahme von Säure-reduzierenden Medikamenten untersucht. In einer großen Kohortenstudie wurde eine leicht erniedrigte SVR-Rate (-5%) bei Patienten mit versus ohne Einnahme von Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) beobachtet. In Folgeuntersuchungen fanden sich uneinheitliche Ergebnisse und es stellte sich heraus, dass vermutlich nur eine hohe Dosis bzw. zweimal tägliche Therapie mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren einen leichten negativen Effekt auf die antivirale Aktivität hat[113][114][115]. Hohe Dosen von H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida haben vermutlich einen ähnlichen Effekt. Im Falle einer PPI- oder äquivalenten Therapie ist daher eine zeitliche Versetzung der Medikamente um ca. 4h mit Beginn der DAA-Einnahme zu empfehlen.

Niereninsuffizienz

Ledipasvir wird vermutlich langsam oxidativ metabolisiert und biliär ausgeschieden. Im Stuhl als wesentlicher Ausscheidungsort wird hauptsächlich unverändertes Ledipasvir gefunden. Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz war nicht verändert. Eine Studie zur Evaluation der Pharmakokinetik bei HCV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse liegt nicht vor. Allerdings ist bei praktisch fehlender renaler Elimination keine relevante Veränderung der Metabolisierung zu erwarten und der Einsatz von Ledipasvir bei der terminalen Niereninsuffizienz ist grundsätzlich möglich (III)[101]. Aufgrund des fixen Kombinationspräparates sind die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Der NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg) wird ausschließlich als fixes Kombinationspräparat zusammen mit dem nukleotidischen NS5B-Polymeraseinhibitor Sofosbuvir (400 mg) als Tablette für eine einmal tägliche Dosierung angeboten.

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo als auch zu einer Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin fand sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil[7][33][40]. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 0,2%. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen wurden bei ca. 3% der Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit, die jedoch auch unter Placebo ähnlich häufig berichtet wurden. Mögliche Sofosbuvir-spezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu beachten.

Medikamenteninteraktionen

Velpatasvir ist ein Inhibitor des P-gp-Transporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters. Entsprechend sind eine Reihe von möglichen Medikamenteninteraktionen bei gleichzeitigen anderen Therapien zu erwarten und zu berücksichtigen. Ähnlich wie bei der Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir wird auch die gleichzeitige Einnahme von Velpatasvir und Sofosbuvir mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir ebenfalls bei steigendem pH im Magen sinkt. Im Falle einer PPI- oder äquivalenten erheblichen säuresupprimierenden Therapie ist eine zeitliche Versetzung mit einer Einnahme zunächst von Velpatasvir und Sofosbuvir und im Abstand nach ca. 4h dann die Einnahme der säuresuppressiven Therapie zu empfehlen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz und vermutlich biliärer Exkretion und Ausscheidung im Stuhl. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) war die Konzentration von Velpatasvir (AUC) um 50% erhöht (Fachinformation). Studien oder klinische Erfahrungen zum Einsatz von Velpatasvir bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Aufgrund des fixen Kombinationspräparates sind zudem die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

  • Fragestellung:
    • Wie soll die Therapie überwacht werden?

Eine Aktualisierung in DGVS-Addendum2020-HepC-Empfehlung 7.1 liegt vor.

DGVS-HepC-Empfehlung 4.7:
- Eine HCV-RNA-Messung kann unter Therapie erfolgen, um die Adhärenz und die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen (IIb / C).
- Eine minimale Restvirämie im Verlauf unter Therapie und am Therapieende (<25 IU/ml) ist nicht mit einem Therapieversagen assoziiert und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch oder einer Therapieverlängerung führen (IIb / B).
- Bei der Gabe von Ribavirin soll der Hämoglobinspiegel überwacht und ggf. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (Ia / A).
- Die sonstige Überwachung soll auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes sowie den individuellen Charakteristika des Patienten erfolgen (Ia / A).
- Zur Bestimmung des abschließenden Therapieansprechens soll eine HCV-RNA-Messung frühestens 12 Wochen nach Therapieende erfolgen (Ia / A). Weitere Kontrollen der HCV-RNA können im Verlauf erfolgen (V / C).
- Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Leberzirrhose soll eine Surveillance für die Entstehung möglicher Komplikationen einschließlich eines Leberzellkarzinoms im Verlauf erfolgen (Ia / A).
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

Erläuterungen

Aufgrund der sehr guten Verträglichkeit der DAA-Therapien ist eine engmaschige Kontrolle zur rechtzeitigen Erfassung von klinischen Nebenwirkungen und Laborveränderungen in der Regel nicht notwendig. Bei einzelnen Therapieregimen wie z.B. der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir wird die Überwachung der Leberwerte alle 4 Wochen unter Therapie empfohlen. Bei der Gabe von Ribavirin ist die Überwachung des Hämoglobinwertes notwendig. Ansonsten erfolgt die Kontrolle unter Therapie auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes und der individuellen Charakteristika des Patienten (Begleiterkrankungen, Ko-Medikation, Nebenwirkungen etc.).

Zur Überprüfung der antiviralen Effektivität der Therapie kann eine HCV-RNA-Messung während der Behandlung erfolgen. Virale Durchbrüche sind jedoch extrem selten und die Adhärenz war in Anwendungsbeobachtungen sehr gut. Eine minimale Restvirämie wird in Abhängigkeit des eingesetzten hochsensitiven HCV-RNA-Assays auch spät unter Therapie und zum Therapieende nicht selten beobachtet. Dabei handelt es sich in der Regel um HCV-RNA-Konzentrationen im nicht-quantifizierbaren oder minimalen Bereich <25 IU/ml. Da solche Restvirämien ein virologisches Therapieversagen nicht vorhersagen können, sollte die Behandlung wie geplant durchgeführt werden. Es ist weder ein Therapieabbruch noch eine Therapieverlängerung notwendig[116].

Das abschließende Therapieansprechen wird durch eine Messung der HCV-RNA mindestens 12 Wochen nach Ende der antiviralen Therapie bestimmt. Bei fehlendem Nachweis der HCV-RNA liegt ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (SVR) mit Eradikation der HCV-Infektion vor. Spätere Rückfälle sind sehr selten. Bei Nachweis der HCV-RNA insbesondere im niedrig quantitativen Bereich 12 Wochen nach Therapieende oder im weiteren Verlauf sollte zunächst eine Kontrolle zum Ausschluss eines falsch-positiven Befundes erfolgen[117]. Bei einer Bestätigung der nachweisbaren HCV-RNA ist neben einem Rückfall (Relapse) auch eine erneute Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus möglich, die in entsprechenden Studien nicht selten die Erklärung für die positive HCV-RNA war[118].

Eine Kontrolle 48 Wochen nach Therapieende und im weiteren Verlauf kann sinnvoll sein, um Spätrückfälle und Neuinfektionen bei Risikokollektiven zu diagnostizieren (C).

Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Leberzirrhose bleibt das Risiko für mögliche Komplikationen der Lebererkrankung und insbesondere für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms auch nach Erreichen eines SVR bestehen, so dass eine regelmäßige Surveillance empfohlen wird (siehe auch Leitlinie zum Leberzellkarzinom / HCC[119]) (A).

Indikation zur Lebertransplantation bei HCV-Infektion

DGVS-HepC-Empfehlung 5.1.1: Eine Lebertransplantation bei einer HCV-Infektion soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Indikation einer Lebertransplantation durchgeführt werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Empfehlung 5.1.2: Bei Patienten mit Transplantatversagen infolge einer HCV-Re-Infektion soll eine Re-Transplantation erwogen werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Präoperatives Management auf der Warteliste zur Transplantation

DGVS-HepC-Empfehlung 5.2.1:
- Bei Patienten auf der Warteliste sollte in Zusammenarbeit mit einem Transplantationszentrum die Therapie erfolgen (EK).
- Bei Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose sollte eine Interferon-freie, antivirale Therapie über 12–24 Wochen mit oder ohne Ribavirin erfolgen (II / B).
- Bei Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose kann unter Nutzen- und Risikoabwägung eine Interferon-freie antivirale Therapie vor Transplantation erfolgen (II / C).
Konsensstärke: 93%, Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.2: Aktuell sind noch keine belastbaren Daten zur perioperativen, prophylaktischen DAA-Therapie bei LTx-Kandidaten verfügbar.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.2.2:
- Bei Patienten mit geplanter Nierentransplantation sollte eine Interferon-freie Therapie der Hepatitis C unter Berücksichtigung von Genotyp, Leber- und Nierenfunktion, sowie eventueller Medikamenten-interaktionen und Nebenwirkungen erfolgen (II / B).
- Bei Patienten mit geplanter sonstiger Organtransplantation sollte eine Interferon-freie Therapie der Hepatitis C unter Berücksichtigung von Prognose, Komorbidität, HCV-Genotyp, Leber-, Nierenfunktion und eventueller Medikamenteninteraktionen und Nebenwirkungen erfolgen (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Verlauf und Behandlung nach Lebertransplantation

DGVS-HepC-Empfehlung 5.3.1:
- Eine Indikation zur antiviralen Therapie soll für alle Patienten, die nach Transplantation HCV-RNA positiv sind, evaluiert werden (II / A).
- Bei Patienten mit hoher postoperativer Entzündungsaktivität und Risikofaktoren für eine rasche Fibroseprogression sollte eine präemptive antivirale Therapie initiiert werden (V / B).
- Bei der fibrosierenden cholestatischen Hepatitis (FCH) soll aufgrund des hohen Risikos eines Transplantatverlusts unmittelbar eine antivirale Behandlung eingeleitet werden (A). Dabei ist die Indikationsstellung zur Therapie unabhängig von der Zeitdauer zwischen LTX und Auftreten der FCH (Ib / A).
- Die antivirale Therapie der Hepatitis C post LTx soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie, unter Berücksichtigung von Interaktionen, Komorbiditäten und der Verträglichkeit, ausgewählt werden (Ib / A).
Konsensstärke: 93%, Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.3.1: Die bisherigen post LTx untersuchten Therapieoptionen sind in Hinblick auf die hohen SVR-Raten und Verträglichkeit mit den Ergebnissen aus dem Nicht-Transplantations-Setting vergleichbar.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.3.2: Die antivirale Therapie sollte auch bei unklarer differentialdiagnostischer Abgrenzung zwischen Hepatitis-C-Rekurrenz und einer akuten Abstoßungsreaktion in Erwägung gezogen werden (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.3.2: Es gibt keine spezifischen Empfehlungen zum immunsuppressiven Management bei Patienten mit HCV-Infektion post transplantationem.

Vermittlung HCV-positiver Spenderorgane

DGVS-HepC-Empfehlung 5.4:
- HCV-positive Spenderorgane können für HCV-positive Empfänger verwendet werden (EK).
- HCV-positive Spenderorgane können im begründeten Einzelfall im Rahmen der erweiterten Spenderkriterien nach Aufklärung des Patienten auch für HCV-negative Empfänger verwendet werden (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Transplantation anderer solider Organe (Niere, Herz, Lunge, Pankreas und Dünndarm) und Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation in HCV-positiven Patienten

DGVS-HepC-Statement 5.5.1: Die HCV-Infektion stellt keine Kontraindikation für eine Transplantation dar.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Empfehlung 5.5.1:
- Vor einer geplanten Organ- und Stammzelltransplantation (SZT) sollen alle Patienten und Spender auf das Vorliegen einer HCV-Infektion untersucht werden (II / A).
- Bei Patienten mit Organ- und Stammzelltransplantation (SZT) soll die antivirale Interferon-freie, HCV-DAA-basierte Therapie analog zu den Empfehlungen post Lebertransplantation unter Berücksichtigung der medikamentösen Interaktionsrisiken (v.a. mit Immunsuppressiva), Nebenwirkungen, Komorbiditäten und Leber-/Nierenfunktion erfolgen (EK).
Konsensstärke: 93%, Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.5.2: Die immunsuppressive Therapie nach Organtransplantation und nach Knochenmarktransplantation wird in der Regel organspezifisch und unabhängig von dem Vorliegen einer HCV-Infektion durchgeführt (EK).

DGVS-HepC-Empfehlung 5.5.2:
- HCV-infizierte SZT-Kandidaten, für die es keinen alternativen Spender gibt, können auch eine SZT von einem HCV-infizierten Spender erhalten (IV / C).
- Wenn der Spender HCV-RNA-positiv ist und eine SZT vorgesehen ist, sollte der Spender sofort mit einer antiviralen Therapie beginnen (EK).
- Wenn möglich, sollten HCV-infizierte SZT-Kandidaten vor der SZT antiviral behandelt werden (III / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Empfehlung 5.5.3:
- Die DAA-basierten interferonfreien antiviralen Therapien sollten bei nierentransplantierten Patienten in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und der begleitenden Komedikation eingesetzt werden (IIb / B).
- HCV-positive Spender-Organe wie Niere, Herz oder Lunge können für HCV-positive Empfänger verwendet werden (EK).
- HCV-positive Spenderorgane können im begründeten Einzelfall im Rahmen der erweiterten Spenderkriterien nach Aufklärung des Patienten auch für HCV-negative Empfänger verwendet werden (EK).
Konsensstärke: 90%, Konsens

Interaktionen mit Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren

DGVS-HepC-Empfehlung 5.6:
- Aufgrund einer steigenden Simeprevir-(SMV‑)Exposition soll die Kombination von SMV mit Ciclosporin nicht eingesetzt werden (IIa / A).
- Die Kombinationstherapie von Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir +/- Dasabuvir (PTV/r/OMV +/- DSV) mit Calcineurin-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren sollte aufgrund von zu erwartenden starken Medikamenteninteraktionen möglichst vermieden werden (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

AG Leiter:

U. Neumann, Aachen

H.H. Schmidt, Münster

AG Mitglieder:

  1. Beckebaum, S, Münster
  2. Graziadei, I, Innsbruck
  3. Herzer, K, Essen
  4. Welker, MW, Frankfurt
  5. Sterneck, M, Hamburg
  6. Strassburg, C, Bonn
  7. Heinzow, H, Münster

DGVS-HepC-Empfehlung 5.1.1: Eine Lebertransplantation bei einer HCV-Infektion soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Indikation einer Lebertransplantation durchgeführt werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Patienten mit dekompensierter HCV-Zirrhose weisen ein Risiko von mindestens 50% auf, innerhalb von 5 Jahren an ihrer Erkrankung zu versterben[120][121][122], während mit einer Lebertransplantation ein 5-Jahres-Überleben von 70–80% erreicht wird[123][124].

Aktuell erfolgt in der Eurotransplant(ET)-Region sowie in der Schweiz (Swisstransplant) die Organallokation anhand des MELD (Modell of End stage Liver Disease) -Scores, der sich aus den Laborwerten Bilirubin, INR und Kreatinin berechnet (www.mdcalc.com/meld). Retrospektive Analysen von Patienten mit Leberzirrhose in den USA zeigen bei einem MELD-Score von 18–20 ein Risiko von ca. 10–29%, innerhalb der nächsten 3 Monate an der Lebererkrankung zu versterben[125][126][127], sodass die Überlebensprognose nach Transplantation günstiger und damit eine Transplantation indiziert ist. Als minimales Listungskriterium wurde von Freeman et al. ein MELD-Score von 15 vorgeschlagen[125].

Allerdings weist der MELD-Score Limitationen auf, sodass die Anwendung des MELD-Scores zur LT-Evaluierung in der Literatur kontrovers diskutiert wurde[128][129]. Eine der größten Limitationen des MELD-Scores liegt darin, dass Komplikationen der portalen Hypertonie, die ganz wesentlich die Prognose der Leberzirrhose bestimmen[130], nicht abgebildet sind. Daher sollte bei Auftreten von Komplikationen auch bei einem MELD-Score von ≤14 die Indikation zur LT auf individueller Basis diskutiert werden.

Entsprechend den derzeitigen Allokationskriterien ermöglicht bei Vorliegen eines bioptisch oder durch zwei Bildgebende Verfahren gesicherten, nicht resektablem hepatozellulären Karzinoms mit einer Größe innerhalb der sog. Mailand-Kriterien (1 Raumforderung 2–5 cm oder 2 oder 3 Raumforderungen je 1–3 cm) ohne Anhalt für extrahepatische Metastasierung oder Gefäßinvasion eine Priorisierung zur Lebertransplantation[131][132]. Für Patienten mit nicht resektablem, hepatozellulärem Karzinom mit einer Größenausdehnung außerhalb der Mailand-Kriterien stellt die Lebertransplantation ebenfalls mit 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 60–70% einen Überlebensvorteil gegenüber einer konservativen Therapie des HCCs dar[133][134][135][136]. Bei diesen Patienten ist die Transplantation ebenfalls die einzige kurative Therapieoption.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.1.2: Bei Patienten mit Transplantatversagen infolge einer HCV-Re-Infektion soll eine Re-Transplantation erwogen werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Bei 10–40% der lebertransplantierten Patienten führt die HCV-Re-Infektion innerhalb von 5–10 Jahren zu einer Transplantatzirrhose[120][123][137]. Eine Dekompensation mit konsekutivem Leberversagen auf dem Boden einer HCV-Re-Infektionshepatitis kann sich nach Transplantation im Einzelfall rasch entwickeln[121][122][137]. In einer monozentrischen Untersuchung fand sich ein kumulatives Risiko für eine Transplantatdekompensation von 43% innerhalb von 12 Monaten[122] und eine Mortalitätsrate von 60 bzw. 90% nach 1 bzw. 3 Jahren. Die Indikation zur Re-Transplantation bei Patienten mit HCV-induzierter Transplantatzirrhose ist insbesondere in Anbetracht der knappen Organressourcen und der widersprüchlichen Datenlage bezüglich der Langzeitprognose dieser Patienten umstritten.

Mehrere retrospektive monozentrische Untersuchungen[138][139] sowie unterschiedliche Analysen der amerikanischen UNOS-Transplantationsdatenbank[140][141][142][143][144][145] zeigen ein deutlich schlechteres Transplantat- und Patientenüberleben nach Re-Transplantation HCV-positiver im Vergleich zu HCV-negativen Patienten. In der größten amerikanischen Datenbankanalyse von initial 1.718 re-transplantierten Patienten war das 5-Jahres-Überleben HCV-positiver Patienten mit 45% gegenüber HCV-negativen Patienten mit 56% signifikant niedriger (p <0,001)[142]. Im Widerspruch dazu wurde in aktuelleren retrospektiven monozentrischen Untersuchungen und einer multizentrischen amerikanischen Untersuchung eine vergleichbare Transplantat- und Patientenüberlebensrate für HCV-positive und HCV-negative Patienten gefunden[143]. Das 3-Jahres-Transplantat-Überleben lag zwischen 56% und 70% bzw. das 3-Jahres-Patientenüberleben zwischen 49% und 63%[143][146][147][148]. Die kontroversen Daten beruhen vermutlich auf einer unterschiedlichen Selektion HCV-infizierter Patienten zur Re-Transplantation. Verschiedene negative prognostische Faktoren für den Verlauf nach Re-Transplantation bei HCV-induziertem Transplantatversagen wurden beschrieben: die Entwicklung einer HCV-Re-Infektionshepatitis innerhalb von 6 Monaten nach Re-Transplantation, Entwicklung einer fibrosierenden cholestatischen Hepatitis, hohes Alter des Empfängers, hohes Spenderalter sowie ein MELD-Score über 25–30 zum Zeitpunkt der Re-Transplantation[137][138][139][140][142][143][144][147][149][150][151][152][153][154]. Im aktuellen auf dem MELD basierenden Allokationssystem im Eurotransplantbereich erhalten Patienten derzeit allerdings nur selten unter einem MELD von 30 ein Organangebot. In dem ebenfalls auf MELD basierenden amerikanischen Allokationssystem verstarben fast 80% der zur Re-Transplantation gelisteten HCV-Patienten während der Wartezeit[155].

Aufgrund der seit kurzem zur Verfügung stehenden Therapieoptionen mit Interferon-freien Regimen, die bei Patienten mit HCV-Reinfektion unabhängig der Schwere des Rezidivs (inklusive des fibrosierenden cholestatischen Verlaufs) ausgezeichnete Ansprechraten von >80% zeigten[66][67][156], ist eine deutliche Reduktion der Anzahl notwendiger Retransplantationen infolge eines Transplantatversagens auf dem Boden eines HCV-Rezidivs zu erwarten.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.2.1:
- Bei Patienten auf der Warteliste sollte in Zusammenarbeit mit einem Transplantationszentrum die Therapie erfolgen (EK).
- Bei Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose sollte eine Interferon-freie, antivirale Therapie über 12–24 Wochen mit oder ohne Ribavirin erfolgen (II / B).
- Bei Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose kann unter Nutzen- und Risikoabwägung eine Interferon-freie antivirale Therapie vor Transplantation erfolgen (II / C).
Konsensstärke: 93%, Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.2: Aktuell sind noch keine belastbaren Daten zur perioperativen, prophylaktischen DAA-Therapie bei LTx-Kandidaten verfügbar.

Erläuterungen

Bei Patienten mit einer HCV-assoziierten Lebererkrankung und geplanter Lebertransplantation ist die antivirale Behandlung Teil des Gesamttherapiekonzepts. Die Entscheidung, ob eine antivirale Therapie vor oder nach Transplantation initiiert werden soll, sowie Zeitpunkt des Therapiebeginns und Auswahl des Therapieregimes sollten deswegen in Zusammenarbeit mit dem Transplantationszentrum getroffen werden. Virologische Therapieziele können das Erreichen einer SVR vor Transplantation oder die Verhinderung einer HCV-Transplantatinfektion sein. Klinische Therapieziele können eine Verbesserung/Stabilisierung der Leberfunktion sein, um die Wartezeit bis zur Transplantation zur überbrücken, bzw. eine spezifische Therapie bei Vorliegen eines konkordanten HCC im BCLC-Stadium A zu ermöglichen, ferner in Ausnahmefällen die Abmeldung von der Liste zur Lebertransplantation[157][158][159].

Durch die Einführung der neuen interferonfreien, DAA-basierten Therapien und der je nach Regime deutlichen Verkürzung der Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-basierten Therapie wird die Viruseradikation auch für Patienten im perioperativen LTx-Setting zu einer potenziellen Option. Aktuell sind allerdings noch keine belastbaren Daten zur perioperativen, prophylaktischen DAA-Therapie bei LTx-Kandidaten verfügbar.

Eine klinische Phase-II-Studie an US-Zentren zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir im perioperativen LTx-Setting befindet sich gegenwärtig in der Rekrutierungsphase (II) [160]. Erwachsene Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 4 auf der Warteliste für eine LTx erhalten präoperativ eine Dosis Ledipasvir 90 mg/Sofosbuvir 400 mg (LDV/SOF) FDC sowie nach LTx einmal täglich LDV/SOF für 4 Wochen. Primäre Endpunkte sind die SVR12 und Inzidenz von nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen. Die Patienten können unabhängig von der Höhe der MELD- und CTP-Scores eingeschlossen werden. Eine abschließende Datenerhebung ist für Ende 2016 geplant, die entsprechenden Ergebnisse in Bezug auf einen präoperativen Therapiebeginn und Fortsetzung nach LTX sollten abgewartet werden.

In der offenen, multizentrischen Phase-III-Studie ALLY-1 wurden 4 Patienten unter der Therapie mit Daclatasvir/Sofosbuvir (DCV/SOF) plus Ribavirin transplantiert (I)[161]. Die Behandlung wurde unabhängig von der Therapiedauer vor LTx unmittelbar post LTx bei 3 Patienten fortgesetzt, wobei alle Patienten eine SVR12 erreichten.

Eine anti-HCV-Immunglobulin-Gabe als prophylaktischen Ansatz einer HCV-Reinfektion wurde in einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten und multizentrischen Phase-III-Studie in den USA evaluiert: 63 Patienten wurden ≤24 Wochen präoperativ mit DAA (überwiegend Sofosbuvir-assoziierte Therapieregime) behandelt und erhielten in der peri- sowie unmittelbar postoperativen Phase über 10 Wochen anti-HCV-Immunglobulin in einer Dosierung von 200 mg/kg bzw. 300 mg/kg oder keine Therapie (I)[162]. In einer Interimsanalyse zeigte sich, dass unter der Dosis mit 300 mg/kg anti-HCV-Immunglobulin der Anteil der rekurrenten HCV-Infektionen bei 5% lag gegenüber 30% in der niedrigeren anti-HCV-Immunglobulindosis und 32% in der Kontrollgruppe. Allerdings lag in der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der LTX eine HCV-RNA-Replikation bei 14% vor vs. 0% bei Patienten, die 300 mg/kg anti-HCV-Immunglobulin postoperativ erhielten.

Bei einer DAA-basierten, antiviralen Therapie, die unmittelbar postoperativ begonnen wird, muss das übliche postoperative Szenario berücksichtigt werden: Dazu gehören die höhere Intensität der immunsuppressiven Therapie und potenziell deutliche Spiegelschwankungen der Immunsuppression, mögliche Laborwertveränderungen (z.B. Anämie, erhöhte Leber- und Nierenwerte, hepatorenales Syndrom vor LTx), erhöhte infektiologische Komplikationsraten, die Möglichkeit einer primären Nichtfunktion der Transplantatleber bzw. Frühmortalität, eines Gallelecks oder Gallengangskomplikationen sowie die Rekonvaleszenz-Phase und ggf. anstehende Rehabilitationsmaßnahmen.

Bei stabiler Transplantatfunktion und präoperativem Beginn kann die DAA-Therapie unmittelbar nach LTx fortgesetzt werden, wobei die optimale Dauer der Therapiefortführung post-LTX nicht bekannt ist. Insbesondere sollten bei DAA, welche mit der Immunsuppression interagieren, vor Einleitung einer antiviralen Therapie stabile Spiegel der Immunsuppression vorliegen.

Bei Patienten mit einer frühen postoperativen Reinfektions-assoziierten Entzündungsaktivität in der Leber und Risikofaktoren für eine raschere Fibroseprogression kann es im Einzelfall sinnvoll sein, trotz der noch fehlenden Evidenz eine präemptive Therapie in Erwägung zu ziehen. Zeitlich kann sie nach postoperativer Stabilisierung und nach Ausschleichen der Steroide (3 Monate post LTx) durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose sind die virologischen Ansprechraten vergleichbar wie bei Patienten ohne Leberzirrhose (I)[7][22][33][40][68][156][161][163][164][165][166][167][168]. Standardtherapie ist die Behandlung mit einer DAA-Kombination für 12 Wochen. Bei ungünstigen Prädiktoren und in Abhängigkeit von HCV-Genotyp und geplantem Therapieregime kann eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen und/oder die zusätzliche Gabe von Ribavirin erwogen werden (I)[7][9][11][22][33][40][41][68][156][161][163][164][165][166][167][168].

Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist die Datenlage aktuell nicht ausreichend, um eine Empfehlung auszusprechen, in welcher Konstellation eine Interferon-freie, antivirale Behandlung besser vor oder nach einer Lebertransplantation erfolgen sollte. Dies gilt vor allem für Patienten mit einem MELD >16, die in Studien bislang nur in sehr geringer Anzahl behandelt wurden. Zudem sind die virologischen Ansprechraten bei Vorliegen einer dekompensierten Zirrhose negativ mit der Schwere der Lebererkrankung korreliert (I)[22][40][66][156][158][161][167].

Eine Verbesserung der Leberfunktion mit Rücknahme der Indikation für eine Lebertransplantation bei Patienten ohne weitere Indikation zur Transplantation wurde bislang für einzelne Patienten berichtet[157][159]. Eine Verbesserung des MELD-Scores von im Median 2 Punkten bei jedoch großer Spannweite wurde in zwei Studien bei Patienten mit Leberzirrhose Child-Pugh-Score B/C beobachtet (I)[22][66]. Bei einem Teil der Patienten wurde eine Stagnation oder Verschlechterung des MELD-Scores beobachtet und zudem war eine Verbesserung des MELD-Scores nicht immer mit einer klinischen Verbesserung korreliert (I)[22][40][66][156][161][167]. Eine Verbesserung der portalen Hypertension wurde bei erfolgreicher antiviraler Therapie bei Patienten mit Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh-Score A–C in zwei Studien beschrieben (II)[169][170]. In einer Studie entwickelten 19 Patienten eine Dekompensation, wobei sich der Baseline-HPVG (keine Dekompensation bei HVPG <10) als unabhängiger Risikofaktor für die Dekompensation erwies, nicht jedoch das Erreichen eines SVR (III)[170]. Bei Durchführung einer DAA-basierten, antiviralen Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist zudem eine erhöhte Rate schwerwiegender Komplikationen beschrieben, deren Zusammenhang mit der Therapie noch nicht abschließend geklärt ist[40][61][171]. Für Patienten mit dekompensierter Zirrhose stellt die Verhinderung der Transplantatinfektion damit die führende Indikation für eine Interferon-freie, antivirale Therapie dar, während das Erreichen einer klinischen Rekompensation und die Vermeidung einer Lebertransplantation seltenere Ereignisse sind.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.2.2:
- Bei Patienten mit geplanter Nierentransplantation sollte eine Interferon-freie Therapie der Hepatitis C unter Berücksichtigung von Genotyp, Leber- und Nierenfunktion, sowie eventueller Medikamenten-interaktionen und Nebenwirkungen erfolgen (II / B).
- Bei Patienten mit geplanter sonstiger Organtransplantation sollte eine Interferon-freie Therapie der Hepatitis C unter Berücksichtigung von Prognose, Komorbidität, HCV-Genotyp, Leber-, Nierenfunktion und eventueller Medikamenteninteraktionen und Nebenwirkungen erfolgen (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Bei Patienten mit konkordanter chronischer Hepatitis C ist die Mortalität bei fortgeführter Dialyse höher als nach Nierentransplantation, weshalb eine Hepatitis C keine Kontraindikation gegen eine Nierentransplantation darstellt[172][173]. Dennoch sind Patienten- und Transplantatüberleben nach Nierentransplantation niedriger bei Patienten mit positivem Anti-HCV-Status im Vergleich zu anti-HCV-negativen Patienten[174][175]. Eine Interferon-freie, DAA-basierte antivirale Therapie wurde in zwei 2 Phase-3-Studien bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion untersucht (III)[110][112]. Finale Ergebnisse liegen für eine Studie vor; die SVR-Rate lag bei 115/116 (99,1%). Deshalb sollte bei Vorliegen einer Genotyp-1-Infektion unter Berücksichtigung von Leber- und Nierenfunktion, sowie eventueller Medikamenteninteraktionen jedem Patienten mit geplanter Nierentransplantation eine DAA-basierte, Interferon-freie antivirale Therapie angeboten werden. Unter Therapie sollte eine engmaschige klinische und laborchemische Kontrolle erfolgen, um potentielle Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Für Patienten mit Genotyp-2- oder -3-Infektion war bisher keine DAA-basierte, Interferon-freie antivirale Therapie zugelassen. Hier kann in Einzelfällen eine Sofosbuvir-basierte Therapie erwogen werden (III / C)[103]. [Seit kurzem steht mit der Zulassung der Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir eine pangenotypische Behandlung für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse zur Verfügung.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Für Patienten mit geplanter oder erfolgter Lungen- oder Herztransplantation liegen keine prospektiven Daten für eine DAA-Therapie vor. Obwohl die Datenlage nicht einheitlich ist und das Design der zugrundeliegenden Studien nicht hinreichend geeignet ist, um die Bedeutung einer Hepatitis C für den klinischen Verlauf nach Herz- oder Lungentransplantation abschließend zu beurteilen, scheinen Mortalität und hepatische Komplikationen bei konkordanter Hepatitis C nach Herz- oder Lungentransplantation im Vergleich zu Patienten ohne konkordante Hepatitis C erhöht[176][177][178]. Deshalb sollte unter Berücksichtigung von Genotyp, Leber- und Nierenfunktion, Einschränkung durch die Grundkrankheit, Beachtung eventueller Medikamenteninteraktionen jedem Patienten mit geplanter Herz- oder Lungentransplantation eine DAA-basierte, Interferon-freie antivirale Therapie angeboten werden. Unter Therapie sollte eine engmaschige klinische und laborchemische Kontrolle erfolgen, um potentielle Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.3.1:
- Eine Indikation zur antiviralen Therapie soll für alle Patienten, die nach Transplantation HCV-RNA positiv sind, evaluiert werden (II / A).
- Bei Patienten mit hoher postoperativer Entzündungsaktivität und Risikofaktoren für eine rasche Fibroseprogression sollte eine präemptive antivirale Therapie initiiert werden (V / B).
- Bei der fibrosierenden cholestatischen Hepatitis (FCH) soll aufgrund des hohen Risikos eines Transplantatverlusts unmittelbar eine antivirale Behandlung eingeleitet werden (A). Dabei ist die Indikationsstellung zur Therapie unabhängig von der Zeitdauer zwischen LTX und Auftreten der FCH (Ib / A).
- Die antivirale Therapie der Hepatitis C post LTx soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie, unter Berücksichtigung von Interaktionen, Komorbiditäten und der Verträglichkeit, ausgewählt werden (Ib / A).
Konsensstärke: 93%, Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.3.1: Die bisherigen post LTx untersuchten Therapieoptionen sind in Hinblick auf die hohen SVR-Raten und Verträglichkeit mit den Ergebnissen aus dem Nicht-Transplantations-Setting vergleichbar.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.3.2: Die antivirale Therapie sollte auch bei unklarer differentialdiagnostischer Abgrenzung zwischen Hepatitis-C-Rekurrenz und einer akuten Abstoßungsreaktion in Erwägung gezogen werden (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Statement 5.3.2: Es gibt keine spezifischen Empfehlungen zum immunsuppressiven Management bei Patienten mit HCV-Infektion post transplantationem.

Erläuterungen

Die Reinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus im Transplantat tritt regelhaft auf, wenn zum Zeitpunkt der Lebertransplantation (LTx) eine replikative chronische HCV-Infektion vorgelegen hat[40]. Dies führte in der Zeit vor der Einführung der DAA zu einem verschlechterten 5-Jahres-Überleben im Vergleich zu anderen Indikationen für die Lebertransplantation. Bis zu einem Drittel der Patienten entwickeln innerhalb von 5 Jahren eine erneute Leberzirrhose unter Immunsuppression. Die Differenzierung zwischen immunologischen Komplikationen und einer Reinfektionshepatitis früh nach Transplantation ist häufig nicht möglich. Die DAA-Therapie nach Transplantation führt in 90% der Patienten zu einem SVR12.

Beim transplantierten HCV-Patienten stellt sich die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für eine antivirale Therapie. Hierbei ist die präemptive Therapie unmittelbar nach der Transplantation und die Therapie der rekurrenten Hepatitis C bei Transaminasenerhöhung mit histologischen Anzeichen der HCV-Re-Infektion zu unterscheiden[167].

Bei unkompliziertem Verlauf nach Lebertransplantation kann die Therapie nach Reduktion der Steroide ab dem 3. Monat nach Lebertransplantation erfolgen.

Bei Patienten mit einer frühen postoperativen Leberfunktionsstörung und wahrscheinlich Reinfektions-assoziierter Entzündungsaktivität in der Leber und Risikofaktoren für eine raschere Fibroseprogression kann es im Einzelfall sinnvoll sein, trotz der noch fehlenden Evidenz eine präemptive Therapie in Erwägung zu ziehen (III)[68]. Werden DAA eingesetzt, welche mit der Immunsuppression interagieren, sollten vor Einleitung einer antiviralen Therapie stabile Spiegel der Immunsuppression vorliegen.

Bei Patienten, die unter einer post LTx durchgeführten antiviralen Therapie eine SVR erreichten, konnte ein günstiger Einfluss auf das Patientenüberleben nachgewiesen werden[166].

Studien

Als erstes interferonfreies, antivirales DAA-Therapieregime bei rekurrenter Hepatitis C wurde Sofosbuvir/RBV (n=40) über einen Zeitraum von 24 Wochen untersucht. Die Patienten hatten nach mindestens 6 Monaten post LTx eine rekurrente Hepatitis C aufgewiesen (Genotyp 1-4, davon 83% mit Genotyp 1)[9]. Alle Patienten hatten Child-Pugh-Punkte ≤7 und einen MELD-Score ≤17. Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurden ausgeschlossen. 88% der Patienten waren Interferon-vorbehandelt. Einen SVR12 erreichten 28 von 40 Patienten (70%). Es wurden keine Todesfälle, Organverluste oder Reinfektionen beobachtet. 20% der Patienten wiesen eine transfusionsbedürftige Anämie auf. Relevante Medikamenteninteraktionen mit der Immunsuppression (Tacrolimus, Ciclosporin) wurden nicht beobachtet.

In der SOLAR-2-Studie wurden auch post LTx behandelte Patienten (n=328) mit F0-F3-Fibrose oder Child-Pugh-A-Zirrhose (n=168) oder dekompensierter Zirrhose (n=16, davon n=53 post LTx) eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder 12 oder 24 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF) behandelt – bei vergleichbaren Resultaten von 95-98% im reinen Post-LTx-Arm sowie 85-88% im gemischten Prä- und Post-LTx-Arm[179].

In der SOLAR-1-Studie erreichten post LTx behandelte Patienten ohne Zirrhose bzw. mit kompensierter Zirrhose unter SDV/SOF unabhängig von der 12- oder 24-wöchigen Therapiedauer SVR-Raten von 96% und 98%[156]. Bei dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B) waren die SVR-Raten unter der post LTx durchgeführten antiviralen Therapie von der Therapiedauer ähnlich unabhängig (86% bzw. 88%). Die niedrigsten SVR-Raten wiesen Patienten mit Child-Pugh-C-Zirrhose auf (60% bzw. 75%).

In einer Phase-II-Studie wurde die Kombination von Paritaprevir/r/Dasabuvir/Ombitasvir ± RBV über eine Dauer von 24 Wochen bei Post-LTx-Patienten mit rekurrentem HCV-Genotyp 1 Infektion untersucht[180]. Die Patienten waren therapienaiv (Peg-Interferon/RBV vor LTx war erlaubt) und wiesen eine Fibrose im METAVIR-Stadium ≤F2 auf. 97% von 34 Patienten erreichten einen SVR12. Ein Patient brach die Therapie wegen unerwünschter Nebenwirkungen ab, bei 5 Patienten traten substitutionspflichtige Anämien auf. Sowohl für die Immunsuppression mit Tacrolimus als auch Ciclosporin waren Dosisanpassungen erforderlich.

In der Phase-III-Studie ALLY-1 wurden therapienaive und vorbehandelte Patienten (alle Genotypen) mit Daclatasvir/Sofosbuvir/ (DCV/SOF) über eine Dauer von 12 Wochen behandelt, die eine fortgeschrittene Zirrhose aufwiesen (n=60) oder bereits transplantiert waren (n=53)[161]. Patienten der Zirrhose-Kohorte, die noch innerhalb der 12-wöchigen Behandlungsphase transplantiert wurden, konnten die antivirale Therapie unmittelbar nach der LTx über weitere 12 Wochen durchführen, unabhängig davon, wie lange sie vor der LTx behandelt wurden. Insgesamt erreichten 94% der Patienten mit HCV-Reinfektion nach LTx und 83% aller Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose einen SVR12. 97% der Patienten mit Genotyp 1a und 90% der Patienten mit Genotyp 1b sowie 91% der Genotyp-3-infizierten und 100% der (n = 1) Genotyp-6-infizierten Patienten erreichten post LTx einen SVR12. Eine Dosisanpassung der Immunsuppression war nicht erforderlich.

In einer Auswertung der prospektiven, multizentrischen französisch-belgischen ANRS-CO23-CUPILT-Kohorte von 130 Patienten mit HCV-Rekurrenz führte die Behandlung mit DCV/SOF ± RBV post LTx unabhängig vom vorbestehenden Therapiestatus (naiv oder Therapieversagen) in 96% bzw. 97% zu einem SVR12[181]. Die Patienten profitierten mehrheitlich von einer klinischen und laborchemischen Verbesserung. Bei mehr als 50% der Patienten waren Dosisanpassungen der Immunsuppression erforderlich. Bei einem insgesamt akzeptablen Verträglichkeitsprofil wurden signifikante Abfälle der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) gegenüber der Baseline beobachtet (vgl. DGVS-HepC-AG 4, Kapitel 4.6).

In einer multizentrischen Phase-II-Studie bei 123 post LTx Patienten (mediane Zeit zwischen LTx und antivirale Therapie: 32 Monate) erreichten 90% der Patienten unter Simeprevir/Sofosbuvir (SMV/SOF) einen SVR12. Insgesamt wurde die Therapie gut vertragen, eine substitutionspflichtige Anämie entwickelten 72%[182].

  • Fragestellung:
    • Wann können HCV-positive Spenderorgane akzeptiert werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 5.4:
- HCV-positive Spenderorgane können für HCV-positive Empfänger verwendet werden (EK).
- HCV-positive Spenderorgane können im begründeten Einzelfall im Rahmen der erweiterten Spenderkriterien nach Aufklärung des Patienten auch für HCV-negative Empfänger verwendet werden (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Eine HCV-Reinfektion post LTx tritt universell auf: Damit benötigen nicht nur HCV-positive Transplantatempfänger, die ein HCV-positives Organ erhalten, sondern auch HCV-positive Patienten, die ein HCV-negatives Spenderorgan bekommen[183], eine effiziente antivirale HCV-Behandlung (siehe Kapitel DGVS-HepC-AG 4). Eine rekurrente Virushepatitis wurde bislang mit einem post LTx aufgetretenen Diabetes mellitus, einer fibrosierenden cholestatischen Hepatitis, einer rekurrenten Leberzirrhose sowie einem reduzierten Transplantat- und Patientenüberleben assoziiert[183]. Inwieweit sich diese Risiken bei der Transplantation einer HCV-positiven Leber potenzieren könnten, ist bislang unklar.

So gibt es auch Studiendaten, die nicht dafür sprechen, dass ein positiver HCV-Status des Spenderorgans einem HCV-negativen Spenderorgan bezüglich des Transplantatüberlebens unterlegen wäre[184][185]. Zudem wurden nach dem Einsatz Anti-HCV-positiver Transplantate vielversprechende Ergebnisse zum Transplantat- oder Patientenüberleben berichtet, die von den Ergebnissen mit HCV-negativen Transplantaten nicht abzuweichen schienen[186][187][188][189]. Die Ergebnisse scheinen aber nicht auf alle Organempfänger übertragbar zu sein (z.B. HIV/HCV-ko-infizierte vs. HCV-mono-infizierte Organempfänger)[190].

Aufgrund der Organknappheit und der fehlenden künstlichen Ersatzmöglichkeiten der insuffizienten Leber werden intensiv Möglichkeiten gesucht, den Spenderpool im Erwachsenenbereich zu erweitern. Die Verfügbarkeit einer, auch früh nach LT, sicheren und hocheffizienten HCV-Therapie dürfte die Diskussion um die Verwendung HCV-positiver Organe perspektivisch auch bei HCV-negativen Empfängern fördern. Damit könnte sich die Aussicht auf eine verkürzte Zeit und reduzierte Sterblichkeit auf der Warteliste verbessern[191]. Bislang liegen für die Verwendung von HCV-positiven Spenderorganen noch keine prospektiven Studien zur Erprobung von prophylaktischen Therapieregimen oder dem optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer antiviralen Therapie vor.

HCV-positive Spenderlebern wurden bisher nur in Ausnahmefällen einem HCV-negativen Empfänger transplantiert: Befürchtet wurden post LTx auftretende aggressivere Verläufe bei eingeschränkten Therapieoptionen sowie die Infektion des negativen Organempfängers. In einer Auswertung der Allgemeinbevölkerung in den USA (OPOs, organ procurement organizations), die zwischen 2004-2008 durchgeführt wurde, stellten sich 5,58% aller Organspender als HCV-positiv heraus – gegenüber einer Prävalenz von 3,45% bei Personen mit normalem Risiko[183]. Zu ähnlichen Ergebnissen ist auch eine Studie der ‚United Network for Organ Sharing‘ (UNOS) gekommen[192].

Künftig werden Studien benötigt, die einerseits Patienten mit dem Potenzial für ein optimales Therapieergebnis identifizieren und die Sicherheit sowie Wirksamkeit der neueren DAA-basierten Therapieoptionen in den frühen Wochen und Monaten ab Transplantation evaluieren. Patienten auf der Warteliste, die HCV-negativ sind und keine reelle Chance auf die rechtzeitige Allokation eines HCV-negativen Spenderorgans haben, könnten profitieren.

Zusätzlich stellt sich die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt des antiviralen Therapiebeginns (z.B. HCV-positive vs. HCV-negative Empfänger). Das antivirale Therapiemanagement sollte sich nach den Empfehlungen bei HCV-Infektion bzw. Rekurrenz nach Lebertransplantation richten, unter Orientierung am HCV-Genotyp und am Status der Vortherapie (sowohl bei HCV-negativen als auch HCV-positiven Transplantatempfängern; vgl. DGVS-HepC-AG 4).

Im seltenen Fall einer DAA-vorbehandelten Spenderleber mit Relapse besteht die Möglichkeit der Übertragung von HCV-Stämmen, welche Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) enthalten. In diesem Fall sollte schnellstmöglich eine Sequenzierung auf RAVs durchgeführt und bei der Auswahl des Therapieregimes die individuelle Resistenzlage beachtet werden (vgl. DGVS-HepC-Kapitel 4.5).

Die klinische Bedeutung von RAVs ist derzeit noch nicht geklärt, die Diversität und somit individuelle Kombinierbarkeit der inzwischen vorliegenden direkt-antiviralen Substanzen macht jedoch ein wiederholtes Therapieversagen äußerst unwahrscheinlich.

DGVS-HepC-Statement 5.5.1: Die HCV-Infektion stellt keine Kontraindikation für eine Transplantation dar.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Empfehlung 5.5.1:
- Vor einer geplanten Organ- und Stammzelltransplantation (SZT) sollen alle Patienten und Spender auf das Vorliegen einer HCV-Infektion untersucht werden (II / A).
- Bei Patienten mit Organ- und Stammzelltransplantation (SZT) soll die antivirale Interferon-freie, HCV-DAA-basierte Therapie analog zu den Empfehlungen post Lebertransplantation unter Berücksichtigung der medikamentösen Interaktionsrisiken (v.a. mit Immunsuppressiva), Nebenwirkungen, Komorbiditäten und Leber-/Nierenfunktion erfolgen (EK).
Konsensstärke: 93%, Konsens

Erläuterungen

Da die HCV-Infektion meist nicht im Vordergrund für die Prognose des Patienten steht, stellt die Diagnose einer HCV-Infektion keine Kontraindikation für eine Transplantation dar[176][187][188][193][194][195]. Eine Immunsuppression, z.B. als Folge einer Organtransplantation, kann im Verlauf einer Hepatitis C (wenn auch selten) einen akuten Schub bedingen. Zur Beurteilung der Prognose und der Infektiosität sollten deshalb vor einer geplanten Organ- und Knochenmarktransplantation alle Patienten auf das Vorliegen einer HCV-Infektion (anti-HCV, falls positiv, HCV-RNA-Bestimmung) hin untersucht werden (I)[193][194]. Prinzipiell soll wenn möglich eine antivirale Therapie bei HCV-infizierten Patienten vor Transplantation angestrebt werden. Die Indikation zur Leberbiopsie ist großzügig zu stellen. Bei Vorliegen einer Zirrhose ist die Indikation einer zusätzlichen Lebertransplantation zu prüfen.

DGVS-HepC-Statement 5.5.2: Die immunsuppressive Therapie nach Organtransplantation und nach Knochenmarktransplantation wird in der Regel organspezifisch und unabhängig von dem Vorliegen einer HCV-Infektion durchgeführt (EK).

DGVS-HepC-Empfehlung 5.5.2:
- HCV-infizierte SZT-Kandidaten, für die es keinen alternativen Spender gibt, können auch eine SZT von einem HCV-infizierten Spender erhalten (IV / C).
- Wenn der Spender HCV-RNA-positiv ist und eine SZT vorgesehen ist, sollte der Spender sofort mit einer antiviralen Therapie beginnen (EK).
- Wenn möglich, sollten HCV-infizierte SZT-Kandidaten vor der SZT antiviral behandelt werden (III / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Für den Zweck dieser Leitlinie werden unter dem Begriff Stammzelltransplantation (SZT) sowohl die allogene als auch die autologe SZT unabhängig von der Zellquelle (das heißt peripheres oder Nabelschnurblut) zusammengefasst.

Die Knochenmark-/Stammzelltransplantation (KMT/SZT) kann das therapeutische Ansprechen bei Patienten mit verschiedenen hämato-onkologischen Erkrankungen verbessern. Eine virale Hepatitis wird in einer älteren prospektiven Studie mit 6% als eine häufige Komplikation bei Patienten nach KMT/SZT angegeben[196]. Da die HCV-Infektion meist nicht im Vordergrund für die Prognose des Patienten steht, stellt die Diagnose einer HCV-Infektion keine Kontraindikation für eine Transplantation dar[194][197][198][199][200][201].

KMT/SZT-Empfänger mit einer chronischen HCV-Infektion weisen ein hohes Risiko für verschiedene Komplikationen auf, u.a. das Risiko einer akzelerierten Progression einer vorbestehenden Lebererkrankung, einer akuten HCV-Exazerbation, einer viralen Reaktivierung und einer erhöhten Mortalität[202][203][204][205]. Zur Beurteilung der Prognose und der Infektiosität sollten deshalb vor einer geplanten Organ- und Knochenmarktransplantation alle Patienten auf das Vorliegen einer HCV-Infektion (anti-HCV, falls positiv, HCV-RNA-Bestimmung) hin untersucht werden[194].

Die hepatischen, extrahepatischen und onkologischen Verläufe von KMT/SZT-Empfängern, die eine HCV-Infektion aufweisen müssen jedoch noch systematisch erfasst und charakterisiert werden, da Daten zum natürlichen Verlauf einer HCV-Infektion bzw. zur antiviralen Therapie nur spärlich vorhanden sind. Mit der Zulassung der neuen direkt wirkenden Virostatika (DAAs) sollten HCV-infizierte Patienten nach KMT/SZT jedoch ebenfalls von der hochwirksamen und sicheren Therapie wie bei lebertransplantierten Patienten profitieren können. Erste Fallberichte zur antiviralen Therapie nach KMT/SZT wurde bereits publiziert[198][206][207][208]. Kürzlich hat die amerikanische Gesellschaft für Knochenmarktransplantation erstmals Empfehlungen für das Management der HCV-Infektion nach KMT/SZT veröffentlicht, die jedoch hauptsächlich auf konsentierten Expertenmeinungen beruhen. Nach KMT/SZT sollten folgende Patienten unverzüglich antiviral behandelt werden: Patienten mit einer fibrosierenden cholestatischen Hepatitis, Patienten mit einer Leberzirrhose, deren Zustand sich verschlechtert, und Patienten, die eine KMT/SZT aufgrund einer HCV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung bekommen haben[194]. Für HCV-positive Patienten nach KMT/SZT, die diese Kriterien nicht erfüllen, kann bis zur Immunrekonstitution abgewartet werden (I)[194][198], die in der Regel nach 6 Monaten eintritt und mit einer Verringerung der immunsuppressiven Therapie und dem Absetzen der gängigen GVHD-Prophylaxe einhergeht. Wenn möglich und medizinisch vertretbar, sollten HCV-infizierte KMT/SZT-Kandidaten jedoch vor der KMT/SZT antiviral behandelt werden. Es gibt jedoch keine Daten, die belegen, dass eine HCV-Eradikation vor KMT/SZT den Verlauf nach Transplantation günstig beeinflusst, z.B. hinsichtlich des Risikos post-KMT/SZT sinusoidales Obstruktionssyndrom, FCH oder Rekurrenz der hämato-onkologischen Erkrankung.

Darüber hinaus sollte gemäß den Empfehlungen des „Center for International Blood & Marrow Transplant Research“ (CIBMTR) sowie der „American Society for Blood and Marrow Transplantation“ (ASBMT) eine entsprechende Nachsorge und eine routinemäßige Impfung nach Immunrekonstitution zur Prävention von Infektionserkrankungen, u.a. Hepatitis B, erfolgen[209] .

Im Falle einer KMT/SZT eines anti-HCV-positiven Empfängers mit negativer HCV-RNA zum Zeitpunkt der Transplantation ist aufgrund der gängigen unteren Detektionsgrenze von <10–15 IU/ml der kommerziell erhältlichen HCV-PCRs sowie der möglicherweise nur intermittierenden Virämie eine HCV-RNA-Bestimmung 3 und 6 Monate nach KMT/SZT anzuraten[210][211][212].

Eine HCV-Infektion bei einem Spender sollte nicht mehr als Kontraindikation für eine Spende betrachtet werden. Zwar beträgt die HCV-Transmission nahezu 100% im Falle einer KMT/SZT-Spende für einen nicht-HCV-infizierten Empfänger[213], jedoch sollte im Fall einer dringend notwendigen KMT/SZT und der fehlenden Möglichkeit einer vorherigen Eradikation der HCV-Infektion beim Spender sowie fehlendem alternativem Spender, die Transplantation nicht verzögert werden. Es gilt jedoch zu beachten, dass die Anfertigung einer KMT/SZT dem deutschen Arzneimittelgesetz unterliegt und die entsprechenden Richtlinien beachtet werden müssen. Die neue DAA-basierte antivirale Therapie kann im Anschluss an die KMT/SZT mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Ausheilung der übertragenen HCV-Infektion führen, so dass das Risiko an der zugrundeliegenden malignen hämato-onkologischen Erkrankung zu versterben das Risiko einer akquirierten potentiell heilbaren HCV-Infektion überwiegt. Andererseits beträgt das Risiko einer HCV-Transmission nahezu null Prozent, wenn zum Zeitpunkt der Spende eine negative HCV-RNA vorliegt[213], so dass prinzipiell eine antivirale Therapie in virämischen Spendern initiiert werden sollte, bevor eine KMT/SZT-Spende erfolgt.

Da unter einer antiviralen Therapie mit DAA in der Regel eine negative HCV-RNA innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiestart erreicht wird[214], sollte, wenn medizinisch für den vorgesehenen Empfänger vertretbar, eine Latenz von 4 Wochen zwischen Beginn der antiviralen Therapie beim Spender und der vorgesehenen KMT/SZT-Gewinnung eingehalten werden.

DGVS-HepC-Empfehlung 5.5.3:
- Die DAA-basierten interferonfreien antiviralen Therapien sollten bei nierentransplantierten Patienten in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und der begleitenden Komedikation eingesetzt werden (IIb / B).
- HCV-positive Spender-Organe wie Niere, Herz oder Lunge können für HCV-positive Empfänger verwendet werden (EK).
- HCV-positive Spenderorgane können im begründeten Einzelfall im Rahmen der erweiterten Spenderkriterien nach Aufklärung des Patienten auch für HCV-negative Empfänger verwendet werden (EK).
Konsensstärke: 90%, Konsens

Erläuterungen

Für die schlechteren Überlebensraten nach Nierentransplantation von HCV-positiven Patienten im Vergleich zu HCV-negativen Nierentransplantat-Empfängern wird eine höhere Inzidenz von neu aufgetretenem Diabetes mellitus nach der Transplantation und dementsprechend häufigeren Herzkreislauferkrankungen, Glomerulonephritiden, Leberversagen und eine höheren Inzidenz an Malignomen verantwortlich gemacht[214][215][216][217][218][219]. Das Ziel einer HCV-Behandlung von Nierentransplantat-Empfängern ist daher die Eradikation der Viruserkrankung, die jedoch in der Ära der Interferon-haltigen Regime mit der verbundenen schlechten Verträglichkeit der Regime sowie des erhöhten Risikos für zelluläre Transplantatreaktionen (51%) nur in Ausnahmefällen angezeigt war und möglich war[217]. Die Option einer Interferon-freien Therapie mit Einführung der DAAs hat zu einer erheblichen Erweiterung der Therapiemöglichkeiten nach NTx geführt. Auch wenn die Erfahrungen mit den aktuell verfügbaren DAAs noch limitiert sind, ist die antivirale HCV-Behandlung mit den neu verfügbar gewordenen bzw. künftig zu erwartenden DAA-basierten Therapieoptionen analog zu den Daten post LTx auch post NTx umsetzbar geworden[220][221][222][223].

Der ideale Zeitpunkt für die HCV-Behandlung nach einer Nierentransplantation ist bisher nicht etabliert. Es ist jedoch zu argumentieren, dass eine frühe HCV-Eradikation nach Nierentransplantation theoretische Vorteile haben könnte, darunter geringere Raten an neu aufgetretenem Diabetes mellitus und den damit verbundenen nachfolgenden Komplikationen (s.o. im Text). Diese Vorteile müssen jedoch mit dem Risiko einer akuten Abstoßung früh nach Transplantation und dem Potential von Medikamenten-Interaktionen der DAAs mit den Immunsuppressiva korreliert werden (I)[220][221][222][223]. Zusätzlich stellt sich die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt des antiviralen Therapiebeginns (z.B. HCV-positive vs. HCV-negative Empfänger). Das antivirale Therapiemanagement sollte sich nach den Empfehlungen bei HCV-Infektion bzw. Rekurrenz nach Lebertransplantation richten, unter Orientierung am HCV-Genotyp und am Status der Vortherapie (sowohl bei HCV-negativen als auch HCV-positiven Transplantatempfängern; (vgl. DGVS-HepC-AG 4).

Daten bzgl. der Prävalenz einer HCV-Infektion und des natürlichen Verlaufs bei Patienten nach Herz- oder Lungentransplantation sind nur begrenzt verfügbar und zeigen eine reduzierte Überlebensrate von HCV-infizierten Herztransplantat- oder Lungentransplantat-Empfängern. Eine HCV-Infektion nach Herz- oder Lungentransplantation sollte deshalb behandelt werden (III / B)[176][224][225][226].

Berichte über den Verlauf der Hepatitis-C-Infektion vor oder nach Pankreas- oder Dünndarmtransplantation sind nicht verfügbar.

Hinsichtlich einer antiviralen Therapie nach Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Dünndarmtransplantation gibt es bisher keine verlässlichen Daten. Es ist jedoch davon auszugehen, dass die neuen DAA-basierten Therapieoptionen in Analogie zur Situation nach Nieren- oder Lebertransplantation eingesetzt werden können. Ein erster Fallbericht hierzu liegt vor[227]. Die Auswahl des Behandlungsregimes richtet sich nach Genotyp und Komedikation sowie dem Grad der eventuell vorhandenen Leberfibrose. Interaktionen mit den Immunsuppressiva und mögliche Risiken durch eine RBV-Gabe sind zu beachten. Ein Ausschluss HCV-positiver Patienten für die Listung zur Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Dünndarmtransplantation erscheint nicht mehr gerechtfertigt.

  • Fragestellung:
    • Welche Kombinationen der Immunsuppression mit DAA sollten vermieden oder nicht eingesetzt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 5.6:
- Aufgrund einer steigenden Simeprevir-(SMV‑)Exposition soll die Kombination von SMV mit Ciclosporin nicht eingesetzt werden (IIa / A).
- Die Kombinationstherapie von Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir +/- Dasabuvir (PTV/r/OMV +/- DSV) mit Calcineurin-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren sollte aufgrund von zu erwartenden starken Medikamenteninteraktionen möglichst vermieden werden (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

HCV-infizierte Transplantatempfänger, die eine immunsuppressive Therapie mit einem Calcineurin- oder/und mTOR-Inhibitoren erhalten, gehören insbesondere aufgrund der Metabolisierung der o.g. Immunsuppressiva über Cytochrom-p450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) zur Risikogruppe für pharmakologische Wechselwirkungen mit den DAAs. Zusätzlich zum Cytochrom-System sind auch mögliche Interaktionen durch gemeinsame Nutzung zellulärer Transporterproteine wie P-Glykoprotein (P-Gp, auch: Multidrug-Resistance-Protein 1, MDR1), BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und OAT (Organic Anion Transporter) zu berücksichtigen, die sowohl von den Calcineurin- und mTOR- Inhibitoren wie auch von verschiedenen DAA unterschiedlich intensiv genutzt und moduliert werden (I)[228][229][230].

Das größte Interaktionspotential unter den HCV-DAA besteht bei den NS3/4A-Proteaseinhibitoren, gefolgt von einem geringer ausgeprägten Interaktionspotenzial bei den NS5A-Inhibitoren sowie dem geringsten Interaktionspotenzial bei den HCV-RNA-Polymerase-Inhibitoren. Aufgrund der Komplexität der potentiellen Interaktionen, der individuellen Unterschiede im Metabolismus sowie der meist komplexen weiteren Komedikationen sind genaue Vorhersagen über Spiegelveränderungen der Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren meist nicht möglich, so dass ein regelmäßiges Monitoring der Talspiegel und ggf. eine Anpassung der Dosierung grundsätzlich zu empfehlen ist.

Am unkritischsten ist der Einsatz von Sofosbuvir und Ledipasvir bei Transplantationspatienten. Beide Substanzen werden nicht über CYP3A4 metabolisiert. Sie nutzen zwar beide die Transporter P-Gp und BCRP, aber klinisch relevante Interaktionen mit den Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren wurden nicht beobachtet (II)[67].

DCV ist ein CYP34A- und p-Gp-Substrat und hemmt p-Gp, OATP1B1 und BCRP. Trotzdem werden bei einer Komedikation mit Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus keine Dosisanpassungen notwendig (I)[231].

SMV ist ebenfalls Substrat von CYP34A und p-Gp sowie Inhibitor vieler hepatischer Transporterproteine, u.a. OATP1B1, p-GP MRP2. Bei Komedikation mit Tacrolimus und Sirolimus werden keine Dosisanpassungen empfohlen, wohl aber eine Spiegel-Überwachung der Immunsuppressiva. Eine Komedikation mit Ciclosporin soll dagegen nicht erfolgen, da Ciclosporin durch die Hemmung von OATP1B1/3, P-gp und CYP3A zu einer deutlich höheren SMV-Exposition mit einem im Mittel 5,81-fachen Anstieg der AUC führt[230] (Fachinformation).

Bei der Kombination von Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir plus/minus Dasabuvir ist insbesondere zu berücksichtigen, dass Ritonavir als starker CYP3A4-Inhibitor bewusst als pharmakokinetischer Booster eingesetzt wird, um den Medikamentenspiegel von Paritaprevir (PTV) – einem CYP3A4-Substrat – zu erhöhen. Dieser Effekt macht sich jedoch auch bei allen anderen über CYP3A4 metabolisierten Medikamenten, insbesondere auch den Calcineurin-Inhibitoren, bemerkbar. Darüber hinaus interagieren Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir plus/minus Dasabuvir mit zahlreichen weiteren Transportproteinen, u.a. P-Gp, BCRP, OATPI/3. Insbesondere aufgrund der CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir erhöht sich die Halbwertzeit von Ciclosporin bei Komedikation mit Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir um ca. das Dreifache. Entsprechend der Erfahrungen einer Pilotstudie sollte daher initial nur ein Fünftel der täglichen Ciclosporin-Dosis als Einmaldosis verabreicht werden (III / B)[180][230]. Der Ciclosporin-Talspiegel soll regelmäßig überwacht und ggf. die Dosierung angepasst werden (siehe Fachinformation). Noch stärker sind die Interaktionen mit Tacrolimus, für welches die Halbwertzeit ca. um das Siebenfache steigt[180][230]. In einer Pilotstudie mit lebertransplantierten Patienten war nur eine einmal wöchentliche Dosis von 0,5 mg Tacrolimus notwendig, um den Zielspiegel zu erhalten[180]. In jedem Fall soll der Tacrolimus-Spiegel engmaschig überwacht werden, um das Risiko einer Überdosierung mit konsekutiven Toxizitäten, insbesondere eine Nierenfunktionsstörung, oder auch einer Unterdosierung mit konsekutiver Abstoßungsreaktion zu vermeiden. Interaktionen von Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir mit den mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus sind bisher nicht untersucht, es ist aber ebenfalls eine deutlich erhöhte Exposition gegenüber den mTOR-Inhibitoren zu erwarten. Aufgrund dieser potenten Interaktionen sollte die Komedikation von Calcineurin bzw. mTOR-Inhibitoren mit Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir nur als Therapieoption 2. Wahl und nur von erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.

Besonderheiten bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus(HBV)- und HCV-Ko-Infektionen

DGVS-HepC-Empfehlung 6.1:
- Eine gleichzeitige, persistierende Infektion mit HBV und HCV bedingt eine signifikant schlechtere Prognose der resultierenden Lebererkrankung. Bei der Behandlung bzw. Überwachung dieser Patienten müssen daher beide Infektionen berücksichtigt werden (II).
- Die HBV-HCV-Ko-Infektion führt zudem zu einem höheren Risiko, im weiteren Verlauf ein Leberzellkarzinom zu entwickeln, als die Infektion mit einem der beiden Hepatitisviren allein (II). Daher sollte bei fortgeschrittener Fibrose (Metavir F3 und F4) frühzeitig eine regelmäßige Tumorsurveillance mittels halbjährlicher Ultraschalluntersuchung der Leber eingeleitet werden (B).
Konsensstärke: 96%, starker Konsens

Besonderheiten bei Patienten mit Humanes Immundefizienz-Virus(HIV)- und HCV-Ko-Infektionen

DGVS-HepC-Empfehlung 6.2:
- Bei HIV-positiven Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C kommt es bei fortgeschrittenem Immundefekt und/oder einer unkontrollierten HIV-Replikation zu einer beschleunigten Progression der Lebererkrankung (II). Daher sollte jeder HIV/HCV-ko-infizierte Patient eine antiretrovirale Therapie erhalten (II / B). Zudem sollte unabhängig vom Grad der Leberfibrose eine Therapie der HCV-Infektion erfolgen (II / B).
- HIV-positive Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C tragen ein erhöhtes Risiko, unter einer kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) eine Lebertoxizität zu entwickeln. Dieser Umstand ist bei der Wahl der antiretroviralen Medikamente zu beachten. Die Patienten sollten bezüglich einer möglichen Lebertoxizität überwacht werden, ggf. muss die cART angepasst werden (II / B).
Konsensstärke: 82%, Konsens

Akute Hepatitis C bei Patienten mit bekannter HIV- bzw. HBV-Ko-Infektion

DGVS-HepC-Empfehlung 6.3:
HBV-Infektion:
- Bei HBV-positiven Patienten mit akuter HCV-Infektion sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden, da das Risiko besteht, ein fulminantes Leberversagen zu entwickeln (II / B).
HIV-Infektion:
- Bei HIV-positiven Patienten mit akuter Hepatitis C sollte zunächst eine Spontanheilung abgewartet werden (III / B).
- Wenn 24 Wochen nach Erstdiagnose eine HCV-Virämie nachweisbar ist, soll eine direkt antivirale Therapie wie bei HCV-Monoinfektion angeboten werden (II / A).
Konsensstärke: 91%, Konsens

Therapie der chronischen Hepatitis C bei HBV/HCV-ko-infizierten Patienten

DGVS-HepC-Empfehlung 6.4:
- Eine antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C bei HBV/HCV-Ko-Infektion sollte aufgrund der erhöhten Morbidität angestrebt werden (II / B).
- Bei HBV-/HCV-Ko-Infektion sollte eine Interferon-freie Therapie mit direkt antiviralen Substanzen mit HBV-wirksamen Nukleos(t)id-Analoga kombiniert werden (II / B). Art und Dauer der DAA-Therapie ist analog zur HCV-Monoinfektion.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Therapie der chronischen Hepatitis C bei HBV/HCV/HDV-ko-infizierten Patienten

DGVS-HepC-Empfehlung 6.5:
- Aufgrund der erhöhten Morbidität der HBV/HDV/HCV-Ko-Infektion sollte bei allen Patienten mit entzündlicher Aktivität und/oder Fibrose eine antivirale Therapie erwogen werden (III / B).
- Es kann keine durch Studien abgesicherte Empfehlung zur Therapie der HBV/HDV/HCV-Ko-Infektion gegeben werden.
- Im Falle einer zusätzlichen HIV-Infektion sollte zunächst eine stabile Kontrolle der HIV-Infektion durch antiretrovirale Therapie etabliert werden (EK). Dabei sollten Medikamente eingesetzt werden, die neben HIV auch auf die HBV-Infektion wirken (z. B. Nukleos(t)id-Analoga) (EK). Parallel soll eine Therapie der HCV-Infektion erwogen werden (EK). Individuell soll eine Interferon-basierte Therapie analog zu HBV-HDV-infizierten Patienten erwogen werden, wenn keine Kontraindikationen gegen Interferon bestehen (EK).
Konsensstärke: 90%, Konsens

Therapie der chronischen Hepatitis C beim HIV/HCV-ko-infizierten Patienten

DGVS-HepC-Empfehlung 6.6.1:
- Eine Therapie der Hepatitis C soll jedem Patienten mit HCV/HIV-Ko-Infektion angeboten werden (I / A).
- Eine Kombination aus direkt antiviralen Substanzen (DAA) – analog zu den Empfehlungen bei der HCV-Monoinfektion – stellt die Standardtherapie der HCV-Infektion bei der HIV/HCV-Ko-Infektion dar (I).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Empfehlung 6.6.2:
- Bei der kombinierten Behandlung der Hepatitis C mit direkt antiviralen Substanzen (DAA) und gleichzeitiger HIV-Infektion sollen das Vorliegen einer Zirrhose, eine eventuelle Einschränkung der Nierenfunktion und mögliche Medikamenteninteraktionen zwischen DAAs und den Substanzen der cART berücksichtigt werden (II / A).
- Transaminasenanstiege nach Einleitung einer cART können neben Lebertoxizität auch auf einer Exazerbation der Hepatitis C im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms beruhen. Die Differentialdiagnose kann durch eine Leberbiopsie eingegrenzt werden (EK).
- Bei bestimmten Risikogruppen ist eine mögliche HCV-Reinfektion auch nach erfolgreicher SVR zu beachten. Deshalb sollten weiter alle 3–6 Monate Kontrollen mittels HCV-PCR erfolgen (EK).
Konsens: 100%, starker Konsens

Besonderheiten hinsichtlich einer Lebertransplantation bei HCV/HIV-ko-infizierten Patienten

DGVS-HepC-Empfehlung 6.7:
- Bei HIV/HCV-ko-infizierten Patienten mit fulminantem Leberversagen oder Patienten im Endstadium ihrer chronischen Hepatitis C mit terminaler Zirrhose oder hepatozellulärem Karzinom kann die Indikation zur Lebertransplantation nach den gleichen Kriterien gestellt werden wie bei Patienten ohne HIV-Infektion (II / C).
- Vor Lebertransplantation sollte eine minimale immunologische Reserve (>100 CD4-Zellen/μl, keine aktive, nicht behandelbare opportunistische Erkrankung) bestehen und eine zuverlässig wirksame antiretrovirale Therapie verfügbar sein (EK).
- Eine Elimination des HCV durch eine antivirale Kombinationstherapie soll vor oder nach erfolgter Transplantation erfolgen (EK).
- Die Therapie der HCV/HIV-Ko-Infektion sollte Lebertransplantations-Zentren vorbehalten bleiben, an denen besondere Expertise für beide Erkrankungen vorhanden ist (EK).
Konsensstärke: 91%, Konsens

Maßnahmen der Prophylaxe bei HIV/HCV- bzw. bei HBV/HCV-ko-infizierten Patienten

DGVS-HepC-Empfehlung 6.8:
- Bei allen Patienten ohne HAV- bzw. HBV-Antikörper sollte unabhängig von der CD4-Zellzahl eine Impfung gegen das Hepatitisvirus durchgeführt werden, für das kein Immunschutz besteht (II / B).
- Der Erfolg einer Impfung bei HIV-infizierten Patienten hängt von der CD4-Zellzahl und der Viruslast ab. Bei Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen (<200/μl) und fortbestehender HIV-Virämie sollte eine antiretrovirale Therapie eingeleitet werden, bevor eine Impfung gegen HAV oder HBV durchgeführt wird (II / B).
- Im Falle der ungenügenden Impfantwort bei einer HBV-Impfung (anti-HBs <10 U/l) sollte eine Auffrisch-Impfung mit der doppelten Impfdosis (40 μg), mit intradermaler Vakzinegabe und/oder Gabe in intensivierten Intervallen durchgeführt werden (I / B).
- Hepatitis-B-Impfversager sollten durch jährliche Kontrollen serologischer HBV-Marker überwacht werden, insbesondere, wenn das Risiko einer HBV-Exposition weiterbesteht (II / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

AG Leiter:

U. Spengler, Bonn

AG Mitglieder:

  1. Boesecke, C, Bonn
  2. Christensen, S, Münster
  3. Ingiliz, P, Berlin
  4. Klinker, H, Würzburg
  5. Mauss, S, Düsseldorf
  6. Peck, M, Klagenfurt
  7. Rauch, A, Bern
  8. Rockstroh, J, Bonn
  • Fragestellung:

DGVS-HepC-Empfehlung 6.1:
- Eine gleichzeitige, persistierende Infektion mit HBV und HCV bedingt eine signifikant schlechtere Prognose der resultierenden Lebererkrankung. Bei der Behandlung bzw. Überwachung dieser Patienten müssen daher beide Infektionen berücksichtigt werden (II).
- Die HBV-HCV-Ko-Infektion führt zudem zu einem höheren Risiko, im weiteren Verlauf ein Leberzellkarzinom zu entwickeln, als die Infektion mit einem der beiden Hepatitisviren allein (II). Daher sollte bei fortgeschrittener Fibrose (Metavir F3 und F4) frühzeitig eine regelmäßige Tumorsurveillance mittels halbjährlicher Ultraschalluntersuchung der Leber eingeleitet werden (B).
Konsensstärke: 96%, starker Konsens*

* Unveränderte Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen

Eine simultane HBV-HCV-Ko-Infektion ist selten, wird aber gelegentlich bei Drogengebrauchern beobachtet[232][233][234]. Die Patienten zeigen ein verzögertes Auftreten von HBsAg und eine kürzere HBs-Antigenämie als Patienten mit alleiniger HBV-Infektion[235]. Die Chronifizierungsraten unterscheiden sich jedoch nicht[236]. Bei HBV-HCV-Ko-Infektion ist wiederholt eine spontane Elimination eines oder auch beider Viren berichtet worden[236][237][238][239]. Eine akute Hepatitis-C-Superinfektion bei chronischer Hepatitis B ist charakteristisch für Länder der Dritten Welt, in denen eine hohe HBV-Durchseuchung besteht[240], während eine HBV-Superinfektion bei vorbestehender Hepatitis C gelegentlich als Komplikation bei Drogen-abhängigen Patienten beobachtet wird. Sowohl die akute HCV-Superinfektion bei chronischer Hepatitis B als auch umgekehrt die akute HBV-Superinfektion bei chronischer Hepatitis C sind häufig durch schwere Verläufe bis hin zum fulminanten Leberversagen charakterisiert (IIb)[241][242][243][244]. Patienten mit einer HCV-Superinfektion haben im weiteren Verlauf eine raschere Progression zu Leberzirrhose und Leberkrebs als Patienten mit alleiniger Hepatitis B oder HDV-Superinfektion[243].

Das Vorhandensein von HBV-DNA ohne nachweisbare serologische Marker einer HBV-Infektion außerhalb der Frühphase einer akuten Hepatitis B wird als okkulte Hepatitis B bezeichnet. Eine okkulte Hepatitis B wird in bis zu 50% der Patienten mit chronischer Hepatitis C berichtet[245][246]. Ihre klinische Bedeutung wird aber kontrovers diskutiert. Cacciola et al. berichteten eine signifikant auf 33% gegenüber 19,8% erhöhte Rate an Leberzirrhose, wenn bei chronischer Hepatitis C gleichzeitig noch eine okkulte Hepatitis B bestand[247]. Demgegenüber wurden in einer neueren Studie mit hoher Prävalenz der okkulten Hepatitis B keine Auswirkungen auf den Verlauf der gleichzeitigen chronischen Hepatitis C beobachtet[248].

Bei Patienten mit HBV/HCV-Ko-Infektion ist im Vergleich zu Patienten mit HCV-Monoinfektion das Risiko einer Progression zur Zirrhose 2- bis 4-fach erhöht (IIIb)[249][250][251]. Zusätzlich besteht bei Leberzirrhose durch HBV/HCV-Ko-Infektion eine höhere Rate an Komplikationen (IIIb)[252][253][254]. Jedoch sehen nicht alle Studien diesen Zusammenhang[255][256].

In drei großen Meta-Analysen zeigt sich ein signifikanter epidemiologischer Zusammenhang zwischen einer HBV-HCV-Ko-Infektion und dem Risiko ein Leberzellkarzinom zu entwickeln (IIb)[257][258][259]. Dieses erhöhte HCC-Risiko wurde in prospektiven Studien bei HBV-HCV-Ko-Infektion bestätigt[260] und betrug in einer longitudinalen Verlaufsstudie 6,4 pro 100 Personenjahre gegenüber 2,0 bzw. 3,7 bei alleiniger HBV- bzw. HCV-Infektion[261].

  • Fragestellung:

DGVS-HepC-Empfehlung 6.2:
- Bei HIV-positiven Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C kommt es bei fortgeschrittenem Immundefekt und/oder einer unkontrollierten HIV-Replikation zu einer beschleunigten Progression der Lebererkrankung (II). Daher sollte jeder HIV/HCV-ko-infizierte Patient eine antiretrovirale Therapie erhalten (II / B). Zudem sollte unabhängig vom Grad der Leberfibrose eine Therapie der HCV-Infektion erfolgen (II / B).
- HIV-positive Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C tragen ein erhöhtes Risiko, unter einer kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) eine Lebertoxizität zu entwickeln. Dieser Umstand ist bei der Wahl der antiretroviralen Medikamente zu beachten. Die Patienten sollten bezüglich einer möglichen Lebertoxizität überwacht werden, ggf. muss die cART angepasst werden (II / B).
Konsensstärke: 82%, Konsens

Erläuterungen

Bereits früh wurde erkannt, dass HIV/HCV-ko-infizierte Patienten ein Leberversagen entwickeln können, bevor opportunistische Erkrankungen auftreten (IIb)[262]. Nachfolgende Studien bestätigten den ungünstigen Verlauf einer Hepatitis C bei HIV-positiven Patienten, der rascher zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom führt als bei Patienten mit alleiniger Hepatitis C und somit eine erhöhte Gesamtmortalität, Mortalität durch Lebererkrankungen aber auch durch Versagen anderer Organsysteme verursacht (IIb)[263][264][265][266][267][268]. Obwohl ein fortgeschrittener Immundefekt und niedrige CD4-Zellzahlen eine wichtige pathogenetische Rolle für den beschleunigten Krankheitsverlauf bei HIV-HCV-Ko-Infektion spielen (IIb)[269] und vice versa die erfolgreiche antiretrovirale Therapie die Prognose verbessert[270][271][272], stellt auch im Zeitalter antiretroviraler Therapiemöglichkeiten die gleichzeitige HIV-Infektion einen erheblichen Risikofaktor dar, der mit fortgeschrittener Fibrose, Zirrhose und Leberzellkarzinom assoziiert ist (III)[273][274][275][276][277].

Eine antiretrovirale Therapie verändert die HCV-Viruslast zunächst nicht[278], bei einsetzender Immunrekonstitution wird jedoch manchmal eine Abnahme der HCV-Viruslast von etwa 1 log-Stufe beobachtet (IIc)[279][280]. In Einzelfällen kann es unter Immunrekonstitution sogar zur HCV-Elimination kommen (IIc)[281]. Die Erfahrungen mit der bisherigen Interferon-basierten antiviralen Therapie der Hepatitis C zeigen aber, dass erfolgreich therapierte Patienten weniger hepatische Dekompensationen und Leberkarzinome erleben, so dass die Leber-bezogene Mortalität verbessert wird (III)[282][283][284]. Verschiedene Gründe wie Komorbiditäten, reduzierte Wirksamkeit, Nebenwirkungen und die Unverträglichkeit der Interferontherapie aber auch negative Einstellungen der behandelnden Ärzte haben in der Vergangenheit dazu geführt, dass bei HIV-HCV-Ko-Infizierten seltener eine Therapie der Hepatitis C als bei monoinfizierten Patienten eingeleitet wurde[285][286]. Durch die neuen direkt antiviralen Medikamente entfallen jetzt die meisten dieser Einschränkungen.

DGVS-HepC-Empfehlung 6.3:
HBV-Infektion:
- Bei HBV-positiven Patienten mit akuter HCV-Infektion sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden, da das Risiko besteht, ein fulminantes Leberversagen zu entwickeln (II / B).
HIV-Infektion:
- Bei HIV-positiven Patienten mit akuter Hepatitis C sollte zunächst eine Spontanheilung abgewartet werden (III / B).
- Wenn 24 Wochen nach Erstdiagnose eine HCV-Virämie nachweisbar ist, soll eine direkt antivirale Therapie wie bei HCV-Monoinfektion angeboten werden (II / A).
Konsensstärke: 91%, Konsens

Erläuterungen

Ausbrüche von akuter Hepatitis C unter MSM in mehreren Ballungszentren deuten auf eine effektive sexuelle Transmission von HCV unter bestimmten Bedingungen wie hohe Promiskuität, gleichzeitige HIV-Infektion, gleichzeitiges Vorliegen von Geschlechtskrankheiten oder traumatischen Sexualpraktiken hin (IIb)[287][288][289][290][291]. Bei akuter Hepatitis-C-Monoinfektion entwickeln 30–50% der Patienten eine Spontanheilung, und eine Therapie in diesem Stadium erreicht deutlich höhere Ansprechraten als bei chronischer Hepatitis C (IIb)[292]. Im Vergleich dazu geht bei HIV-positiven Patienten die akute HCV-Infektion häufiger in eine chronische Hepatitis C über (IIb)[293][294], die dann infolge der Immunsuppression durch HIV beschleunigt zur Fibrose fortschreitet (III)[295][296].

Sowohl eine Interferon-Mono- als auch die Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie sind bei akuter Hepatitis C versucht worden und haben sich als sicher erwiesen, erreichen aber nur relativ niedrigere Ansprechraten. Deshalb – und wegen der schlechten Verträglichkeit von Interferon – wird eine Interferon-basierte Therapie heute nicht mehr empfohlen. Leider liegen zur interferonfreien Therapie der akuten Hepatitis C bisher nur Erfahrungen bei wenigen HIV-Patienten vor und zeigen widersprüchliche Ergebnisse (II)[297][298][299][300]: Die SLAM-C-Studie und eine Single-Center-Studie aus New York berichten bei kleiner Fallzahl von HCV-Eliminierungsraten um 90% bei 4–12-wöchiger Gabe von Sofosbuvir mit Ribavirin, Sofosbuvir und Simeprevir bzw. Sofosbuvir und Ledispavir[297][300]. Im Unterschied dazu berichteten die DARE-C-II-Studie und die ACTG5327-Studie für eine 6- bzw. 12-wöchige Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über hohe Relapsraten, so dass auch bei HCV-Monoinfektion dauerhafte Ansprechraten von 60% und in der DARE-C-II-Studie bei HIV/HCV-Ko-Infektion sogar nur 21% Viruselimination erreicht wurden (III)[298][299]. Wahrscheinlich sind die erhöhten Viruslasten während der akuten HCV-Infektion für das schlechte Abschneiden der direkt antiviralen Therapie verantwortlich.

Deshalb sollte bei HIV-positiven Patienten und auch bei HIV-negativen Patienten bei akuter HCV-Infektion zunächst zugewartet werden, um eine Spontanheilung zu ermöglichen (IIIb). Bei Ausbleiben einer Spontanheilung kann analog zur chronischen Hepatitis C therapiert werden (IIIb). Auch bei akuter Hepatitis C und vorbestehender HBV-Infektion besteht eine dringliche Therapieindikation, da ein schwerer Verlauf bzw. eine Exazerbation der Hepatitis befürchtet werden müssen[241][242][243][244]. In Anbetracht bislang noch fehlender publizierter Daten wird ein Vorgehen analog zur akuten Hepatitis C bei vorbestehender HIV-Infektion empfohlen. Bezüglich HBV-Exazerbation unter DAAs und Medikamenteninteraktionen wird auf das Vorgehen bei chronischer Hepatitis B verwiesen.

DGVS-HepC-Empfehlung 6.4:
- Eine antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C bei HBV/HCV-Ko-Infektion sollte aufgrund der erhöhten Morbidität angestrebt werden (II / B).
- Bei HBV-/HCV-Ko-Infektion sollte eine Interferon-freie Therapie mit direkt antiviralen Substanzen mit HBV-wirksamen Nukleos(t)id-Analoga kombiniert werden (II / B). Art und Dauer der DAA-Therapie ist analog zur HCV-Monoinfektion.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Obwohl keine verbindlichen Empfehlungen bezüglich Therapiedauer, Dosierung, HBV- und HCV-Genotypen bzw. Viruslasten und HBeAg-Status aus kontrollierten Studien existieren, wurde bei HBV/HCV-Ko-Infektion bisher eine Interferon-basierte Therapie empfohlen (IIIb)[301]. Diese ist gleichzeitig gegen HBV und HCV wirksam. Aber in Analogie zu den guten Ergebnissen bei HIV-Ko-Infektion wird heute auch bei HBV-HCV-Ko-Infektion eine interferonfreie Therapie mit direkt antiviralen Substanzen empfohlen (IIIB), ohne dass bisher systematische Daten für diese Konstellation publiziert wurden. Bereits in einer Pilotstudie zur Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie kam es bei 4 der 19 Patienten, bei denen initial keine HBV-DNA im Serum nachweisbar war, nach erfolgreicher HCV-Therapie zu einem Anstieg der HBV-DNA[302]. Eine HBV-Reaktivierung ist bei HBV-HCV-Ko-Infektion auch in anderem klinischen Kontext nach erfolgreicher HCV-Elimination beobachtet worden (III)[303][304]. Da die HCV-wirksamen DAAs im Unterschied zu Interferon die HBV-Replikation nicht hemmen, ist bei Interferon-freier Therapie der HBV-HCV-Ko-Infektion vermehrt mit dieser Komplikation zu rechnen. Tatsächlich liegen für Sofosbuvir in Kombination mit Simeprevir erste Fallberichte vor, die von einer HBV-Reaktivierung bei isoliert anti-HBc-positiven Patienten oder auch eine HBV-Reaktivierung (IV)[305] mit nachfolgender Entwicklung eines fulminanten Leberversagens berichten (IV)[306]. Durch gleichzeitige Gabe von HBV-wirksamen Nukleos(t)idanaloga, die auch bei Vorliegen einer Zirrhose gut vertragen werden[307], lassen sich derartige Komplikationen vermeiden. Bei Gabe von Tenofovir sind aber erhöhte Wirkspiegel und ggf. Toxizität zu beachten, wenn Tenofovir zusammen mit Ledispavir/Sofosbuvir gleichzeitig gemeinsam mit einem Ritonavir-geboostertem Proteasehemmer, Elvitegravir, Cobicistat oder Emtricitabine eingenommen wird (www.hep-druginteractions.org).

[Bei HBsAg-Trägern wird parallel zur DAA-Therapie die gleichzeitige Gabe von Nukleos(t)idanaloga (Entecavir oder Tenofovir) empfohlen (EK)[308]. Bei Anti-HBc-positiven/HBsAg-negativen Patienten sollten Kontrollen der Transaminasen alle 4 Wochen erfolgen und bei einer Erhöhung die HBV-DNA kontrolliert werden (EK)[309]. Am Ende der DAA-Therapie kann die HBV-DNA gemessen werden (EK).
Bei einem Transaminasen-Anstieg eines HBsAg-positiven Patienten unter einer DAA-Therapie sollte die HBV-DNA gemessen werden (EK). Die antivirale HBV-Prophylaxe sollte bei HBsAg-positiven Patienten bis 12 Wochen nach Ende der DAA-Therapie eingenommen werden (EK)
[308].]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

DGVS-HepC-Empfehlung 6.5:
- Aufgrund der erhöhten Morbidität der HBV/HDV/HCV-Ko-Infektion sollte bei allen Patienten mit entzündlicher Aktivität und/oder Fibrose eine antivirale Therapie erwogen werden (III / B).
- Es kann keine durch Studien abgesicherte Empfehlung zur Therapie der HBV/HDV/HCV-Ko-Infektion gegeben werden.
- Im Falle einer zusätzlichen HIV-Infektion sollte zunächst eine stabile Kontrolle der HIV-Infektion durch antiretrovirale Therapie etabliert werden (EK). Dabei sollten Medikamente eingesetzt werden, die neben HIV auch auf die HBV-Infektion wirken (z. B. Nukleos(t)id-Analoga) (EK). Parallel soll eine Therapie der HCV-Infektion erwogen werden (EK). Individuell soll eine Interferon-basierte Therapie analog zu HBV-HDV-infizierten Patienten erwogen werden, wenn keine Kontraindikationen gegen Interferon bestehen (EK).
Konsensstärke: 90%, Konsens

Erläuterungen

In Querschnittsuntersuchungen fand sich eine höhere entzündliche Aktivität und höhere Zirrhoserate bei Vorliegen einer chronischen HCV-HBV/HDV-Triple-Infektion als bei HBV-HCV-Ko-Infektion bzw. HBV- oder HCV-Monoinfektion[310][311] (IIIb). Bei einer HCV-HBV/HDV-Triple-Infektion beeinflussen sich die drei Viren wechselseitig, und eines der Viren unterdrückt die jeweils beiden anderen[310][311][312]. HCV kann die HBV/HDV-Replikation hemmen, und vice versa auch die Infektion mit HBV/HDV das Hepatitis-C-Virus[313]. Meist dominiert das Deltavirus den Verlauf der Triple-Infektion [310][312][313][314][315][316](IIIb). Bei akuter HBV/HDV-Superinfektion ist auch eine Elimination von HCV beobachtet worden[317]. Eine akute HDV-Infektion auf eine bestehende chronische HBV/HCV-Ko-Infektion scheint hinsichtlich Leberdekompensation und Mortalität günstiger zu verlaufen als die HCV-Neuinfektion auf eine chronische Hepatitis Delta[318] (IIIc). Diese widersprüchliche Literaturlage reflektiert wahrscheinlich Unterschiede im Infektionszeitpunkt, in regional unterschiedlichen Virusvarianten und dem Status des Immunsystems. Jedoch weist allgemein eine HCV-HBV/HDV-Triple-Infektion ein erhöhtes Risiko für ein fulminantes Leberversagen[239][241], Progression zur Zirrhose und zum Leberzellkarzinom auf[244][319][320].

Die optimale Therapie ist bei HBV/HDV-HCV-Triple-Infektion bisher nicht etabliert[321]. DAAs bzw. Nukleos(t)idanaloga dürften HCV- und HBV-Replikation analog zur jeweiligen Monoinfektion hemmen. Ob ihr Einsatz bei einer Triple-Infektion tatsächlich Vorteile bringt, ist aber bisher nicht belegt. Denn das bei HDV-Infektion einzig wirksame Prinzip stellen Interferone dar, die gleichzeitig auch gegen HBV und HCV wirken. Verschiedene Interferonpräparationen konnten bei einigen Patienten mit