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DGVS S3-Leitlinie Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion - Prophylaxe, Diagnostik und Therapie - AG 4-6

AG 1-3

AG 4: Therapie der chronischen Hepatitis C

Präambel

Aktuell verfügbare Therapieoptionen

Ersttherapie von Patienten mit DAA in allen Fibrosestadien bis einschließlich kompensierter Zirrhose

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2:
- Die Therapie sollte mit einem Interferon-freien Therapieregime durchgeführt werden (Ia / A).
- Bei bekannter Ribavirin-Intoleranz oder voraussehbaren erheblichen Nebenwirkungen sollte bei gleicher Wirksamkeit eine Ribavirin-freie Therapie bevorzugt eingesetzt werden (IIa / B).
Konsensstärke: 100%, Starker Konsens

HCV-Genotyp 1

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.1: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, des HCV-Subtyps, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.1 Therapieregime):
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

HCV-Genotyp 2

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.2: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.2 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Sofosbuvir plus Ribavirin für 12 Wochen als Ersttherapie bei Patienten ohne Zirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

HCV-Genotyp 3

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.3: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.3 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

HCV-Genotyp 4

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.4: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.4 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Ribavirin für 12 Wochen (Ib / A)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (IIb / B)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

HCV-Genotyp 5 und 6

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.5: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.5 Therapieregime):
Ledipasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Ersttherapie von Patienten mit DAA bei dekompensierter Zirrhose

DGVS-HepC-Empfehlung 4.3: Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose werden unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen:
- Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6 über 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
Protease-Inhibitor-basierte Regime sollten bei dekompensierter Zirrhose nicht gegeben werden (IV / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Therapie von Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie

DGVS-HepC-Empfehlung 4.4: Aufgrund virologischer Grundsätze wird folgendes Vorgehen möglichst auf der Grundlage einer Resistenzanalyse empfohlen (II / B):
- Behandlung mit mind. 2 DAAs und ggf. zusätzlich Ribavirin
- Wechsel bzw. Hinzunahme von NS3-Protease- bzw. NS5A-Inhibitor im Vergleich zur Vortherapie
- Ggf. Therapieverlängerung auf 24 Wochen
- Multitarget-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir plus Sofosbuvir oder Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir insbesondere bei Resistenzen gegenüber NS3-Protease- und NS5A-Inhibitor
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

Resistenzanalyse

DGVS-HepC-Empfehlung 4.5:
- Eine virale Resistenzanalyse vor einer Ersttherapie mit einem Interferon-freien Therapieregime sollte nicht generell erfolgen (IIb / B).
- Vor einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir für 12 Wochen sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion eine NS5A-Resistenzanalyse erfolgen (IIb / B).
- Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion kann eine NS5A-Resistenzanalyse vor einer Therapie mit Daclatasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir erfolgen (V / C).
- Zur Auswahl einer Re-Therapie von Patienten mit einem Versagen auf eine direkt antivirale Kombinationstherapie sollte eine Resistenzanalyse erfolgen (II / B).
Konsensstärke: 94%, Konsens

Nebenwirkungen, Medikamenteninteraktionen und Niereninsuffizienz

Behandlung von Nebenwirkungen

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.1:
- Die Nebenwirkungen der Interferon-freien DAA-Kombinationstherapie sind gering ausgeprägt und es soll eine symptomatische Behandlung unter Beachtung ev. Medikamenteninteraktionen erfolgen (Ib / A).
- Die typischen Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen wie eine Hämolyse sollen durch eine stufenweise Dosisreduktion behandelt werden (Ib / A).
- Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist mit verstärkten und – aufgrund der eingeschränkten Erfahrung – mit bisher nicht bekannten Nebenwirkungen zu rechnen, so dass eine Behandlung nur durch entsprechend erfahrene Ärzte erfolgen sollte (II / B).
Konsensstärke: 88%, Konsens

Medikamenteninteraktionen

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.2:
- Vor dem Einsatz jeglicher direkt antiviraler Substanzen sollen mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten, Heilpflanzen oder Drogen geprüft werden (Ib / A).
- Ggf. ist eine Anpassung der Dosierung, zeitlicher Einnahmeabstände oder eine Pausierung der Ko-Medikation notwendig.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.3:
- Patienten mit einer GFR30 ml/min sollen wie Patienten mit einer normalen Nierenfunktion behandelt werden (Ib / A).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Grazoprevir plus Elbasvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Ib / C).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus ggf. Dasabuvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (IIb / C).
- Bei der Behandlung von Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer Infektion mit HCV-Genotyp 2, 3, 5 oder 6 kann eine individualisierte Therapie durchgeführt werden (IV / C).
- Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist eine Dosisanpassung entsprechend der GFR notwendig (IIb / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Überwachung der Therapie

DGVS-HepC-Empfehlung 4.7:
- Eine HCV-RNA-Messung kann unter Therapie erfolgen, um die Adhärenz und die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen (IIb / C).
- Eine minimale Restvirämie im Verlauf unter Therapie und am Therapieende (<25 IU/ml) ist nicht mit einem Therapieversagen assoziiert und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch oder einer Therapieverlängerung führen (IIb / B).
- Bei der Gabe von Ribavirin soll der Hämoglobinspiegel überwacht und ggf. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (Ia / A).
- Die sonstige Überwachung soll auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes sowie den individuellen Charakteristika des Patienten erfolgen (Ia / A).
- Zur Bestimmung des abschließenden Therapieansprechens soll eine HCV-RNA-Messung frühestens 12 Wochen nach Therapieende erfolgen (Ia / A). Weitere Kontrollen der HCV-RNA können im Verlauf erfolgen (V / C).
- Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Leberzirrhose soll eine Surveillance für die Entstehung möglicher Komplikationen einschließlich eines Leberzellkarzinoms im Verlauf erfolgen (Ia / A).
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

AG Leiter:

C. Sarrazin, Frankfurt/Wiesbaden

AG Mitglieder:

  1. Backmund, M, München
  2. Buggisch, P, Hamburg
  3. Cornberg, M, Hannover
  4. Ferenci, P, Wien
  5. Langhorst, J, Essen
  6. Müllhaupt, B, Zürich
  7. Stauber, R, Graz
  8. Van Thiel, I, Köln
  9. Vermehren, J, Frankfurt
  10. Zimmermann, T, Mainz

Präambel

Eine Online-Vorabveröffentlichung dieses Therapieteils der Leitlinie wurde aufgrund der raschen Weiterentwicklung, widersprüchlicher Informationen aus internationalen Leitlinien und fehlenden eindeutigen Therapiealgorithmen aus den Fachinformationen bei hohen Therapiekosten notwendig. Die vorläufige Version wurde im Dezember 2016 online publiziert (www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/). Die vorliegenden Leitlinien-Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C beruhen auf dem Konsens der Leitliniengruppe, dem wiederum die Bewertung der recherchierten Publikationen und der Daten aus den Fachinformationen zugrunde liegt. Liegt auf der Grundlage der vorhandenen Daten eine nachgewiesene oder vermutliche Äquivalenz der SVR-Raten vor, sollte individuell neben der Verträglichkeit und möglicher Medikamenteninteraktionen zusätzlich auch die Wirtschaftlichkeit auf der Grundlage der Medikamentenkosten (z.B. Kosten der direkt antiviralen Substanzen, notwendige Dauer der Gabe der direkt antiviralen Substanzen in einer Kombinationstherapie, eventuelle Selektivverträge mit Krankenkassen etc.) beachtet werden. Die Empfehlungen entsprechen nicht notwendigerweise der Nutzenbewertung des GBA. Dies sollte insbesondere bei Konstellationen berücksichtigt werden, bei denen der GBA mit "Zusatznutzen ist nicht belegt" bewertet hat bzw. solche, zu denen der GBA (noch) keine Stellungnahme hinsichtlich eines Zusatznutzens abgegeben hat.

Aktuell verfügbare Therapieoptionen

Für die Therapie der Hepatitis-C-Virus-(HCV‑)Infektion sind Kombinationstherapien aus direkt antiviralen Agentien (DAA), Ribavirin und ggf. PEG-Interferon alfa zugelassen. Für die verschiedenen Gruppen von Patienten auf der Grundlage des HCV-Geno- und Subtyps, möglicher Vortherapien und dem Fibrosestadium stehen dabei mehrere Therapieoptionen zur Verfügung. Grundsätzlich sind bei der Wahl unter den Therapieoptionen die Effektivität zum Erreichen eines dauerhaften virologischen Therapieansprechens (SVR), mögliche Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen sowie die Therapiedauer zu beachten.

Als DAA-Therapie wird eine Behandlung mit einem Interferon-freien Therapieregime betrachtet. Die Empfehlungen für die DAA-Ersttherapie gelten daher für alle Patienten, die bislang keine Therapie erhalten haben (therapienaiv / TN), auf eine Behandlung mit (PEG‑)Interferon-alfa mit und ohne Ribavirin nicht angesprochen haben (therapieerfahren /TE) sowie Patienten, die mit einer Triple-Therapie (Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin) vorbehandelt wurden.

Mit der Einführung der Interferon-freien Therapieoptionen für praktisch alle HCV-Genotypen und Therapiekonstellationen und dem direkten oder indirekten Nachweis einer Überlegenheit im Vergleich zu Interferon-basierten Therapieschemata in allen Aspekten stellt die DAA-Therapie den Therapiestandard dar. In der vorliegenden Leitlinie werden daher bis auf wenige Ausnahmen ausschließlich Interferon-freie DAA-Therapien besprochen.

Zugelassene Substanzen zur Therapie der Hepatitis C:

  • Konventionelle Substanzen
  • Protease-Inhibitoren
    • [Glecaprevir (GPR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1–6. Glecaprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir verfügbar.]*
    • Grazoprevir (GZR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Grazoprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Elbasvir verfügbar.
    • Paritaprevir (PTV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Paritaprevir wird mit Ritonavir geboostet (PTV/r) und ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir verfügbar. [Die Substanz wurde zwischenzeitlich vom Markt genommen.]*
    • [Voxilaprevir (VOX): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1–6. Voxilaprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir und dem Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir verfügbar.]*
    • Simeprevir (SMV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. [Simeprevir ist in Österreich nicht mehr erhältlich und wird in Deutschland aus wirtschaftlichen Erwägungen nicht mehr eingesetzt.]*
    • Boceprevir (BOC): In Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht mehr erhältlich.
    • Telaprevir (TVR): In Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht mehr erhältlich.
  • NS5A-Inhibitoren
  • Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B‑)Inhibitoren
    • Dasabuvir (DSV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für den HCV-Genotyp 1. [Die Substanz wurde zwischenzeitlich vom Markt genommen.]*
  • Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B‑)Inhibitoren

[Durch die kürzliche Zulassung der Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir ist nun eine pangenotypische Therapie verfügbar, die bei vielen Patienten eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 8 Wochen erlaubt und auch bei der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz zum Einsatz kommen kann. Die ebenfalls kürzlich zugelassene 3-fach antivirale Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir erweitert als erste Behandlungsmöglichkeit insbesondere die Therapieoptionen für Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-freie DAA-Kombinationstherapie.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Ersttherapie von Patienten mit DAA in allen Fibrosestadien bis einschließlich kompensierter Zirrhose

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Patienten mit einer DAA-Ersttherapie in allen Fibrosestadien bis einschließlich kompensierter Zirrhose behandelt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2:
- Die Therapie sollte mit einem Interferon-freien Therapieregime durchgeführt werden (Ia / A).
- Bei bekannter Ribavirin-Intoleranz oder voraussehbaren erheblichen Nebenwirkungen sollte bei gleicher Wirksamkeit eine Ribavirin-freie Therapie bevorzugt eingesetzt werden (IIa / B).
Konsensstärke: 100%, Starker Konsens

HCV-Genotyp 1

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.1: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, des HCV-Subtyps, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.1 Therapieregime):
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.1: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 11

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN2 TE3 BOC/TVR4 TN2 TE3 BOC/TVR4
LDV + SOF 8 x5
LDV + SOF 12 x x x x6 x6 x6
VEL + SOF 12 x x x x x x
PTV/r + OBV + DSV + RBV (1a) 12 x x x8 x8
PTV/r + OBV + DSV (1b) 8 x9
PTV/r + OBV + DSV (1b) 12 x x x x
GZR + EBR (1a) 12 x7 x7 x7 x7 x7 x7
GZR + EBR (1b) 12 x x x7 x x x7
DCV + SOF +/- RBV11 12 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10
SMV + SOF +/- RBV11 12 (x)10 (x)10 (x)10 (x)10

1 HCV-Genotyp 1a (1a) oder 1b (1b). Für andere HCV-Genotyp-1-Subtypen liegen kaum Daten vor und eine Behandlung wird äquivalent zum HCV-Genotyp 1a empfohlen;
2 TN, therapienaiv;
3 TE, therapieerfahren (Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV);
4 BOC/TVR, Vortherapie mit Boceprevir, Telaprevir oder auch anderen Protease-Inhibitoren als Triple-Therapie mit PEG-Interferon und Ribavirin;
5 Für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml), siehe auch Erläuterungen;
6 Bei negativen Prädiktoren (wie z.B. Versagen auf eine Vortherapie und / oder Thrombozytenzahlen < 75.000/μl) kann zusätzlich Ribavirin gegeben und / oder die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden;
7 Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Ausgangs-Viruslast >800.000 IU/ml oder viralen Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens (M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen erfolgen und zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Bei einer Vortherapie mit Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden;
8 Bei Patienten mit einer HCV-Subtyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem neg. Prädiktor (AFP ≥20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl, Albumin <35 g/l) sollte eine Verlängerung der Therapie auf 24 Wochen erfolgen;
9 Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und fehlender Leberzirrhose sollte eine Therapie über 8 Wochen erfolgen; siehe auch Erläuterungen.
10 Bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie Zirrhose oder Versagen auf eine Vortherapie sollte zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie ggf. auf 24 Wochen verlängert werden.
11 Nicht als Standardtherapie, da keine vollständige Phase-3-Untersuchungen mit eingeschränkter Zulassung bzw. fehlende Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Keine Zulassung bzw. Erstattungsfähigkeit dieser Therapieregime in der Schweiz und in Österreich.

Erläuterungen

Ledipasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Ersttherapie

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen wurde in einer großen prospektiven Phase-3-Studie an 865 Patienten untersucht. Die SVR-Raten in den verschiedenen Therapiearmen lagen zwischen 97 und 99%. Weder zwischen den verschiedenen HCV-Subtypen 1a und 1b (SVR 97–99% vs. 97–100%) noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin (SVR 97–100% vs. 98–99%) fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch für Patienten mit und ohne Leberzirrhose (SVR 94–100% vs. 97–99%) bei allerdings kleinen Fallzahlen (n=33–36) mit jeweils maximal 1–2 Patienten mit virologischem Rückfall pro Gruppe erhoben[1] (Ib). Außerdem ist zu berücksichtigen, dass in der Mehrzahl aller Patienten die Diagnose der Zirrhose mittels nicht-invasiver Methoden erhoben wurde und ein FibroScanTM-Grenzwert für die Diagnose einer Zirrhose von 12 kPa festgelegt wurde. In einer integrierten Analyse aller Patienten mit Leberzirrhose aus dem Phase-2/3-Studienprogramm (n=513) fand sich eine SVR-Rate von 96% bzw. 98% für die 12-wöchige Therapie ohne und mit Ribavirin. Bei einer Dauer von 24 Wochen lagen die SVR-Raten bei 97% (ohne RBV) und 100% (mit RBV)[2](Ib).

Für therapienaive Patienten ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen (n=634) untersucht. Bei insgesamt hohen SVR-Raten (93–96%) ohne signifikante Unterschiede fand sich in einer "post-hoc"-Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (<6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Ledipasvir und Sofosbuvir bei hoher SVR-Rate (94% versus 96%) vergleichbare Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2%)[3] (Ib). Die Anwendbarkeit eines Grenzwertes der HCV-RNA-Konzentration wird erschwert, da aus klinisch virologischen Untersuchungen bekannt ist, dass die gemessenen HCV-RNA-Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV-RNA-Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können[4]. Daten für Grenzwerte der HCV-RNA-Konzentration für eine Therapieverkürzung von den verschiedenen in der klinischen Routine eingesetzten Assays liegen nicht vor. Allerdings scheint mit dem Einsatz verschiedener HCV-RNA-Tests in der Praxis eine sichere Therapieverkürzung möglich zu sein, da hohe SVR-Raten in Kohortenstudien berichtet wurden (s.u.). Ebenfalls fanden sich sehr niedrige Relapse-Raten nach 8-wöchiger Therapie bei Frauen (LDV/SOF, Relapse 1%) sowie bei Patienten mit einem IL28B CC Genotyp für die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (Relapse 0%). Die hohen Ansprechraten auf eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne die Gabe von Ribavirin wurden in der Praxis in mehreren Kohortenstudien bestätigt. Im Deutschen Hepatitis C Register wurde eine SVR-Rate von 98% in der per Protokollanalyse bei der 8-wöchigen Therapie von 827 Patienten berichtet (III)[5].

Damit wird als Therapie für therapienaive Patienten die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden, insbesondere wenn weitere negative Prädiktoren (wie eine Thrombozytenzahl <75.000/μl) vorliegen (Ib). Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Ausnahmefall erfolgen (Ib). Bei der Ersttherapie von Patienten ohne Zirrhose mit bestätigter Ausgangsviruslast <6 Millionen IU/ml sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib).

Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne Boceprevir/Telaprevir

Bei insgesamt 440 vorbehandelten Patienten einschließlich der Vortherapie mit den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir (ca. 50% der Patienten) wurde in einer Phase-3-Studie die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen untersucht. Die SVR-Raten lagen zwischen 94 und 99%. Es fand sich kein signifikanter Unterschied für die Therapie mit oder ohne Ribavirin (SVR 96–99% vs. 94–99%), die unterschiedlichen HCV-Subtypen 1a und 1b (SVR 95–99% vs. 87–100%) oder für die verschiedenen Vortherapien (SVR-Raten zwischen 93 und 100%). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose lagen die SVR-Raten nach der 12-wöchigen Therapie niedriger (82–86%) als nach der 24-wöchigen Therapie (100%) bei jedoch niedrigen Fallzahlen mit 22 Patienten pro Therapiegruppe[6] (Ib). Eine integrierte Analyse aller Zirrhosepatienten aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n=513) zeigte eine Steigerung der SVR-Rate von 90 auf 96% bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR-Rate bei einer 24-wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100%[2] (Ib).

Zur Therapie von vorbehandelten Patienten wird daher die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden (Ib). Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erwogen werden.

Velpatasvir und Sofosbuvir

Ersttherapie und Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne einem Protease-Inhibitor

Insgesamt 393 Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion wurden zur Untersuchung der Effektivität der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir (n=328) im Vergleich zu Placebo (n=65) im Rahmen einer Phase-3-Studie über 12 Wochen behandelt[7]. Die SVR-Raten betrugen 98% und 99% bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a- bzw. -1b-Infektion (Ib). Ein virologischer Rückfall wurde bei jeweils einem HCV-Genotyp 1a bzw. 1b infizierten Patienten beobachtet. Unterschiede hinsichtlich des Zirrhosestatus oder der Vortherapie fanden sich entsprechend nicht (I)[7]. Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Ersttherapie wurde in den Phase-3-Studien nicht evaluiert. In einer Phase-2-Studie wurden hier ohne und mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei 60 Patienten deutlich niedrigere SVR-Raten beobachtet (81–90%), so dass eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Behandlung mit Velpatasvir und Sofosbuvir nicht durchgeführt werden sollte (II)[8].

Damit wird zur Behandlung von therapienaiven als auch vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, unabhängig davon ob eine kompensierte Zirrhose vorliegt, die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen empfohlen (Ib).

Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir +/- Ribavirin

Ersttherapie

Hier liegen große Phase-3-Studien zur Behandlung von Patienten mit der 3-fach-DAA-Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ohne Zirrhose über 12 Wochen mit und ohne Gabe von Ribavirin vor (n=1355) (I)[9][10]. Bei Patienten mit Zirrhose wurde zusätzlich die Bedeutung der Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) untersucht (n=160)[11]. Dabei zeigte sich, dass für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion die SVR-Raten bei fehlender Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie mit 99% unabhängig von der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sehr hoch waren[9] (Ib). Für den HCV-Genotyp 1a war die SVR-Rate mit der Gabe von Ribavirin signifikant höher als ohne (97% versus 90%)[9] (Ib).

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde beim HCV-Genotyp 1a nur die 3-fach DAA-Kombination mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin in den Phase-3-Studien untersucht[11]. Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und Leberzirrhose fanden sich SVR-Raten von 92% und 95% bei 12- bzw. 24-wöchiger Therapie in einer integrierten Effektivitätsanalyse[11][12] (Ib). Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l beobachtet (IIb; Posthoc-Analyse siehe Fachinformation).

Bei 60 Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Leberzirrhose wurde in einer einarmigen prospektiven Phase-3-Studie die Gabe der 3-fach-DAA-Therapie ohne Ribavirin untersucht[13]. Hier fand sich eine SVR-Rate von 100% (Ib).

In einer weiteren einarmigen, prospektiven Studie wurde eine 8-wöchige Ersttherapie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion untersucht (n=166)[14]. Die SVR-Rate 12 Wochen nach Therapieende betrug 98% (162/166). Die Ursache des fehlenden dauerhaften virologischen Ansprechens war bei 2 Patienten ein Relapse und bei einem Patienten ein vorzeitiger Therapieabbruch. Bei einem weiteren Patienten, der einen Virusdurchbruch unter Therapie aufwies, fand sich in der HCV-Sequenzierung eine HCV-Genotyp-6-Infektion.

Damit wird als Ersttherapie für alle Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine 12-wöchige 3-fach-DAA-Therapie ohne Ribavirin empfohlen (Ib). Für die Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wird die 3-fach DAA-Therapie immer in Kombination mit Ribavirin über 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Leberzirrhose sollte bei einer Erstbehandlung die Therapiedauer auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib).

Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin

Für die Re-Therapie nach Versagen einer Behandlung mit PEG-Interferon/Ribavirin wurde die 3-fach-DAA-Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin über 12 Wochen (n=394) sowie bei Patienten mit Leberzirrhose der Vergleich der Therapiedauern von 12 und 24 Wochen (n=220) untersucht[11][15]. Patienten mit einem Versagen auf eine Vortherapie mit Boceprevir oder Telaprevir waren von der Therapie ausgeschlossen.

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose erfolgte darüber hinaus in einer separaten Studie die Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=179)[16]. In einer einarmigen Studie wurde schließlich auch die Therapie ohne Ribavirin bei HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten mit Zirrhose untersucht[13].

Insgesamt wurde eine hohe SVR-Rate von 96% für die Re-Therapie über 12 Wochen erreicht (I)[15]. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Leberzirrhose lag die SVR-Rate auch ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin bei 100% (I)[16]. Für Patienten mit Leberzirrhose und HCV-Genotyp-1b-Infektion wurde ebenfalls eine SVR-Rate ohne die Gabe von Ribavirin von 100% erreicht (I)[13]. Bei der HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie fanden sich SVR-Raten zwischen 94 und 100% für Patienten mit Relapse, partiellem Non-Response und Null-Response auf die Vortherapie (I)[15]. Bei Patienten mit Leberzirrhose und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten für Relapser, partielle Non-Responder und Null-Responder bei 93% (14/15), 100% (11/11) und 80% (40/50), bei einer Therapiedauer von 12 Wochen und bei 100%, (13/13) 100% (10/10) und 93% (39/42) bei 24 Wochen Therapie. Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l beobachtet. Lagen diese ungünstigen Prädiktoren nicht vor, waren die Relapse-Raten nach der 12- und 24-wöchigen Therapie mit 1% bzw. 0% vergleichbar niedrig (Fachinformation).

Damit wird zur Re-Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose die Gabe der 3-fach-DAA-Kombinationstherapie über 12 Wochen empfohlen (Ib). Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wird die 3-fach DAA-Kombination plus Ribavirin über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP20 ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35 g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus dem NS3 Protease- und NS5A Inhibitoren der 2. Generation Grazoprevir und Elbasvir erfolgte im Wesentlichen in 2 großen Phase-3-Studien. Für therapienaive Patienten wurde dabei die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht[17], während bei vortherapierten Patienten die zusätzliche Gabe von Ribavirin und die Therapiedauer von 12 versus 16 Wochen in einer 4-armigen Studie evaluiert wurde[18].

Für therapienaive (n=157) bzw. vortherapierte (n=61) Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurden unter der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 92% und 90% erreicht (I)[17][18]. Während die Präsenz von NS3-Resistenzen keine Rolle spielten, fanden sich in der gepoolten Analyse aus verschiedenen Studien mit einer Therapie aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen bei HCV-Genotyp-1a-inzifierten Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen SVR-Raten von 53% versus 97% (Fachinformation). Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lagen die SVR-Raten bei kleinen Patientenzahlen mit (n=4) und ohne (n=51) NS5A-Resistenzen bei 100% (Fachinformation). Insgesamt konnten bei 7% der Patienten entsprechende NS5A Resistenzen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden. Für Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast von ≤800.000 IU/ml HCV-RNA fand sich unabhängig von anderen Prädiktoren eine hohe SVR-Rate (98%) für die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir. Damit spielen bei niedriger Ausgangsviruslast NS5A Resistenzen vermutlich keine Rolle. Dies wird durch eine Assoziation der Viruslast mit dem IL28B-Genotyp und NS5A-Resistenzen erklärt. Letztlich ist eine niedrige Ausgangsviruslast ein Surrogatmarker für das Fehlen der Haupt-NS5A-Resistenz Y93H[19]. Bei einer HCV-RNA-Konzentration >800.000 IU/ml (n=381) betrug die SVR-Rate bei einer 12-wöchigen Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir 91%. Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=49) wurde eine SVR-Rate von 94% erreicht. Die Rate an HCV-Genotyp-1a-infizierten Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤800.000 IU/ml HCV-RNA betrug 27% in der gepoolten Analyse aller Studien (Fachinformation).

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion wurden in den beiden Phase-3-Studien bei der Ersttherapie (n=131) bzw. bei der Re-Therapie nach Versagen einer vorausgegangenen Behandlung mit PEG-Interferon und Ribavirin (n=34) mit der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen eine SVR-Rate von 99% bzw. 100% erreicht[17][18](Ib).

In der zusammengefassten Analyse aller Studien lagen die SVR-Raten auf die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen bei 92% (36/39) und 99% (259/260). Dabei fanden sich insgesamt bei 14% der Patienten entsprechende NS5A-Resistenzen mit einer mehr als 5-fachen Reduktion der Effektivität von Elbasvir (Fachinformation).

Patienten mit einem Versagen auf eine Triple-Therapie mit einem Protease-Inhibitor und PEG-Interferon/Ribavirin wurden in einer eigenen einarmigen Studie untersucht und erhielten Grazoprevir/Elbasvir und Ribavirin über 12 Wochen. Die SVR-Rate betrug 96% (I)[20]. Andere Prädiktoren wie z.B. das Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose oder der Vortherapiestatus hatten in den Zulassungsstudien keinen Einfluss auf die SVR-Rate.

Damit wird für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion ist die Standardtherapie ebenfalls Grazoprevir plus Elbasvir über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast über 800.000 IU/ml und / oder präexistenten NS5A-Resistenzen sollte jedoch zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden (Ib).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Für die Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir liegen prospektiv kontrollierte Daten aus wenigen, relativ kleinen Phase-2-Studien (n=167)[21] sowie zwei ebenfalls relativ kleinen Phase-3-Studien vor[22][23] (IIb). Dabei wurden einzelne Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und kompensierter Zirrhose (n=12) mit der Gabe aus Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen sowie Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion und HIV-Ko-Infektion (n=168) mit der Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir über 8 oder 12 Wochen untersucht[22][23]. In der letzteren Studie war auch eine kleine Zahl von Patienten mit kompensierter Zirrhose integriert[23]. Die achtwöchige Therapie war einer zwölfwöchigen Therapiedauer unterlegen (SVR 12 76% gegenüber 96%).

Die SVR-Raten unter einer Behandlung mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen betrugen 94–98% in den Phase-2-Studien. Eingeschlossen waren dabei auch Patienten mit Therapieversagen auf Boceprevir/Telaprevir (n=41)[21].

Die SVR-Raten bei der 12-wöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir betrugen in der Phase-3-Studie 96–98%[23]. Bei Patienten mit einer Child-A Zirrhose und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lag die SVR-Rate bei 92%[22].

Prospektive, kontrollierte Daten zur Evaluation der Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bzw. der Therapiedauer als auch bei Patienten mit einer HCV-Monoinfektion wurden in den vorliegenden Studien nicht erhoben (IIb).

Daher kann der Einsatz von Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose erwogen werden. Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Ribavirin nicht bekannt und es stehen besser evaluierte, alternative Therapieregime zur Verfügung (IIb).

Simeprevir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie aus dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir, mit oder ohne die Gabe von Ribavirin, basiert auf Daten einer Phase-2-Studie (n=167). Diese Kombination ist per Zulassung auf den Einsatz bei Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Interferon alfa und gleichzeitiger dringender Therapieindikation beschränkt (IIb). In der Zwischenzeit wurden zusätzlich Daten aus zwei Phase-3-Studien publiziert[24][25].

Die Therapie aus Sofosbuvir und Simeprevir wurde in Phase-2-Studien mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion mit und ohne Leberzirrhose als Erst- oder Re-Therapie (Null-Responder) untersucht (I)[26]. Dabei wurden SVR-Raten von über 90% unabhängig von der Therapiedauer bzw. der Gabe von Ribavirin erreicht. Vier von sechs Patienten mit virologischem Rückfall wiesen bereits vor Therapiebeginn eine resistente Variante (Q80K) für den Protease-Inhibitor Simeprevir auf. Allerdings erreichten die meisten Patienten mit einer Q80K-Variante ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (92%). Daten aus Kohortenstudien nach Zulassung berichten SVR-Raten von 80-94% auf, wobei als negative Prädiktoren ein HCV-Genotyp 1a, eine (dekompensierte) Leberzirrhose und ein Versagen auf eine Vorbehandlung mit Boceprevir/Telaprevir berichtet werden (III)[27][28]. Die Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) und der Wert der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden in diesen Kohortenstudien nicht systematisch untersucht.

In den Phase-3-Studien wurde lediglich die Kombinationstherapie aus Simeprevir plus Sofosbuvir über 8 und 12 Wochen evaluiert (IIb). Die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde hier nicht untersucht. Bei Patienten ohne Leberzirrhose (n=155) konnte mit der 12-wöchigen Therapie eine SVR-Rate von 97% erreicht werden. Der HCV-Subtyp 1a versus 1b und das Vorliegen der Q80K-Variante spielte dabei keine Rolle (SVR-Raten von 96-97%). Eine mögliche Steigerung der SVR-Rate durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde nicht untersucht. Bei vortherapierten Patienten (n=40) lag die SVR-Rate mit 95% jedoch leicht niedriger als bei therapienaiven Patienten (n=115) mit 97%[29]. Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=103) betrugen die SVR-Raten beim HCV-Genotyp 1a bzw. Genotyp 1b 83% und 84%. Hier konnte eine wesentliche Bedeutung der Q80K-Resistenzvariante nachgewiesen werden. Während HCV-Genotyp-1a-infizierte Patienten mit Q80K lediglich eine SVR-Rate von 74% aufwiesen, lag diese bei fehlender Q80K-Variante mit 92% signifikant höher[25].

Daher kann der Einsatz von Simeprevir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose erwogen werden. Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Ribavirin nicht bekannt und es stehen besser evaluierte, alternative Therapieregime zur Verfügung (IIb).

Sofosbuvir plus Ribavirin

Die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin ohne die Gabe von PEG-Interferon über 12–24 Wochen zeigte in kleinen Studien ungenügende SVR-Raten mit 36% (Leberzirrhose) bzw. 68% (keine Leberzirrhose) bei therapienaiven Patienten und 10% bei Null-Respondern und wird daher nicht empfohlen (IIb)[30][31][32].

HCV-Genotyp 2

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.2: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.2 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Sofosbuvir plus Ribavirin für 12 Wochen als Ersttherapie bei Patienten ohne Zirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.2: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 2

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
VEL + SOF 12 x x x x
SOF + RBV 12 x

1 TN, therapienaiv;
2 TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV)

Erläuterungen

Velpatasvir und Sofosbuvir

Die Gabe des pangenotypischen NS5A-Inhibitors in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion wurde in 2 Phase-3-Studien evaluiert[7][33] (Ib).

Im Rahmen einer placebokontrollierten Studie mit Einschluss von Patienten mit verschiedenen HCV-Genotypen wurden 104 Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion eingeschlossen, die alle einen SVR (100%) erreichten[7].

In einer kontrollierten Studie im Vergleich zur Gabe von Sofosbuvir und Ribavirin wurden insgesamt 266 Patienten eingeschlossen[33]. Hier wurde mit einer SVR-Rate von 99% unter Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu 94% unter Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine statistisch signifikante Überlegenheit für die Kombinationstherapie aus Velpatasvir plus Sofosbuvir nachgewiesen. Ebenfalls fand sich ein besseres Nebenwirkungsprofil von Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu Sofosbuvir und Ribavirin.

Damit stellt die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen unabhängig vom Vortherapiestatus mit einer Interferon-basierten Therapie und dem Vorliegen einer Zirrhose die Standardtherapie für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion dar (Ib).

Sofosbuvir plus Ribavirin

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion liegt eine Zulassung für Sofosbuvir und Ribavirin mit einer Therapiedauer von 12 Wochen auf der Grundlage von mehreren Phase-3-Studien mit hohen SVR-Raten bei der Erst- als auch der Re-Therapie vor (86-97%)[34][35][36] (Ib).

Bei Patienten ohne Leberzirrhose lagen die SVR-Raten bei der Ersttherapie bei 97% (88/91) und bei der Re-Therapie bei 90% (56/62) bei jeweils 12-wöchiger Therapiedauer.

Insgesamt wurden nur wenige therapienaive (n=14) bzw. vorbehandelte (n=18) Patienten mit Leberzirrhose untersucht. Hier lagen die SVR-Raten bei einer 12-wöchigen Therapie bei den therapienaiven Patienten bei 86% (12/14) und bei den vortherapierten Patienten bei 72% (13/18). Durch eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen konnte eine Steigerung der SVR-Rate auf 78% (7/9) bei vortherapierten Patienten erreicht werden (I)[35].

Schließlich wurden im Kontrollarm der Zulassungsstudie von Velpatasvir und Sofosbuvir insgesamt 132 Patienten mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen behandelt (I)[33]. Die SVR-Raten bei der Erst- bzw. Re-Therapie von Patienten ohne Zirrhose betrugen hier 96% (92/96) und 81% (13/16). Bei Patienten mit Zirrhose lagen die entsprechenden SVR-Raten bei 93% (14/15) und 100% (4/4). Unter der Gabe von Ribavirin wurden im Vergleich zur Ribavirin-freien Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir weniger Nebenwirkungen (Anämie, Müdigkeit und Schlaflosigkeit) gefunden.

Bei einem Teil der Patienten mit einem Relapse nach Therapieende lag offensichtlich eine Infektion mit einer viralen Chimäre vor, die mit kommerziellen Routineassays zur HCV-Genotypisierung nicht erkannt wird[37]. Dabei handelt es sich typischerweise um eine virale Rekombination aus einem HCV-Genotyp 2k/1b, die häufig bei Patienten mit einem Migrationshintergrund aus Ländern der ehemaligen Sowjetunion gefunden wird, bei der es unter eine Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin in >80% der Fälle zu einem Relapse kommt und die wie ein HCV-Genotyp 1 behandelt werden sollte[38]. Bei entsprechendem Verdacht sollte eine Sequenzierung im nicht-strukturellen HCV-Genom zur Identifizierung des HCV-Genotyps erfolgen.

Damit kann eine Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen zur Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion ohne Leberzirrhose durchgeführt werden.

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Für die HCV-Genotyp-2-Infektion liegen Daten von 26 therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose vor, die eine Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über 24 Wochen erhielten[21] (IIb). Die SVR-Rate betrug 96% (25/26). Weiterhin wurden einzelne Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion mit fortgeschrittener Leberzirrhose (n=5, SVR 80%)), sowie einzelne Patienten mit HIV-Ko-Infektion (n=13, SVR 100%) in zwei Phase-3-Studien mit einer Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin und einer Therapiedauer von 12 Wochen untersucht[22][23]. Systematische Studien zur Evaluation der optimalen Therapiedauer bzw. der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei vor-therapierten Patienten und von Patienten mit Zirrhose liegen nicht vor.

Daher wird der Einsatz von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin angesichts vorhandener, besser evaluierter alternativer Therapieregime nicht als primäre Therapieoption empfohlen (IIb).

HCV-Genotyp 3

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.3: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation, ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.3 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Ib / A)
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.3: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 3

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
VEL + SOF 12 x3 x3 x3 x3
DCV + SOF 12 x3 x3

1 TN, therapienaiv;
2 TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV);

3 Bei Vorliegen von präexistenten NS5A Resistenzen (im Wesentlichen Y93H) sind reduzierte SVR-Raten zu erwarten (VEL/SOF 84% DCV/SOF 68%). Die SVR-Raten waren ebenfalls bei therapieerfahrenen Patienten und bei Patienten mit Zirrhose leicht erniedrigt. In diesen Fällen kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden.

Erläuterungen

Velpatasvir und Sofosbuvir

Die Kombinationstherapie aus dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion über 12 Wochen wurde in einer großen Phase-3-Studie bei 277 Patienten in kontrolliert, prospektiv und randomisierter Weise im Vergleich zur 24-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin bei 275 Patienten untersucht[33] (Ib).

Insgesamt fand sich eine statistisch signifikante Überlegenheit für Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu Sofosbuvir plus Ribavirin (SVR 95% versus 80%).

Dies traf auch für die jeweiligen Subgruppen von Patienten mit und ohne Vortherapie bzw. mit und ohne Zirrhose zu (SVR 89–98% versus SVR 58–90%).

Insgesamt fanden sich unter der Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit und ohne Zirrhose (91% versus 97%) sowie bei Patienten mit und ohne Vortherapie (90% versus 97%) jeweils leicht niedrigere SVR-Raten.

Ein wesentlicher Prädiktor für ein Therapieversagen auf die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir stellt die Existenz von Baseline-NS5A-Resistenzen dar, die bei 16% der Patienten gefunden wurden. Hier fand sich eine SVR-Rate von 88% mit präexistenten NS5A-Resistenzen im Vergleich zu 97% bei Patienten ohne Resistenzen (I)[33][39]. Den stärksten Effekt hatte hierbei die Hauptresistenzvariante im NS5A-Protein Y93H mit einer SVR-Rate von 84% (siehe auch Kapitel Resistenzen). Eine systematische Untersuchung, ob die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu einer Steigerung der SVR-Rate bei Patienten mit Baseline-NS5A-Resistenzen führt, liegt nicht vor. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion war jedoch bei einer 12-wöchigen Therapie die zusätzliche Gabe von Ribavirin der reinen Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir überlegen (SVR 85% versus 50%) (I)[40].

Damit wird die Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen als Standardtherapie für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion empfohlen (Ib). Bei präexistenten NS5A-Resistenzen, Vortherapie mit PEG-Interferon/Ribavirin oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Daclatasvir weist beim HCV-Genotyp 3 in vitro eine vergleichbar hohe antivirale Aktivität auf wie bei HCV-Genotyp-1-Isolaten.

Klinisch lagen für die HCV-Genotyp-3-Infektion für die Zulassung zunächst nur Daten von 18 therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose aus einer Phase-2-Studie vor, von denen 16 (89%) unter einer 24-wöchigen Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin eine SVR erreichen konnten[21].

Im Rahmen einer ersten Phase-3-Studie wurde die Effektivität einer Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir ohne Ribavirin über eine Dauer von 12 Wochen bei 152 Patienten mit und ohne Zirrhose[41] und im Verlauf in einer zweiten Phase-3-Studie bei 50 Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose über eine Dauer von 12 oder 16 Wochen mit der Gabe von Ribavirin evaluiert[42].

Bei Patienten ohne Leberzirrhose konnte mit der zwölfwöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir unabhängig vom Vortherapiestatus eine hohe SVR-Rate erreicht werden (96%). Bei Patienten mit Leberzirrhose gelang eine Viruseradikation jedoch nur in 63% der Fälle[41]. Unter der Hinzunahme von Ribavirin und einer Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen betrugen die SVR-Raten 83% und 89% (I)[42].

Der stärkste Prädiktor für das Therapieansprechen stellte die präexistente Hauptresistenz-NS5A-Variante Y93H gegenüber Daclatasvir dar, die bei 9% der Patienten vor Therapiebeginn nachgewiesen wurde. Bei Patienten ohne Zirrhose und einer 12-wöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Y93H-Variante lagen die SVR-Raten bei 67% und 98%. Bei Patienten mit Zirrhose lagen die entsprechenden SVR-Raten bei 25% und 68% (I)[41][42].

Durch die Hinzunahme von Ribavirin lag die SVR-Rate bei Patienten mit Zirrhose aber ohne Y93H-Variante bei 91%, was für eine Steigerung der Effektivität der Therapie im Vergleich zur 12-wöchigen Therapie ohne Ribavirin (68%) spricht. Ob auch bei Patienten mit Y93H-Variante und Leberzirrhose durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin die SVR-Rate gesteigert werden kann, ist zu vermuten, kann aber aufgrund der geringen Zahl an Patienten mit Zirrhose und Y93H-Mutation (n=2) und einer SVR-Rate von 50% (1/2) aus der Studie nicht eindeutig abgeleitet werden (I)[41][42].

Die zugelassene Therapiedauer für Patienten mit Zirrhose beträgt aktuell weiterhin 24 Wochen. Kontrollierte Daten zur optimalen Dauer der Therapie (12 bzw. 16 Wochen im Vergleich zu 24 Wochen) bei Patienten mit Leberzirrhose liegen nicht vor.

Damit kann die Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen für Patienten ohne Leberzirrhose als eine Therapieoption empfohlen werden (Ib). Bei präexistenten NS5A-Resistenzen kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V). Für Patienten mit Leberzirrhose wird die Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen aufgrund alternativer, besser evaluierter Therapieoptionen nicht mehr empfohlen.

Sofosbuvir und Ribavirin

Für die interferon-freie Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen liegen Studiendaten zur Erst- und Re-Therapie mit einer SVR-Rate von 85-94% bei fehlender Leberzirrhose vor[36] (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose lag die Heilungsrate bei therapienaiven Patienten bei allerdings kleinen Patientenzahlen bei 92% (12/13) während sie bei der Re-Therapie mit 60% (27/45) deutlich niedriger war. Hier ist eine Effektivität bei längerer Behandlung als 16 Wochen bislang nicht gesichert[35].

Im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Velapatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen mit 95% lagen die SVR-Raten mit 80% nach Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen signifikant niedriger. Dies traf für alle Subgruppen der Patienten (Vortherapiestatus und Zirrhose) zu[33].

Damit wird die Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen angesichts vorhandener, besser evaluierter und effektiverer Therapieregime nicht mehr als primäre Therapieoption empfohlen (Ib).

Ledipasvir und Sofosbuvir + Ribavirin

Ledipasvir weist im Vergleich zum HCV-Genotyp 1 beim Genotyp 3 in vitro eine um den Faktor 1000 geringere antivirale Aktivität auf[43][44]. In einer kleinen Phase-2-Studie (n=51) fand sich entsprechend bei der Erstbehandlung mit Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen eine SVR-Rate von lediglich 64%. Durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde die SVR-Rate bei einer kleinen Patientenzahl auf 100% gesteigert (II)[45]. In einer zweiten kleinen Studie (n=28) mit ebenfalls 12 Wochen Therapiedauer konnte eine hohe SVR-Rate bei vortherapierten Patienten ohne Leberzirrhose und der Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bestätigt werden (89%). Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=22) konnte jedoch eine SVR-Rate nur in 73% der Fälle erreicht werden (II)[45].

Resistenzanalysen von Patienten mit Relapse auf eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir (n=17) wiesen in keinem Fall eine Selektion von NS5A-Resistenzen auf[46]. Dies spricht zumindest für eine allenfalls geringe antivirale Aktivität des NS5A-Inhibitors Ledipasvir gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten. Die beobachteten SVR-Raten sind damit vermutlich im Wesentlichen auf die Aktivität von Sofosbuvir mit und ohne die Gabe von Ribavirin zurückzuführen.

Daher wird die Durchführung einer Kombinationstherapie mit dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion nicht empfohlen.

HCV-Genotyp 4

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.4: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.4 Therapieregime):
- Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib / A)
- Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Ribavirin für 12 Wochen (Ib / A)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Grazoprevir plus Elbasvir +/- Ribavirin für 12 oder 16 Wochen (IIb / B)
- Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.4: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 4

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
VEL + SOF 12 x x x x
PTV/r + OBV + RBV 12 x x x x
LDV + SOF 12 x x x3 x3
GZR + EBR 12 x4 x4 x4 x4
SMV + SOF5 12 x x x x
DCV + SOF +/- RBV5 12 x x

1 TN, therapienaiv;
2 TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV);
3 Bei Patienten mit Zirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden.
4 Bei Patienten mit negativen Prädiktoren, wie z.B. Versagen auf eine Vortherapie, einer Ausgangsviruslast über 800.000 IU/ml HCV-RNA oder einer Leberzirrhose ist die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin und / oder die Therapieverlängerung auf 16 Wochen nicht genau bekannt (siehe Erläuterungen);
5 Nicht als Standardtherapie, da keine vollständige Phase-3-Untersuchung durchgeführt wurde (geringe Patientenzahlen bzw. fehlende Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin). Siehe auch Erläuterungen. Keine Zulassung bzw. Erstattungsfähigkeit von Simeprevir in Österreich.

Erläuterungen

Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin

In vitro weist der NS5A-Inhibitor Ledipasvir äquivalente antivirale Aktivitäten beim HCV-Genotyp 1 und 4 auf. Klinisch liegen Daten einer kleinen Phase-2-Studie vor, in der 21 Patienten teilweise mit Zirrhose mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion als Erst- oder Re-Therapie eine Behandlung mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen erhielten[47] (IIb). Die SVR-Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose (n=7) lagen bei 95%. Zusätzlich wurden in einer weiteren Phase-2-Studie Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei 44 Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion untersucht[48] (IIb). Die SVR-Rate betrug 93% unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Zirrhose (n=10). Ein Therapieversagen war mit präexistenten NS5A-Resistenzen sowie der Infektion mit dem HCV-Genotyp 4r assoziiert[48].

Aufgrund dieser Daten kann daher in Analogie zum HCV-Genotyp 1 eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit Leberzirrhose kann aufgrund der geringen bisher untersuchten Fallzahl in den Zulassungsstudien ebenfalls in Analogie zur Situation bei HCV-Genotyp 1 zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir plus Sofosbuvir

Die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde im Rahmen einer großen plazebo-kontrollierten Phase-3-Studie untersucht, in die 138 therapienaive und vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit und ohne Zirrhose eingeschlossen wurden[7] (Ib). Von den 116 Patienten, die eine Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen erhielten, erreichten alle (100%) eine Viruseradikation (SVR).

Daher sollten Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Leberzirrhose mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt werden (Ib).

Grazoprevir plus Elbasvir

Im Rahmen der beiden Phase-3-Studien zur Evaluation der Kombinationstherapie aus Grazoprevir und Elbasvir wurden 18 therapienaive und 37 vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion eingeschlossen[17][18] (IIb). Zusätzlich wurden in zwei weiteren Studien therapienaive Patienten, die teilweise mit HIV-ko-infiziert waren, über 12 Wochen mit Grazoprevir und Elbasvir behandelt[49] (IIb). Die SVR-Rate nach einer 12-wöchigen Kombinationstherapie mit Grazoprevir und Elbasvir lag über alle Studien bei 94%. Patienten mit einer Leberzirrhose (83%, 10/12) wiesen niedrigere SVR-Raten auf als solche ohne Zirrhose (96%, 51/53). Ein virologisches Therapieversagen wurde ausschließlich bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast über 800.000 IU/ml HCV-RNA gefunden (n=2; SVR-Rate bei Patienten mit >800.000 IU/ml und 12-wöchiger Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir 94%, 34/36). Patienten, die über 16 Wochen mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin behandelt wurden (n=8) erreichten in 100% der Fälle einen SVR[18].

Eine Evaluation der Effektivität einer Therapieverlängerung bzw. der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei Patienten mit einer Zirrhose und / oder einer Baseline-Viruslast >800.000 IU/ml liegt nicht vor.

Daher kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast >800.000 IU/ml HCV-RNA kann Ribavirin zusätzlich gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden. Bei Vorliegen einer Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden.

Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin

Zur Erst- und Re-Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit Paritaprevir/r und Ombitasvir mit und ohne Gabe von Ribavirin liegen Studiendaten von 135 Patienten vor[50] (Ib). Die SVR-Raten betrugen 91% bei der Ersttherapie ohne Ribavirin und jeweils 100% bei der Erst- bzw. Re-Therapie mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Aufgrund der geringen Patientenzahlen pro Studienarm ist die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin nicht geklärt.

Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (n=120) wurden im Rahmen einer eigenen Studie mit der Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin untersucht[51] (Ib). Die SVR-Raten betrugen nach 12- und 16-wöchiger Therapie 97% und 98%. Als Prädiktor für eine Viruseradikation stellte sich der fehlende Nachweis von NS5A Resistenzen vor Therapiebeginn mit SVR-Raten von 97% und 100% bei Patienten mit und ohne Resistenzen dar[51] (Ib).

In einer Studie aus Ägypten wurden 160 Patienten mit und ohne Leberzirrhose untersucht. Die SVR-Raten nach einer Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin über 12 Wochen lagen bei 94% und 97%[52].

Damit sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion die Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin über 12 Wochen unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Zirrhose durchgeführt werden (Ib).

Simeprevir plus Sofosbuvir

Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir mit oder ohne die Gabe von Ribavirin basieren auf den Daten beim HCV-Genotyp 1 (siehe oben) und der grundsätzlichen hohen Wirksamkeit von Simeprevir beim HCV-Genotyp 4 in Phase-1-Studien bzw. in Phase-3-Studien in Kombination mit PEG-Interferon/Ribavirin[53][54]. Es besteht eine Zulassungsbeschränkung für Patienten mit dringender Therapieindikation bzw. Interferon-Unverträglichkeit.

Zwischenzeitlich wurde eine Phase-2-Studie bei 63 Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion aus Ägypten mit und ohne Zirrhose mit der Gabe von Simeprevir und Sofosbuvir über 8 oder 12 Wochen durchgeführt[55] (IIb). Die SVR-Raten bei der 8-wöchigen und 12-wöchigen Therapiedauer betrugen 75% und 100%.

Eine Therapie von Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion mit Simeprevir und Sofosbuvir wird aufgrund der Zulassungsbeschränkung und besser evaluierter Therapiealternativen nicht generell empfohlen (IIb).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus Daclatasvir und Sofosbuvir beruht auf den Ergebnissen einer Phase-2-Studie bei den HCV-Genotypen 1, 2 und 3, der Wirksamkeit von Daclatasvir in vitro sowie bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion in der Triple-Therapie in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin (II)[21].

Im Rahmen von zwei Phase-3-Zulassungsstudien wurden 4 Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion und fortgeschrittener Zirrhose sowie 3 Patienten ohne Zirrhose für eine Therapie über 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit (Zirrhose) und ohne (Patienten ohne Zirrhose) die zusätzliche Gabe von Ribavirin eingeschlossen. Die SVR-Raten betrugen 100%[22][23] (IIb).

Eine Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin wird aufgrund der beschränkten Patientenzahlen und alternativen, besser evaluierten Therapieoptionen nicht generell empfohlen (IIb).

HCV-Genotyp 5 und 6

DGVS-HepC-Empfehlung 4.2.5: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen (siehe auch DGVS-HepC-Tabelle 4.2.5 Therapieregime):
Ledipasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (IIb / B)
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Tabelle 4.2.5: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 5 und 6

Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose
TN1 TE2 TN1 TE2
LDV + SOF 12 x x x x
VEL + SOF 12 x x x x

1 TN, therapienaiv;
2 TE, therapieerfahren (i.d.R. Vorbehandlung mit (PEG‑)Interferon +/- RBV)

Erläuterungen

Ledipasvir und Sofosbuvir

Ledipasvir weist in vitro eine hohe antivirale Aktivität bei HCV-Genotyp 5 und 6 Isolaten auf[44].

Therapienaive und vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-5-Infektion (n=41), von denen 9 eine Leberzirrhose aufwiesen, wurden im Rahmen einer französischen Phase-2-Studie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt. Ein SVR wurde bei 95% (39/41) aller Patienten und bei 89% (8/9) der Patienten mit Zirrhose erreicht (IIb). Eine Vortherapie oder das Vorliegen einer Zirrhose waren bei kleinen Fallzahlen keine negativen Prädiktoren für das Therapieansprechen[56].

In einer weiteren Studie aus Neuseeland wurden 25 therapienaive bzw. vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-6-Infektion mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt. Zwei Patienten hatte eine Leberzirrhose. Die SVR-Rate betrug 96% (24/25) (IIb)[57].

Daher sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 5 oder 6 Infektion eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie fehlendes Ansprechen auf eine Vortherapie oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Velpatasvir weist gegen verschiedene HCV-Genotyp-5- und -6-Isolate in vitro hohe antivirale Aktivitäten auf. Im Rahmen der placebo-kontrollierten Phase-3-Zulassungsstudie mit der Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen wurden 35 Patienten mit einer HCV-Genotyp-5-Infektion und 41 Patienten mit einer HCV-Genotyp-6-Infektion eingeschlossen. Die Patienten waren entweder therapienaiv oder vortherapiert und 5 bzw. 6 Patienten mit dem HCV-Genotyp 5 bzw. 6 wiesen eine Zirrhose auf. Die SVR-Rate betrug 97% (34/35) beim HCV-Genotyp 5 und 100% beim HCV-Genotyp 6 (IIb). Alle Patienten mit Leberzirrhose erreichten ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen[7].

Damit sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion eine Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie fehlendes Ansprechen auf eine Vortherapie oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Daclatasvir und Sofosbuvir

Für Daclatasvir ist eine hohe antivirale in-vitro-Aktivität bei HCV-Genotyp-5- und -6-Isolaten vorhanden und es besteht grundsätzlich eine Zulassung auch für diese Genotypen (Fachinformation). Klinische Studiendaten für eine Kombinationstherapie aus Daclatasvir plus Sofosbuvir liegen für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5-Infektion nicht vor. Im Rahmen einer Phase-3-Studie wurde ein Patient mit einer HCV-Genotyp-6-Infektion über 12 Wochen behandelt, der einen SVR erreichte[22].

Daher wird aufgrund anderer verfügbarer und besser evaluierter Therapieregime eine Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion mit Daclatasvir nicht generell empfohlen.

Ersttherapie von Patienten mit DAA bei dekompensierter Zirrhose

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Patienten mit einer DAA-Ersttherapie bei dekompensierter Zirrhose behandelt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 4.3: Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose werden unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen empfohlen:
- Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (Ib / A)
- Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1–6 für 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
- Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin beim HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6 über 12 oder 24 Wochen (IIb / B)
Protease-Inhibitor-basierte Regime sollten bei dekompensierter Zirrhose nicht gegeben werden (IV / B).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher toxischer Effekte, über die in Einzelfällen nach der Zulassung berichtet wurde, sollten HCV-NS3-Protease-Inhibitoren wie Grazoprevir, Paritaprevir und Simeprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child B und C) eingesetzt werden (III)[58]. Für die Gabe von NS5A-Inhibitoren wie Daclatasvir, Ledipasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und ggf. Ribavirin bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die einen primären renalen Metabolisierungsweg aufweisen, wurde über ein gehäuftes Auftreten von Infektionen, Laktatazidosen und anderen Komplikationen berichtet (III)[59][60][61]. Ein eindeutiger kausaler Zusammenhang mit der antiviralen Therapie konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, so dass bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose aufgrund der insgesamt erhöhten Suszeptibilität durch die Initiierung einer antiviralen Therapie vermutlich das Risiko für Komplikationen leicht erhöht wird (I)[62].

Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/min) ist eine Sofosbuvir-basierte antivirale Therapie nicht zugelassen, wurde jedoch in einzelnen Fällen erfolgreich und ohne Hinweise für schwere Nebenwirkungen durchgeführt (siehe unten).

Grundsätzlich ist bei der dekompensierten Leberzirrhose die Indikation und Möglichkeit zur Lebertransplantation zu prüfen. Auf der Grundlage der bisherigen Erfahrungen scheinen die meisten Patienten mit einem niedrigen bis mittleren MELD-Wert von einer antiviralen Therapie mit anhaltender Verbesserung der Leberfunktion zu profitieren, während bei der Mehrzahl der Patienten mit höheren MELD-Werten (typischerweise MELD >20) trotz Viruseradikation keine klinische Verbesserung zu erwarten ist (siehe auch Kapitel Transplantation) (I)[63][64][65].

Daclatasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Patienten mit einer HCV-Genotyp-1 bis 4-Infektion und dekompensierter Zirrhose (n=48) wurden im Rahmen einer Phase-3-Studie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen behandelt. Die SVR-Raten betrugen 94% und 56% bei Patienten mit Child-B- und -C-Zirrhose. Vergleichsuntersuchungen mit und ohne Ribavirin bzw. zwischen einer Therapiedauer von 12 und 24 Wochen liegen nicht vor.

Damit sollte bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb).

Ledipasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ledipasvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion mit dekompensierter Leberzirrhose (Child B und C) vor oder nach Lebertransplantation wurde in mehreren Studien untersucht[66][67]. In einer Studie mit allerdings überwiegend Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde auch ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen versus Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen durchgeführt[68].

Insgesamt zeigten sich in der Child-B-Situation (n=108) SVR-Raten von 86% und 92% nach einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen. Bei Patienten mit einer Child-C-Zirrhose (n=101) lagen die SVR-Raten mit 84% und 81% niedriger[66][67]. In der Studie mit mehrheitlich kompensierter Zirrhose (n=154) erreichten 96% der Patienten, die Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, und 97% derjenigen, die eine 24-wöchige Therapie mit lediglich Ledipasvir und Sofosbuvir erhalten hatten, einen SVR[68].

Studiendaten zu Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion liegen nicht vor. Die grundsätzliche Effektivität der Therapie ist jedoch bei Patienten mit kompensierter Zirrhose gezeigt worden (II)[48][56][57].

Damit sollte bei Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose eine Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erfolgen (IIb). Bei Kontraindikationen für die Gabe von Ribavirin kann eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen erfolgen (V).

Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin

Bei 275 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Infektion mit den HCV-Genotypen 1–4 sowie einem Patienten mit HCV-Genotyp 6 wurde in einer 3-armigen Phase-3-Studie die Kombinationstherapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir für 12 oder 24 Wochen sowie eine Therapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen evaluiert[40] (Ib).

Die SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die Velpatasvir und Sofosbuvir ohne und mit Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, lagen bei 88% und 96%. Die längere Therapie über 24 Wochen ohne Ribavirin führte in 92% der Fälle zu einem SVR und zeigte damit keine signifikante Steigerung der Effektivität. Bei den HCV-Genotypen 2 und 4 erreichten alle Patienten mit der 12-wöchigen Therapie mit und ohne Ribavirin ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion konnte lediglich mit der 3-fach-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine SVR von 85% erreicht werden, während die Kombinationstherapien ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen lediglich bei jeweils 50% der Patienten zu einem SVR führten[40].

Damit sollte zur Therapie von Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (Ib). Während bei den HCV-Genotypen 1, 2, 4–6 bei eingeschränkter Verträglichkeit auch eine Therapie ohne Ribavirin möglich ist, sollte beim HCV-Genotyp 3 die Behandlung möglichst unter Einschluss von Ribavirin erfolgen (Ib). Eine Therapie über 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erfolgen.

Therapie von Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie behandelt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 4.4: Aufgrund virologischer Grundsätze wird folgendes Vorgehen möglichst auf der Grundlage einer Resistenzanalyse empfohlen (II / B):
- Behandlung mit mind. 2 DAAs und ggf. zusätzlich Ribavirin
- Wechsel bzw. Hinzunahme von NS3-Protease- bzw. NS5A-Inhibitor im Vergleich zur Vortherapie
- Ggf. Therapieverlängerung auf 24 Wochen
- Multitarget-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir plus Sofosbuvir oder Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir insbesondere bei Resistenzen gegenüber NS3-Protease- und NS5A-Inhibitor
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

Erläuterungen

Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-basierte Triple-Therapie mit einem Protease-, NS5A- oder NS5B-Inhibitor können mit einer Interferon-freien DAA-Therapie mit Wechsel der Substanzklasse wie oben dargestellt behandelt werden (I)[1][7][23][69].

Bei einem Therapieversagen können Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den eingesetzten DAAs bei 80–90% der Patienten nachgewiesen werden[1][7][17][29][46][70]. Die Dauer der Nachweisbarkeit von viralen Resistenzen mit einer populationsbasierten Sequenzierung bei Patienten mit Therapieversagen reicht in den meisten Fällen bei Resistenzen gegenüber Protease-Inhibitoren über wenige Monate bis zu einem Jahr[46][71][72]. Nach Einsatz eines nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitors (Dasabuvir) sind RAVs in ca. 50% der Fälle nach einem Jahr weiterhin nachweisbar[73]. RAVs gegenüber dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir wurden bisher nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen und scheinen eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Wochen aufzuweisen[74][75][76]. Bei einem Therapieversagen auf einen NS5A-Inhibitor persistieren die selektionierten RAVs dagegen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle über Jahre[46][77].

Eine Wiederholung des eingesetzten DAA-Therapieregimes ohne Beachtung von viralen Resistenzen ist nicht zu empfehlen. In einer Studie mit einer wiederholten Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir wurde trotz Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen ein SVR bei Patienten mit NS5A-RAVs lediglich in 60% und bei dem Vorliegen der Hauptresistenzvariante Y93H/N in nur 33% beobachtet (II)[78].

Bei einer dringlichen Indikation für eine erneute antivirale Therapie wie z.B. bei Patienten mit Leberzirrhose oder schwerer extrahepatischer Manifestation erfolgt die erneute Behandlung bis zum Vorliegen von Studienergebnissen daher auf der Grundlage virologischer Überlegungen und Daten von kleineren Kohorten.

[Kürzlich wurde mit der 3-fach-DAA-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen eine hocheffektive pangenotypische Therapieoption für Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-freie DAA-Therapie zugelassen. Die SVR-Raten lagen bei >95%, waren unabhängig von vorliegenden viralen Resistenzen und die Behandlung war bis auf leichte gastrointestinale Beschwerden verträglich. Daher wird die Behandlung mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen zur Standardtherapie bei Patienten mit einem Versagen auf eine erste Interferon-freie DAA-Kombinationstherapie.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Versagen auf Sofosbuvir plus Ribavirin

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können alle für die DAA-Ersttherapie oben empfohlenen Kombinationstherapien eingesetzt werden (IIb)[79].

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion sollte ggf. das Vorliegen einer viralen Chimäre (HCV-Genotyp 2k/1b) überprüft werden (siehe oben). Bei Nachweis einer Genotyp-2/1-Chimäre sollte eine Genotyp-1-spezifische Therapie durchgeführt werden. Als Re-Therapie einer echten Genotyp-2-Infektion ist eine Behandlung mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir oder Velpatasvir) in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen zu empfehlen (IIb)[38].

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion ist eine Re-Therapie mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir oder Velpatasvir) in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bis 24 Wochen zu empfehlen (IIb)[80].

Versagen auf Simeprevir plus Sofosbuvir

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und Versagen auf Simeprevir plus Sofosbuvir ist eine Re-Therapie unter Einschluss eines NS5A-Inhibitors zu empfehlen (IIb). In kleinen Kohorten von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten war eine Re-Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen in ca. 90% der Fälle erfolgreich[80][81]. Ebenso erreichte die Mehrzahl der Patienten einen SVR, die eine Re-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen erhielten[80].

Versagen auf NS5A-Inhibitor plus Sofosbuvir

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und einem Versagen auf eine DAA-Kombinationstherapie mit einem NS5A-Inhibitor in Kombination mit Sofosbuvir ist, nach Durchführung einer Resistenztestung und fehlenden hochgradigen RAVs (Varianten an Position R155 oder D168), eine Re-Therapie unter Einschluss eines NS3-Protease-Inhibitors zu empfehlen (IIb). Hier liegen Daten von kleinen Kohorten vor, die eine Re-Therapie mit Simeprevir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen erhielten. Die SVR-Raten betrugen zwischen 87 und 100%[4][69]. Alternativ scheint auch eine Re-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir sowie Ribavirin möglich zu sein, bei der ebenfalls über hohe SVR-Raten berichtet wurde[80].

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion ist bei Versagen auf Daclatasvir plus Sofosbuvir eine Re-Therapie mit dem neueren NS5A-Inhibitor Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen zu empfehlen, da kein Protease-Inhibitor mit antiviraler Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-2-Isolaten zur Verfügung steht (V).

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion steht ebenfalls keine alternative Substanzklasse zur Verfügung, da keiner der zugelassenen NS3-Protease-Inhibitoren eine hohe antivirale Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten aufweist und auch der nicht-nukleosidische NS5B-Inhibitor Dasabuvir wirkungslos ist. Für den NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir existiert in der zugelassenen Dosierung eine mäßige Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten. In einer Kombinationstherapie mit Elbasvir und Ribavirin über 18 Wochen erreichten 57% der Patienten einen SVR[82].

Velpatasvir weist gegenüber NS5A-RAVs, die unter Daclatasvir selektioniert wurden, in vitro eine höhere antivirale Aktivität als Daclatasvir auf[83]. Daher wäre bei Versagen auf Daclatasvir eine Re-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen zu empfehlen (V).

Versagen 3D-Therapie

Bei Patienten mit einem Versagen auf die Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ist mit viralen Resistenzen gegenüber allen 3 eingesetzten Substanzklassen zu rechnen[73]. Eine Re-Therapie sollte daher den nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir einschließen. Entsprechend den vorliegenden RAVs sollten die weiteren DAAs als Kombinationspartner ausgewählt werden. In einer kleinen Kohorte von Patienten mit multiplen RAVs gegenüber NS3-Protease-, NS5A- und nicht-nukleosidischem NS5B-Inhibitoren wurde eine Multi-Target antivirale Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Sofosbuvir untersucht. Bei Patienten mit HCV-Genotyp 1b erfolgte die Therapie über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurde zusätzlich Ribavirin gegeben und bei Vorliegen einer Zirrhose die Therapie auf 24 Wochen verlängert. Die SVR-Rate betrug 95% (21/22)[84].

Für die Re-Therapie nach Versagen auf eine DAA-Therapie wurden in mehreren Studien Multi-Target-Ansätze untersucht. Hierbei wurde neben der 3D-Therapie plus Sofosbuvir und ggf. Ribavirin wie oben dargestellt auch eine Kombinationstherapie aus Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir sowie die [nun seit kurzem verfügbaren]* Kombinationstherapien aus Velpatasvir, Sofosbuvir und dem Protease-Inhibitor Voxilaprevir (GS-9857) und die Kombination aus den zwei Zweitgenerations-NS3-Protease- und NS5A-Inhibitoren Glecaprevir und Pibrentasvir mit einer Therapiedauer von jeweils 12 Wochen untersucht. Der Anteil an eingeschlossenen Patienten (n=22 bis n=128) mit RAVs lag zwischen 60% und 89% und die SVR-Raten lagen bei 94–100%[84][85][86][87]. [Mit der 3-fach-DAA-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir steht nun eine zugelassene Therapie für DAA-Versager zur Verfügung. Daten aus der klinischen Praxis liegen bisher nicht vor. Weitere Therapieregime werden aktuell in Studien untersucht. Für multiple DAA-Versager liegen bisher keine Daten zu effektiven Therapieoptionen vor, so dass in entsprechenden Fällen eine antivirale Therapie nach virologischen Gesichtspunkten und einer aktuellen Resistenzanalyse individuell ausgesucht werden sollte.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Resistenzanalyse

  • Fragestellung:
    • Wann sollte eine Resistenzanalyse erfolgen?

DGVS-HepC-Empfehlung 4.5:
- Eine virale Resistenzanalyse vor einer Ersttherapie mit einem Interferon-freien Therapieregime sollte nicht generell erfolgen (IIb / B).
- Vor einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir für 12 Wochen sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion eine NS5A-Resistenzanalyse erfolgen (IIb / B).
- Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion kann eine NS5A-Resistenzanalyse vor einer Therapie mit Daclatasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir erfolgen (V / C).
- Zur Auswahl einer Re-Therapie von Patienten mit einem Versagen auf eine direkt antivirale Kombinationstherapie sollte eine Resistenzanalyse erfolgen (II / B).
Konsensstärke: 94%, Konsens

Erläuterungen

Prä-existente oder selektionierte Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den verschiedenen DAAs beeinflussen die antivirale Aktivität der entsprechenden Substanz und können daher mit einer Verringerung der Viruseradikationsrate assoziiert sein.

Für die konventionelle Triple-Therapie von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit Simeprevir, PEG-Interferon und Ribavirin hatte die Präexistenz einer Q80K-Variante einen signifikant ungünstigen Einfluss auf die SVR-Rate[88][89]. Bei der Interferon-freien Therapie gibt es ebenfalls Evidenzen, dass virale Resistenzen die Viruseradikationsrate beeinflussen. Bei der Kombinationstherapie aus einem Protease- und einem NS5A-Inhibitor (Asunaprevir plus Daclatasvir) bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion, die eine zugelassene Interferon-freie Therapie in Japan darstellt, fanden sich hoch-signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne prä-existente virale Resistenzen (38% versus 90% SVR). Die Prävalenz von RAVs lag bei 11% der Patienten[90]. Für die zugelassenen DAA-Kombinationstherapien führen prä-existente RAVs insbesondere im Kontext mit anderen negativen Prädiktoren zu einer Verringerung der SVR-Rate.

HCV-Genotyp 1

Für die aktuell im deutschsprachigen Raum beim HCV-Genotyp 1 am meisten eingesetzten Therapien liegen inzwischen genaue Daten zum Einfluss von RAVs auf das virologische Therapieansprechen bei einer DAA-Ersttherapie vor. Dabei zeigt sich, dass RAVs nicht generell zu einem Therapieversagen führen. Vielmehr wird bei Patienten mit mehreren negativen Prädiktoren wie der Infektion mit dem HCV-Subtyp 1a, einem Versagen auf eine Interferon-basierte Vortherapie und einer bereits vorhandenen Zirrhose und zusätzlich nachweisbaren RAVs eine Verringerung der SVR-Rate im Vergleich zu Patienten ohne RAVs gefunden[70][83]. Bei der Beurteilung der Bedeutung von RAVs ist zudem wichtig, dass nur die DAA-Substanz-spezifischen Resistenzen beurteilt werden, die in einer Häufigkeit von mindestens 15% in der Quasispezies nachweisbar sind (populationsbasiertes Detektionsniveau), da in der Regel bei einer Einbeziehung von unspezifischen Varianten und selten in der Quasispezies vorhandenen RAVs kein relevanter Einfluss auf die SVR nachweisbar ist[70][83].

Ledipasvir und Sofosbuvir

Für die zugelassenen Kombinationstherapien aus Ledipasvir und Sofosbuvir konnte eine verminderte SVR-Rate bei präexistenten RAVs im Bereich des NS5A-Gens insbesondere bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Re-Therapie und Zirrhose gefunden werden. Bei allen anderen Patienten waren minimale Veränderungen der SVR-Raten mit einem Unterschied von 1–5% zwischen Patienten mit und ohne Baseline-RAVs nachweisbar, so dass eine generelle Resistenztestung vor Therapiebeginn nicht empfohlen wird (Ib)[91][92].

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir konnte bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit SVR-Raten von 100% und 99% bei Patienten mit und ohne RAVs kein Einfluss von Resistenzen auf das Therapieansprechen auch bei verschiedenen Subgruppen mit negativen Prädiktoren gefunden werden, so dass hier ebenfalls keine Resistenztestung empfohlen wird[7][39].

3D-Therapie

Ähnlich ist die Situation für die zugelassenen Therapieoptionen der Behandlung mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin. Präexistente Resistenzen im Bereich des NS3-, des NS5A- oder des NS5B-Gens hatten keinen signifikanten Einfluss auf das virologische Therapieansprechen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion lagen die SVR-Raten mit und ohne Resistenzen bei 99–100%. Die SVR-Raten von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion mit und ohne RAVs im Bereich des NS3- und des NS5A-Gens lagen für die zugelassenen Therapien jeweils zwischen 96–97% und 96–97%[93]. Damit wird auch für die 3D-Therapie keine Resistenztestung vor Beginn einer DAA-Ersttherapie empfohlen (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir

Bei der Behandlung mit Grazoprevir und Elbasvir hatten RAVs im Bereich der NS3-Protease keinen wesentlichen Einfluss auf das Therapieansprechen. Bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1b wurde ebenfalls kein signifikanter Einfluss von prä-existenten Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens mit SVR-Raten von 92% und 99% bei Patienten mit und ohne RAVs gefunden[17][18]. Bei einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne Baseline-RAVs jedoch bei 53% und 97%[17][18]. Lag eine Ausgangsviruslast (<800.000 IU/ml) vor, konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Baseline-RAVs nachgewiesen werden. Durch eine Verlängerung der Therapie auf 16 Wochen und Hinzunahme von Ribavirin wurde eine SVR bei allen Patienten unabhängig vom Nachweis von NS5A-RAVs erreicht. Baseline-RAVs im NS5A-Gen fanden sich bei 7% der HCV-Genotyp-1a- und 14% der HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten (Fachinformation).

Damit wird für die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir eine Resistenztestung vor Therapiebeginn nicht bei HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten, wohl aber bei einer HCV-Genotyp-1a-Infektion empfohlen, wenn die HCV-RNA über 800.000 IU/ml beträgt (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer NS5A-Resistenz (M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir auf 16 Wochen verlängert und zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IIb).

HCV-Genotyp 2

Sofosbuvir-basierte Therapien

Bei einer Therapie des HCV-Genotyp 2 mit Sofosbuvir und Ribavirin oder Velpatasvir und Sofosbuvir fanden sich keine Hinweise für eine Bedeutung von prä-existenten Resistenzen im Bereich des NS5A- oder NS5B-Gens für das virologische Therapieansprechen. Präexistente Resistenzen gegenüber Ribavirin oder Sofosbuvir sind bisher nicht bekannt und bei Patienten mit und ohne RAVs im NS5A-Protein fanden sich identische SVR-Raten mit jeweils 99–100%[33][39][70].

Virale Chimären

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion und einem Versagen auf eine Interferon-basierte Vortherapie bzw. eine Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin ist an eine virale Rekombinante zu denken. Diese stellt in der Regel eine Chimäre zwischen dem HCV-Genotyp 2k und 1b dar, wird typischerweise durch kommerzielle HCV-Genotypisierungsassays lediglich als HCV-Genotyp 2 erkannt und wird insbesondere bei Patienten mit einem Migrationshintergrund aus Ländern der ehemaligen Sowjetunion gefunden. Die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin führt in der Regel zu einem Relapse, während mit HCV-Genotyp-1-basierten Therapien hohe SVR-Raten erreicht werden[37][38].

HCV-Genotyp 3

Daclatasvir und Sofosbuvir

Bei der Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion mit Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen wurden erhebliche Unterschiede der SVR-Rate zwischen Patenten mit und ohne Baseline-RAVs im NS5A-Gen nachgewiesen. Während die SVR-Raten bei fehlendem Nachweis der Y93H-Variante bei 92% lagen konnten nur 54% der Patienten mit vorhandener Y93H-Resistenz im NS5A-Gen geheilt werden. Dies galt sowohl für Patienten mit (68%, 19/28 versus 25%, 1/4) als auch ohne Leberzirrhose (98%, 105/107 versus 67%, 6/9)[41]. Vermutlich ist durch eine Therapieverlängerung auf 16 oder 24 Wochen und die Hinzunahme von Ribavirin eine Steigerung der SVR-Rate möglich, wenngleich hierzu prospektive kontrollierte Studiendaten fehlen[42]. NS5A-Resistenzen wurden in 6–9% der Patienten vor Therapiebeginn nachgewiesen[41][94].

Daher kann insbesondere für Patienten ohne Leberzirrhose und einer geplanten Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen eine Resistenztestung durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer Y93H-Variante kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei Patienten mit und ohne prä-existente NS5A-Resistenzen, die in 12% der Fälle nachgewiesen wurden, und einer Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen lagen die SVR-Raten bei 88% und 97%[33][39]. Für die Hauptresistenzvariante Y93H zeigte sich die größte Differenz mit einer SVR-Rate von 84% versus 96%. Der Effekt war sowohl bei Patienten mit (50% versus 93%) als auch in abgeschwächter Form ohne Leberzirrhose (91% versus 99%) nachweisbar. Es ist zu vermuten, dass durch eine Hinzunahme von Ribavirin und ggf. eine Verlängerung der Therapiedauer eine Steigerung der SVR-Rate erreicht werden kann. Bisher liegen jedoch lediglich Daten aus einer Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen vor. Hier lag die SVR-Rate bei fehlender Y93H-Resistenz bei 91% (10/11 Patienten). Von den zwei Patienten mit Y93H erreichte einer eine SVR (50%, 1/2).

Damit kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion und einer geplanten Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir eine Resistenzanalyse durchgeführt und bei Vorliegen von einer Y93H-NS5A-Resistenz zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

HCV-Genotyp 4–6

Die Bedeutung viraler Resistenzen bei der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-, -5- oder -6-Infektion ist aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Zulassungsstudien nicht gut bekannt und wenig untersucht. Aufgrund der zahlreichen vorkommenden verschiedenen HCV-Subtypen im Bereich des HCV-Genotyps 4 sind jedoch unterschiedliche antivirale Effektivitäten der DAAs möglich[7][39][70]. So findet sich beispielsweise eine verringerte antivirale Aktivität von Ledipasvir beim HCV-Genotyp 4r, so dass in der Zulassungsstudie 2 von 3 Patienten mit diesem seltenen Subtyp einen Rückfall nach Therapieende aufwiesen[48]. Insgesamt wird aufgrund der fehlenden Daten und Konsequenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4–6-Infektion aktuell keine Resistenztestung vor Beginn einer DAA-Therapie empfohlen (V).

Patienten mit Versagen auf eine DAA-Therapie

Bei Patienten mit Therapieversagen auf eine DAA-basierte Therapie sind direkt nach Therapieende bei 72–85% der Patienten RAVs nachweisbar[71][73][90][95]. Bei der direkt antiviralen Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir fanden sich in 58% der Fälle RAVs gegenüber allen 3 Wirksubstanzen. Während die Frequenz von RAVs gegenüber den NS3-Protease-Inhibitoren typischerweise nach einigen Monaten unterhalb der Nachweisgrenze von populationsbasierten Sequenzierungsassays abfällt, persistieren RAVs gegenüber den NS5A-Inhibitoren langfristig über Jahre[71][96][97][98]. RAVs gegenüber Sofosbuvir wurden bisher nur bei einzelnen Patienten beobachtet und waren innerhalb weniger Wochen nicht mehr nachweisbar[75]. Insgesamt scheint die Bedeutung von RAVs für die Re-Therapie bei Patienten mit DAA-Therapieversagen eine größere Rolle zu spielen als bei der Ersttherapie[78]. [Mit der Zulassung von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir steht seit kurzem eine pangenotypische Re-Therapie von DAA-Versagern zur Verfügung, die unabhängig von viralen Resistenzen eine hohe Effektivität mit SVR-Raten >95% aufwies.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Nebenwirkungen, Medikamenteninteraktionen und Niereninsuffizienz

Behandlung von Nebenwirkungen

  • Fragestellung:
    • Wie sollen Nebenwirkungen behandelt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.1:
- Die Nebenwirkungen der Interferon-freien DAA-Kombinationstherapie sind gering ausgeprägt und es soll eine symptomatische Behandlung unter Beachtung ev. Medikamenteninteraktionen erfolgen (Ib / A).
- Die typischen Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen wie eine Hämolyse sollen durch eine stufenweise Dosisreduktion behandelt werden (Ib / A).
- Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist mit verstärkten und – aufgrund der eingeschränkten Erfahrung – mit bisher nicht bekannten Nebenwirkungen zu rechnen, so dass eine Behandlung nur durch entsprechend erfahrene Ärzte erfolgen sollte (II / B).
Konsensstärke: 88%, Konsens

Medikamenteninteraktionen

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.2:
- Vor dem Einsatz jeglicher direkt antiviraler Substanzen sollen mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten, Heilpflanzen oder Drogen geprüft werden (Ib / A).
- Ggf. ist eine Anpassung der Dosierung, zeitlicher Einnahmeabstände oder eine Pausierung der Ko-Medikation notwendig.
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz

DGVS-HepC-Empfehlung 4.6.3:
- Patienten mit einer GFR30 ml/min sollen wie Patienten mit einer normalen Nierenfunktion behandelt werden (Ib / A).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Grazoprevir plus Elbasvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Ib / C).
- Patienten mit einer GFR <30 ml/min und einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können mit Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus ggf. Dasabuvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (IIb / C).
- Bei der Behandlung von Patienten mit einer