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DGVS S2k-Leitlinie – Komplikationen der Leberzirrhose (2)

Hepatischer Hydrothorax und hepatopulmonales Syndrom

Einleitung

Diagnose des hepatischen Hydrothorax

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.1: Zur initialen Darstellung des Hydrothorax sollte eine Röntgen-Thorax-Aufnahme oder eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.2: Sowohl bei Erstdiagnose als auch bei klinischer Verschlechterung soll eine Pleurapunktion bei relevantem Erguss erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.3: Die Punktion sollte sonographisch assistiert durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.4: Im Pleurapunktat sollten die Zellzahl, nach Möglichkeit mit Zelldifferenzierung, der pH-Wert und das Gesamteiweiß im Pleuraerguss bestimmt sowie bei Infektverdacht eine mikrobiologische Kultur angelegt werden.
Empfehlung, Konsens

Therapie des (rezidivierenden) hepatischen Hydrothorax

DGVS-Leberzirrhose-Statement 5.5: Die Behandlung des klinisch relevanten hepatischen Hydrothorax unterscheidet sich nicht von der Standardtherapie bei Aszites.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.6: Aufgrund der geringeren Komplikationsrate sollte ein symptomatischer Hydrothorax zuerst – sofern Aszites vorhanden – mittels therapeutischer, abdomineller Parazentese, bei weiter bestehenden Symptomen mittels therapeutischer Thorakozentese behandelt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.7: Das Volumen des drainierten Pleurapunktats sollte 1,5–2 l/Punktion nicht überschreiten, eine Volumensubstitution ist nicht notwendig.
Empfehlung, starker Konsens
Bei wiederholter Thorakozentese kann ein getunneltes Drainagesystem palliativ oder als Überbrückung bis zur Lebertransplantation eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens
Kontinuierlich drainierende Systeme sollten wegen vermehrt auftretender renaler und septischer Komplikationen vermieden werden.
Empfehlung, starker Konsens
Falls doch eine Thoraxdrainage notwendig wird, kann eine intravenöse Albumingabe (6–8 g/Liter Pleuraerguss) durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.8: Bei rezidivierendem hepatischem Hydrothorax sollte die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) erwogen werden.
Empfehlung, starke Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.9: Bei Kontraindikationen für eine TIPS-Anlage kann eine Video-assistierte Thorakoskopie mit Pleurodese und/oder Verschluss erkennbarer Läsionen des Zwerchfells erwogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 5.10: Ein hepatischer Hydrothorax stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar.
Starker Konsens

Diagnostik und Therapie des spontan bakteriellen Empyems (SBEM)

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.11: Bei Verdacht auf ein SBEM oder bei klinischer Verschlechterung des Patienten sollte eine diagnostische Pleurapunktion unter sterilen Bedingungen mit Bestimmung des pH-Werts und der Zellzahl/-differenzierung sowie einer Gramfärbung und Beimpfung von Kulturflaschen durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.12: Die medikamentöse Standardtherapie beim SBEM kann analog zur Standardtherapie bei einer SBP erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.13: Bei hohem Komplikationsrisiko (nachweisbarem Eiter oder gekammertem Erguss) kann das SBEM mittels kontinuierlicher Thoraxdrainage unter Albuminsubstitution behandelt werden, falls notwendig zusätzlich mittels lokaler Fibrinolyse oder Video-assistierter Thorakoskopie (VATS).
Empfehlung offen, starker Konsens

Diagnostik des hepatopulmonalen Syndroms

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.14: Als Screening-Test für moderate und schwere Verlaufsformen des hepatopulmonalen Syndroms eignet sich die Pulsoxymetrie (Sättigung <96%), die bei Patienten in der Vorbereitung auf eine Lebertransplantation durchgeführt werden soll.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.15: Bei Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom (Dyspnoe, Sättigung <96%) soll neben dem Nachweis einer Lebererkrankung oder portalen Hypertension eine arterielle Blutgasanalyse (Kriterium altersabhängiger AaDO2) und eine Kontrastmittel-Echokardiographie (Kriterium intrapulmonaler Shunt) durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.16: Bei pulmonalen Begleiterkrankungen kann eine MAA-Lungenszintigraphie zur Quantifizierung des intrapulmonalen Shunts erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.17: Der Schweregrad des hepatopulmonalen Syndroms soll mittels arterieller Blutgasanalyse (Kriterium PaO2) bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Therapie des hepatopulmonalen Syndroms

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.18: Die Lebertransplantation stellt die einzig etablierte Therapie des hepatopulmonalen Syndroms dar. Alle geeigneten Patienten mit einem PaO2 <60 mmHg sollen hierfür evaluiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.19: Zur symptomatischen Behandlung der Hypoxie soll eine Sauerstofftherapie erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Einleitung

Grundsätzlich können pathophysiologisch pulmonale Beeinträchtigungen bei Leberkranken folgendermaßen unterteilt werden:

  1. Pulmonalvaskuläre Erkrankungen (hepatopulmonales Syndrom, portopulmonale Hypertonie)
  2. Veränderungen des Lungenparenchyms (COPD, interstitielle Lungenerkrankungen etc.)
  3. Extrapulmonale Beeinträchtigung der Ventilation (Aszites, hepatischer Hydrothorax)

Im Rahmen der vorliegenden Leitlinie werden neben dem Aszites der hepatische Hydrothorax und das hepatopulmonale Syndrom behandelt. Für Diagnose und Therapie anderer pulmonaler Erkrankungen wie der portopulmonalen Hypertonie wird auf die entsprechenden Leitlinien der verantwortlichen Fachgesellschaften verwiesen[1].

Diagnose des hepatischen Hydrothorax

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.1: Zur initialen Darstellung des Hydrothorax sollte eine Röntgen-Thorax-Aufnahme oder eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.2: Sowohl bei Erstdiagnose als auch bei klinischer Verschlechterung soll eine Pleurapunktion bei relevantem Erguss erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.3: Die Punktion sollte sonographisch assistiert durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.4: Im Pleurapunktat sollten die Zellzahl, nach Möglichkeit mit Zelldifferenzierung, der pH-Wert und das Gesamteiweiß im Pleuraerguss bestimmt sowie bei Infektverdacht eine mikrobiologische Kultur angelegt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Als hepatischer Hydrothorax werden Pleuratranssudate bei Patienten mit Leberzirrhose und/oder portaler Hypertension nach Ausschluss einer primären Herz- oder Lungenerkrankung definiert[2]. Ca. 4–15% der Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose entwickeln einen Hydrothorax[3][4]. In der bisher größten Untersuchung konnte mittels Computertomographie bei 49 (4,7%) von 1.038 Patienten ein hepatischer Pleuraerguss nachgewiesen werden, in der Mehrzahl der Fälle rechtsseitig (70%), seltener bilateral (18%) oder linksseitig (12%)[4] Pathophysiologisch beruht der Hydrothorax auf denselben Mechanismen wie der Aszites[5][6]. Bei den meisten Patienten mit Hydrothorax lassen sich mikro- und makroskopisch Zwerchfellläsionen nachweisen[7]. Die derzeit favorisierte Hypothese zur Pathogenese geht daher von einer transdiaphragmalen Passage der Flüssigkeit aus dem Peritoneal- in den Pleuraraum entweder über Zwerchfelldefekte oder über Lymphgefäße aus. Typischerweise finden sich bei den Patienten daher gleichzeitig Aszites und Hydrothorax, ein isoliertes Auftreten eines hepatischen Hydrothorax ist aber aufgrund des negativen intrathorakalen Drucks möglich[8].

Die führenden klinischen Symptome des hepatischen Hydrothorax sind Dyspnoe in Ruhe (34%) oder nach Belastung (7%) sowie nicht-produktiver Husten (22%)[3]. Weiterhin klagen Patienten über Schwindel (11%), Pleuraschmerz (8%) und Müdigkeit als Folge der Hypoxämie (7%). Differentialdiagnostisch müssen andere Komplikationen der Zirrhose wie das hepatopulmonale Syndrom und die porto-pulmonale Hypertonie ebenso in Betracht gezogen werden wie nicht-hepatische Erkrankungen, z.B. Herzinsuffizienz, Tuberkulose, Bronchialkarzinom oder parapneumonischer Pleuraerguss[9][10].

Zur initialen Darstellung des Pleuraergusses eignet sich neben dem Röntgen-Thorax die Sonographie[11]. Zusätzlich sollte bei jedem Patienten sowohl bei Erstdiagnose als auch bei Wiedervorstellung eine diagnostische Pleurapunktion durchgeführt werden, um 1) andere Erkrankungen und 2) eine Infektion (Empyem) auszuschließen[3][10]. Häufige Komplikationen diagnostischer Pleurapunktionen sind der Pneumothorax (1,0–5,2%), Blutungen (<1%) und vasovagale Reaktionen (<1%)[11][12]. Dabei konnte in einer 2010 publizierten Meta-Analyse nachgewiesen werden, dass die sonographische Kontrolle der Punktionsstelle die Inzidenz eines Interventions-assoziierten Pneumothorax signifikant senkt (odds ratio 0,3)[11]. Eine andere Studie zeigte, dass Blutungen auch bei moderaten Gerinnungsstörungen (INR <3, Thrombozyten ≥25.000/mm3) nicht vermehrt auftraten; eine prophylaktische Substitution von Blutprodukten (Thrombozytenkonzentrate, „fresh frozen Plasma“ (FFP), Gerinnungsfaktoren) wurde daher bei diesen Patienten nicht empfohlen[12]. Da für Punktionen bei ausgeprägten Gerinnungsstörungen (INR >3, Thrombozyten <25.000/mm3) jedoch keine auswertbaren Publikationen vorliegen, muss unter diesen Umständen eine entsprechende Substitution erwogen werden.

Die Diagnose eines hepatischen Hydrothorax basiert auf dem Nachweis eines Transsudats unter gleichzeitigem Ausschluss einer primären renalen, kardialen oder pneumologischen Erkrankung. Die Punktion dient zuvorderst dem Ausschluss einer Infektion sowie der Unterscheidung zwischen Transsudat und Exsudat. Folgende Parameter sollten daher aus dem Pleurapunktat bestimmt und mit den entsprechenden Werten im Serum verglichen werden: Zellzahl/-differenzierung sowie Eiweiß- oder Albuminkonzentration. Der hepatische Hydrothorax ist gekennzeichnet durch eine Gesamtzellzahl segmentkerniger Granulozyten <250 pro mm3, eine totale Proteinkonzentration kleiner 2,5 g/dl und einen Albumingradienten >1,1 g/dl zwischen Serum und Pleuraflüssigkeit bzw. einen Albuminquotient (Pleura/Serum) <0,6 (Sensitivität 87%, Spezifität 92%)[13][14]. Weitere optionale Parameter sind ein Proteinquotient <0,5 (Pleura/Serum), ein LDH(Lactatdehydrogenase)-Gradient <0,6 (Pleura/Serum) sowie vergleichbare Werte für pH und Glucose in Serum und Pleuraflüssigkeit. Im Falle eines Transsudats müssen schließlich für die Diagnose hepatischer Hydrothorax noch eine renale und eine kardiale Ursache (Echo, Kreatinin-/Eiweißausscheidung im Urin) sowie eine Lungenembolie klinisch/laborchemisch, ggf. auch durch weitere diagnostische Verfahren, ausgeschlossen werden. Bei einem Exsudat muss eine Differentialdiagnose zwischen spontan bakteriellem Empyem und anderen Erkrankungen erfolgen[15].

In unklaren Fällen – insbesondere bei linksseitigem/isoliert auftretendem Pleuraerguss – oder bei spezifischer klinischer Fragestellung kann zusätzlich nach einer Verbindung zwischen Peritoneal- und Pleuraraum gesucht werden. Die Datenlage zu den einzelnen Verfahren ist aber insgesamt unbefriedigend und stützt sich lediglich auf Fallserien, eine Empfehlung kann daher nicht ausgesprochen werden. Am besten untersucht ist die szintigraphische Darstellung des Übertritts von radiomarkiertem Albumin nach intraperitonealer Applikation mit einer Spezifität bis 100% bei einer Sensitivität von 70%, die jedoch durch vorherige Pleurapunktion zur Reduktion des intrapleuralen Drucks erhöht werden kann[16][17]. Eine potentielle Alternative bietet sich mit Doppler- und Kontrastmittelsonografie an. Die verfügbaren Einzelfallberichte lassen aber eine Einschätzung der Sensitivität und Spezifität dieser Methoden noch nicht zu[18][19]. Der direkte Nachweis eines makroskopisch sichtbaren diaphragmalen Defekts durch Thorakoskopie mit/ohne Einsatz von Farbstoffen sollte dagegen aufgrund seiner hohen Invasivität der Vorbereitung eines therapeutischen Eingriffs vorbehalten bleiben[7].

Therapie des (rezidivierenden) hepatischen Hydrothorax

DGVS-Leberzirrhose-Statement 5.5: Die Behandlung des klinisch relevanten hepatischen Hydrothorax unterscheidet sich nicht von der Standardtherapie bei Aszites.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.6: Aufgrund der geringeren Komplikationsrate sollte ein symptomatischer Hydrothorax zuerst – sofern Aszites vorhanden – mittels therapeutischer, abdomineller Parazentese, bei weiter bestehenden Symptomen mittels therapeutischer Thorakozentese behandelt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.7: Das Volumen des drainierten Pleurapunktats sollte 1,5–2 l/Punktion nicht überschreiten, eine Volumensubstitution ist nicht notwendig.
Empfehlung, starker Konsens
Bei wiederholter Thorakozentese kann ein getunneltes Drainagesystem palliativ oder als Überbrückung bis zur Lebertransplantation eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens
Kontinuierlich drainierende Systeme sollten wegen vermehrt auftretender renaler und septischer Komplikationen vermieden werden.
Empfehlung, starker Konsens
Falls doch eine Thoraxdrainage notwendig wird, kann eine intravenöse Albumingabe (6–8 g/Liter Pleuraerguss) durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.8: Bei rezidivierendem hepatischem Hydrothorax sollte die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) erwogen werden.
Empfehlung, starke Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.9: Bei Kontraindikationen für eine TIPS-Anlage kann eine Video-assistierte Thorakoskopie mit Pleurodese und/oder Verschluss erkennbarer Läsionen des Zwerchfells erwogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 5.10: Ein hepatischer Hydrothorax stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar.
Starker Konsens

Kommentar

Da dem hepatischen Aszites und dem hepatischen Hydrothorax gemeinsame pathogenetische Mechanismen zugrunde liegen, können die Prinzipien der Standardtherapie eines Aszites auf den hepatischen Hydrothorax übertragen werden, auch ohne dass spezifische Untersuchungen hierzu vorliegen[6]. Aufgrund der anatomischen Begrenzung können bereits bei geringer Flüssigkeitsmenge im Pleuraraum Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten, Schmerzen oder Müdigkeit durch Hypoxämie auftreten[3]. In Fallberichten wurde auch über respiratorisches Versagen und Spannungshydrothorax mit kardialem Versagen berichtet[20]. Laut neuerer Studien ist ein hepatischer Hydrothorax daher mit einer höheren Morbidität und Mortalität assoziiert als Aszites alleine[21]. Der hepatische Hydrothorax stellt somit grundsätzlich eine behandlungsbedürftige Erkrankung dar, eine Therapie sollte in jedem Fall unter Berücksichtigung von Nutzen, Risiken und Kontraindikationen evaluiert werden. Die Standardtherapie richtet sich nach den Therapieprinzipien und Kontraindikationen der Standardtherapie bei Aszites.

Da eine therapeutische Parazentese häufig zu einer Besserung der Symptome führt[22] und therapeutische Thorakozentesen mit einer höheren Komplikationsrate einhergehen[23], sollte bei symptomatischem Hydrothorax zuerst eine Parazentese durchgeführt werden. Bei weiterbestehenden Symptomen kann kurzfristig eine Besserung durch Thorakozentesen erreicht werden. Das Risiko insbesondere eines Pneumothorax erhöht sich aber bei Patienten mit Leberzirrhose mit jeder Wiederholung. So steigt die Komplikationsrate von 7,7% bei der ersten auf 34,7% bei der vierten Thorakozentese an[23].

Die bisher gültige Empfehlung, das Volumen des drainierten Pleurapunktats auf 1,5–2 l/Punktion zu beschränken, stützt sich auf wenige Fallberichte über Reexpansions-Lungenödeme bei großvolumigen Thorakozentesen[24]. Andere Komplikationen wie renale Dysfunktion, Elektrolyt-Verschiebungen und Infektionen wurden jedoch in dieser Studie nicht untersucht, treten aber bei 80% der Patienten mit Leberzirrhose nach Anlage einer kontinuierlichen Thoraxdrainage wegen des Verlusts großer Flüssigkeitsmengen auf[25][26]. Die interventionsassoziierte Mortalität innerhalb des stationären Aufenthaltes (Median acht Tage) nach Anlage der Thoraxdrainage erreichte in einer Serie 16% bei Child-B- und 40% bei Child-C-Patienten. Getunnelte Drainagesysteme scheinen dagegen aufgrund der kontrollierten Entnahme geringerer Volumina keine renalen Komplikationen hervorzurufen und sind lediglich mit einem höheren Infektionsrisiko behaftet[27]. In den bisher publizierten kleinen Fallstudien konnte sogar bei 30–60% der Patienten eine spontanen Pleurodese nach drei bis vier Monaten erreicht und der Katheter entfernt werden[27][28]. Aufgrund der derzeitigen Datenlage muss daher eine Beschränkung des drainierten Ergussvolumens empfohlen werden, eine Volumensubstitution scheint dann nicht notwendig. Wird eine kontinuierliche Thoraxdrainage verwendet, sollten analog zum Vorgehen bei Aszites 6–8 g Albumin pro Liter entferntem Pleuraerguss substituiert werden. Getunnelte Drainagesysteme können die Komplikationsrate wiederholter Thorakozentesen reduzieren, sollten aber aufgrund fehlender Langzeitdaten nur palliativ oder zur Überbrückung bis zur Lebertransplantation eingesetzt werden.

Als Therapie der Wahl eines rezidivierenden hepatischen Hydrothorax muss derzeit die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) angesehen werden, die kausal die portale Hypertension als pathogenetische Ursache des Hydrothorax beseitigt[29] Zwar beruhen die publizierten Daten auf einer Reihe von unkontrollierten Fallserien, umfassen aber das bisher größte Kollektiv behandelter Patienten[30][31][32][33][34][35]. 2015 fasste eine Meta-Analyse die sechs qualitativ besten Studien mit insgesamt 198 Patienten zusammen[36]. Bei 56% der Patienten zeigte sich ein komplettes Therapieansprechen, bei 18% ein partielles. Die frühe Letalität innerhalb von 45 Tagen lag bei 18%, die Gesamtmortalität bei50 % bei einem durchschnittlichen Nachverfolgungszeitraum zwischen sechs und 14 Monaten. Prädiktive Indikatoren der Mortalität waren wie bei anderen Indikationen zur TIPS-Anlage Alter, Child-Pugh- oder MELD-Score, renale Dysfunktion und TIPS-Versagen. Trotz häufiger Rechtsinsuffizienz bei Patienten mit hepatischem Hydrothorax[13] wurde dagegen ein pulmonales Versagen post-TIPS nur vereinzelt beschrieben.

Je nach Fallserie sind jedoch Kontraindikationen für die TIPS-Anlage häufig, teils erfüllen nur 15% der Patienten die entsprechenden Voraussetzungen[3]. Alternativ wurde daher in einer Reihe von Fallberichten bzw. Fallserien die Pleurodese mittels sklerosierender Substanzen untersucht. Problematisch ist dabei, dass ein standardisiertes Verfahren hierfür derzeit fehlt. Aufgrund eher enttäuschender Erfolgsraten wird heutzutage die Applikation via therapeutischer Video-assistierter Thorakoskopie (VATS) der Applikation via Thoraxdrainage vorgezogen[37][38][39][40]. Weitere Variablen sind unterschiedliche sklerosierende Substanzen (Talkum, OK-432, Pikibanil, Minozyklin), ein Naht- oder plastischer Verschluss erkennbarer Läsionen des Zwerchfells, die prä- oder peri-operative Parazentese, der Einsatz splanchnischer Vasokonstriktoren (Somatostatin, Octreotid) sowie die postoperative Beatmung mit Überdruck (CPAP) zur Reduktion des intrathorakalen Unterdrucks[41][42][43]. In zwei Meta-Analysen mit 189 bzw. 180 Patienten zeigte sich eine initiale Erfolgsrate von 70–75% bei jedoch hoher Rückfallquote von 25%[44][45]. Wegen der hohen Invasivität der Methode und der anschließenden kontinuierlichen Thoraxdrainage treten Komplikationen in bis zu 80% der Fälle auf, insbesondere Infektionen wie Empyeme und renales Versagen tragen zu der hohen Gesamtletalität von 20–30% bei.

Einzig kurative Methode zur Behandlung sowohl des hepatischen Hydrothorax als auch der zugrunde liegenden Leberinsuffizienz stellt die Lebertransplantation dar, jedoch wird der Hydrothorax trotz der erhöhten Mortalität[21] in den bisherigen Allokationsmodellen nicht berücksichtigt und kann daher nicht als alleinige Indikation zur Transplantation herangezogen werden. Während aber in früheren Untersuchungen der hepatische Hydrothorax keinen Einfluss auf das postoperative Management oder die langfristige Überlebensrate (70% nach fünf Jahren) nach Lebertransplantation zeigte[46][47], berichtete eine asiatische Gruppe in einer neueren Publikation über eine höhere Rate an postoperativen Infektionen und eine Dreijahresüberlebensrate von lediglich 60%[48].

Diagnostik und Therapie des spontan bakteriellen Empyems (SBEM)

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.11: Bei Verdacht auf ein SBEM oder bei klinischer Verschlechterung des Patienten sollte eine diagnostische Pleurapunktion unter sterilen Bedingungen mit Bestimmung des pH-Werts und der Zellzahl/-differenzierung sowie einer Gramfärbung und Beimpfung von Kulturflaschen durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.12: Die medikamentöse Standardtherapie beim SBEM kann analog zur Standardtherapie bei einer SBP erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.13: Bei hohem Komplikationsrisiko (nachweisbarem Eiter oder gekammertem Erguss) kann das SBEM mittels kontinuierlicher Thoraxdrainage unter Albuminsubstitution behandelt werden, falls notwendig zusätzlich mittels lokaler Fibrinolyse oder Video-assistierter Thorakoskopie (VATS).
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Das spontan bakterielle Empyem (SBEM) ist eine spezifische Komplikation des hepatischen Hydrothorax und setzt eine bakterielle Infektion, aber nicht notwendigerweise einen eitrigen Pleuraerguss voraus[15]. Risikofaktoren für die Entwicklung eines SBEM sind eine schlechte Leberfunktion, niedrige Eiweiß- und Albuminkonzentrationen in Serum und/oder Pleuraflüssigkeit sowie eine bereits vorliegende spontan bakterielle Peritonitis (SBP)[49][50]. Inzidenz (13–30%) und Letalität (20–38%) sind vergleichbar mit Inzidenz und Letalität einer SBP[51][52][53]. Da sich auch das Keimspektrum (E. coli, Klebsiellen, Streptokokken und Enterokokken) bei beiden Erkrankungen und die pathophysiologischen Eigenschaften der intraperitonealen und -pleuralen Flüssigkeiten ähneln, wird bei dem SBEM ein ähnlicher pathogenetischer Mechanismus mit bakterieller Translokation wie bei der SBP vermutet[15]. Patienten mit SBEM leiden häufig unter unspezifischen Symptomen (Fieber, Enzephalopathie, hepatorenale Dekompensation), eine diagnostische Pleurapunktion unabhängig von einer diagnostischen Aszitespunktion wird daher sowohl bei Erstdiagnose eines Pleuraergusses als auch bei klinischer Verschlechterung des Patienten empfohlen. Da eigenständige Daten fehlen, erfolgt die Diagnostik des SBEM üblicherweise analog zur SBP und beinhaltet die Bestimmung der Granulozyten im Pleurapunktat sowie den mikrobiologischen kulturellen Nachweis der Erreger, der jedoch nur in 2/3 der Fälle gelingt[49][50]. Eine Granulozyten-Konzentration über 250/μl verbunden mit einem positiven Erregernachweis bzw. eine Granulozyten-Konzentration von über 500/μl verbunden mit einem negativen Erregernachweis gelten als diagnostisch für das Vorliegen eines SBEM. Die Verwendung von Teststreifen für Leukozytenesterase als Schnelltest kann aufgrund der geringen Datenlage nicht empfohlen werden[53].

Auch die Basistherapie wird analog zur SBP mittels intravenöser Gabe eines Cephalosporins der 3. Generation für mindestens sieben bis zehn Tage sowie Albumin-Substitution durchgeführt[54]. Je nach lokaler Resistenzlage muss das verwendete Antibiotika-Regime jedoch insbesondere bei nosokomialen Infektionen angepasst werden, da das initiale Therapieversagen der Antibiose neben der Aufnahme auf der Intensivstation und der Leberfunktion gemessen am MELD-Score als unabhängige Risikofaktoren für die Letalität bei SBEM gelten[54]. Im Gegensatz zum komplizierten parapneumonischen Erguss der ambulant erworbenen Pneumonie[55] stellt das nicht-eitrige SBEM bei hepatischem Hydrothorax aufgrund der hohen peri-interventionellen Komplikations- und Rezidivrate noch keine Indikation zur kontinuierlichen Thoraxdrainage dar[15]. Lediglich das eitrige SBEM sollte analog zum Pleuraempyem (trüber bis eitriger Erguss, pH-Wert <7,2) entsprechend den aktuellen Leitlinien invasiv mittels Thoraxdrainage, ggf. unterstützt durch lokale Fibrinolyse (Streptokinase) oder VATS bei gekammertem Erguss, behandelt werden[55]. Abweichend von der angesprochenen Leitlinie sollte jedoch die Thoraxdrainage bei Patienten mit Leberzirrhose wegen der damit verbundenen Morbidität und Mortalität (renale Dysfunktion, Elektrolyt-Verschiebungen) mit einer Volumensubstitution mittels Albumin- und Elektrolytlösungen kombiniert werden[25][26]. Eine Kontrolle des Therapieerfolges durch eine diagnostische Pleurapunktion sollte in jedem Fall vor Beendigung der Antibiose erfolgen. Für eine antibiotische Sekundär-Prophylaxe wie bei der SBP liegen keine Daten vor, eine Empfehlung kann daher nicht gegeben werden.

Diagnostik des hepatopulmonalen Syndroms

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.14: Als Screening-Test für moderate und schwere Verlaufsformen des hepatopulmonalen Syndroms eignet sich die Pulsoxymetrie (Sättigung <96%), die bei Patienten in der Vorbereitung auf eine Lebertransplantation durchgeführt werden soll.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.15: Bei Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom (Dyspnoe, Sättigung <96%) soll neben dem Nachweis einer Lebererkrankung oder portalen Hypertension eine arterielle Blutgasanalyse (Kriterium altersabhängiger AaDO2) und eine Kontrastmittel-Echokardiographie (Kriterium intrapulmonaler Shunt) durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.16: Bei pulmonalen Begleiterkrankungen kann eine MAA-Lungenszintigraphie zur Quantifizierung des intrapulmonalen Shunts erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.17: Der Schweregrad des hepatopulmonalen Syndroms soll mittels arterieller Blutgasanalyse (Kriterium PaO2) bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) gehört zu den pulmonalvaskulären Erkrankungen und ist definiert als Gasaustauschstörung infolge einer intrapulmonalen Gefäßweitstellung bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung, portaler Hypertension oder portosystemischer Shuntbildung[56]. Die meisten klinischen Daten liegen für die Leberzirrhose vor, das HPS wurde aber auch bei akuten Lebererkrankungen wie der ischämischen oder viralen Hepatitis, bei der idiopathischen portalen Hypertension oder bei Pfortaderthrombosen und dem Budd-Chiari-Syndrom beschrieben[57][58]. Eine isolierte intrapulmonale vaskuläre Gefäßdilatation lässt sich dabei bereits bei 50–60% der Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose nachweisen, meist jedoch ohne Einfluss auf die arterielle Oxygenierung[59][60]. Ein HPS mit Gasaustauschstörung ist seltener mit einer Prävalenz von 5–30% bei fortgeschrittener Leberzirrhose abhängig von genetischen und sozialen Faktoren mit der höchsten Erkrankungsrate bei Kaukasiern und einer niedrigen Inzidenz bei Rauchern[61]. Pathophysiologisch entsteht das manifeste HPS bei fehlender arterieller Oxygenierung durch Veränderungen der pulmonalen Gefäße. Dabei spielen sowohl die Dilatation vorhandener Gefäße durch vasoaktive Substanzen wie Stickstoff- oder Kohlenmonoxid als auch eine pulmonale Neoangiogenese eine Rolle, die schließlich zu einem Ventilations-Perfusions-Missverhältnis mit gesteigerter Lungendurchblutung bei gleichbleibender alveolärer Ventilation führen. Im Verlauf der Erkrankung entwickelt sich eine alveolokapilläre Diffusionslimitierung sowie ein ausgeprägter Rechts-Links-Shunt, die schließlich die Hypoxie verursachen[56][62].

Klinisch zeichnet sich das HPS durch eine – mit der Schwere der Erkrankung zunehmende – Dyspnoe aus, die bei der Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose insbesondere nachts symptomatisch wird und bei 20% bereits zur chronischen Hypoxie mit Uhrglasnägeln, Trommelschlegelfingern und Zyanose führt[61][63]. Bei 25–30% der Patienten findet sich bei prädominanter Gefäßdilatation in den basalen Lungenabschnitten eine Platypnoe (verstärkte Atemnot im Sitzen, welche sich im Liegen bessert) oder Orthodeoxie (Abnahme des Sauerstoffpartialdrucks (PaO2) beim Lagewechsel von liegender in die sitzende Position), die jedoch beide nicht spezifisch für das HPS sind[64]. Der Schweregrad eines hepatopulmonalen Syndroms wird anhand des arteriellen PaO2 bestimmt und in mild (PaO2 80 mmHG), moderat (PaO2 = 60–79 mmHG), schwer (PaO2 = 50–59 mmHG) und sehr schwer (PaO2 <50 mmHG) unterteilt[56]. Auch extrapulmonale Komplikationen eines manifesten Rechts-Links-Shunt wie zerebrale Abszesse, intrakranielle Blutungen und eine Polyzythämie wurden bereits beschrieben, haben aber keinen Einfluss auf den Schweregrad[65]. Differentialdiagnostisch müssen neben den pulmonalen Komplikationen der Leberzirrhose wie hepatischer Hydrothorax und portopulmonale Hypertonie vor allem kardiale und pulmonale Ursachen der Dyspnoe ausgeschlossen werden, die jedoch auch als Begleiterkrankung die Symptomatik zusätzlich beeinflussen können[65].

Aufgrund der häufig asymptomatischen Patienten wird derzeit als kostengünstiger Screening-Test die Pulsoxymetrie mit einem Cut-off von 96% Sättigung bei Raumluft favorisiert, die bei Kandidaten für eine Lebertransplantation eine Hypoxämie mit einem Sauerstoffpartialdruck (PaO2) <70 mmHg (Meereshöhe) mit einer Sensitivität von 100% und mit einem PaO2 <60 mmHg (Meereshöhe) mit einer Spezifität von 88% identifiziert[66]. Der Test wird insbesondere für Patienten in der Vorbereitung zur Transplantation empfohlen, da entsprechende Patienten in vielen Ländern inklusive Deutschland einen Sonderstatus (Standard-Exceptions) bei der Organallokation erhalten[67].

Die Diagnose eines hepatopulmonalen Syndroms basiert auf der Trias Lebererkrankung bzw. portale Hypertension/portosystemischer Shunt, Gasaustauschstörung und intrapulmonale Gefäßdilatation[56]. Nach der Diagnose einer entsprechenden Lebererkrankung sollte daher die alveoläre Gasaustauschstörung entsprechend der derzeitig festgelegten Kriterien mittels arterieller Blutgasanalyse nachgewiesen werden[56][67]. Eine erhöhte alveolar-arterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz (AaDO2) ≥15 mmHg in einem Alter ≤64 Jahren bzw. ≥20 mmHg in einem Alter >64 Jahren gilt als diagnostisch und wurde kürzlich in einer Kohorte von 194 Zirrhosepatienten validiert[68]. Die Blutabnahme sollte bei sitzendem Patienten in Ruhe unter Raumluft erfolgen, die obligatorische Lungenfunktionstestung maximal geringe Veränderungen zeigen. Als Goldstandard zum Nachweis einer intrapulmonalen Gefäßdilatation gilt schließlich die transthorakale Kontrastmittel-Echokardiographie[56][59][67]. Hierfür wird ein normalerweise nicht-lungengängiges Ultraschall-Kontrastmittel – derzeit empfohlen ist eine aufgeschüttelte 0,9%ige Kochsalzlösung – peripher-venös injiziert und der funktionelle Shunt über die dilatierten Lungengefäße durch die Detektion des Kontrastmittels im linken Herzen verifiziert. Intrakardiale können dabei von intrapulmonalen Shunts zeitlich anhand des Kontrastmittelübertritts von rechtem zum linkem Herzen unterschieden werden, typischerweise ein bis zwei Herzschläge bei intrakardialen und zwei bis fünf Herzschläge bei intrapulmonalen pathologischen Veränderungen[69]. Zwar gilt die transösophageale Kontrastmittel-Echokardiographie als sensitiver für milde Verläufe des HPS, jedoch sollte diese wegen der höheren Invasivität nur bei eingeschränkter transthorakaler Beurteilbarkeit der Untersuchung zur Anwendung kommen[70].

Eine alternative Methode zur Darstellung intrapulmonaler Shunts ist die Lungenperfusions-Szintigraphie mittels 99mTechnetium-makroaggregiertem Humanalbumin (MAA) und basiert auf demselben Prinzip wie die Kontrastmittel-Echokardiographie[71]. Nach Injektion können die MAA-Partikel aufgrund ihrer Größe nur bei einem Rechts-Links-Shunt die Lunge passieren und extrapulmonal in Gehirn, Milz oder Nieren nachgewiesen werden. Vorteil der Methode ist die Möglichkeit, das Ausmaß des Shunts zu quantifizieren und bei pulmonalen Begleiterkrankungen die Relevanz des HPS für die Hypoxie nachzuweisen[72][73]. Gegen den Test spricht die wesentlich geringere Sensitivität verglichen mit der Kontrastmittel-Echokardiographie, auch konnte die bisher postulierte Korrelation mit der Prognose nicht bewiesen werden[74]. Eine intrapulmonale Vasodilatation lässt sich schließlich auch radiologisch mittels Computertomographie oder spezifischer invasiv mittels pulmonaler Arteriographie darstellen[72][75]. Hierbei lassen sich diffuse (HPS Typ I) von fokalen (HPS Typ II) Shunts differenzieren. Aufgrund der hohen Invasivität und sonst mangelnder Konsequenz sollte die Methode jedoch der Vorbereitung einer Embolisation vorbehalten bleiben[76].

Therapie des hepatopulmonalen Syndroms

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.18: Die Lebertransplantation stellt die einzig etablierte Therapie des hepatopulmonalen Syndroms dar. Alle geeigneten Patienten mit einem PaO2 <60 mmHg sollen hierfür evaluiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 5.19: Zur symptomatischen Behandlung der Hypoxie soll eine Sauerstofftherapie erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Studienlage zur Prognose des HPS ist widersprüchlich, neuere Studien zeigen keinen Einfluss der Erkrankung auf die Mortalität, solange der Schweregrad nicht berücksichtigt wird[72][77]. Im Gegensatz dazu steigt die Morbidität und Mortalität der Patienten in Studien mit vorwiegend moderatem oder schwerem HPS mit einem Fünfjahresüberleben unter 25% unabhängig von der Schwere der Lebererkrankung[61][78][79]. In einer der Studien konnte zusätzlich ein Progress der Erkrankung mit einem durchschnittlichen Abfall des PaO2 um 5 mmHg/Jahr nachgewiesen werden[78]. Das HPS stellt daher laut derzeitiger Empfehlungen grundsätzlich eine behandlungsbedürftige Erkrankung dar, eine Therapie sollte in jedem Fall unter Berücksichtigung von Nutzen, Risiken und Kontraindikationen evaluiert und symptom- bzw. stadienorientiert erfolgen[56][72].

Trotz einer Vielzahl von unterschiedlichen Ansätzen und Präparaten sind die Ergebnisse für eine konservative Behandlung des HPS enttäuschend und beruhen lediglich auf einzelnen Fallberichten[65][77]. Es existiert daher derzeit keine etablierte medikamentöse Therapie[67]. Lediglich eine symptomatische Behandlung der Hypoxie bei einer Sauerstoffsättigung unter 88% sollte analog zu anderen Lungenerkrankungen erfolgen[67]. Auch die Effektivität einer invasiven Senkung der portalen Hypertension mittels eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) ist umstritten, eine Empfehlung kann auf Grundlage der derzeitigen Evidenz nicht gegeben werden[67][80]. Die chirurgische oder angiographische Sanierung porto-systemischer Shunts mittels Ligatur, Embolisation oder Cavoplasty zeigte dagegen in nicht-zirrhotischen Patienten mit portaler Hypertension oder Budd-Chiari-Syndrom eine Besserung des HPS in mehreren Fallserien und kann bei entsprechender Konstellation erwogen werden[58]. Ebenso konnte in kleinen Fallserien ein palliativer Effekt einer Embolisation der intrapulmonalen Shunts demonstriert werden, für eine Empfehlung reicht aber die Datenlage derzeit noch nicht aus[81].

Einzig kurative Methode zur Behandlung sowohl des HPS als auch der zugrunde liegenden Leberinsuffizienz stellt die Lebertransplantation dar, die stadienabhängig in den meisten Fällen innerhalb von sechs bis zwölf Monaten zu einer kompletten Revision der Erkrankung führt[82]. Aufgrund der hohen, von der Leberfunktion unabhängigen Mortalität der Patienten mit schwerem oder sehr schwerem HPS erhalten Kandidaten für die Lebertransplantation mit einem PaO2 <60 mmHg einen Sonderstatus bei der Organallokation, um die Wartezeit anzupassen[67]. Zwar werden diese schwerkranken Patienten aufgrund der pulmonalen Veränderungen als Hochrisiko für die Operation eingestuft, jedoch konnte ein verbessertes perioperatives Management diesen Nachteil in neueren Publikationen ausgleichen[83].

Diagnostik der hepatischen Enzephalopathie (HE)

Einleitung

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.1: Patienten mit einer Leberzirrhose sollen bei Erstdiagnose sowie im Verlauf auf Symptome einer manifesten HE klinisch beurteilt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.2: Bei Patienten mit Zirrhose ohne klinische Anzeichen einer HE sollte eine Testung auf das Vorliegen einer minimalen HE (mHE) erwogen werden.
Empfehlung, Konsens

Differentialdiagnosen und auslösende Faktoren einer HE

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.3: Für die Diagnosestellung einer HE sollen bei Patienten mit Zirrhose wichtige Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden (siehe DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.1).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.4: Bei Nachweis einer HE soll nach auslösenden Faktoren gesucht werden (siehe DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 7.1)
Starke Empfehlung, starker Konsens

Diagnostische Verfahren und Klassifikationen

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.5: Eine manifeste HE soll klinisch anhand der West-Haven-Kriterien diagnostiziert und klassifiziert werden.
Starke Empfehlung, Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.6: Zur Diagnostik einer cHE sollten neurophysiologische oder psychometrische Tests durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.7: Für die Beurteilung der mHE sollten bevorzugt die kritische Flimmerfrequenzanalyse (CFF) und/oder der vollständig durchgeführte Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) eingesetzt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.8: Eine Bestimmung des Plasma-Ammoniaks sollte nicht routinemäßig erfolgen.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.9: Bildgebende Verfahren wie z.B. MRT oder CT sollten in der differentialdiagnostischen Abgrenzung bei unklarer neurologisch-psychiatrischer Symptomatik Anwendung finden.
Empfehlung, Starker Konsens

HE und Fahrtauglichkeit

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.10: Ein Beratungsgespräch sollte mit dem Patienten mit Zirrhose und HE über die Konsequenzen der Diagnose (u.a. im Hinblick auf eine negative Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit) geführt werden.
Empfehlung, Starker Konsens

Einleitung

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.1: Patienten mit einer Leberzirrhose sollen bei Erstdiagnose sowie im Verlauf auf Symptome einer manifesten HE klinisch beurteilt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist die Summe aller Störungen des Zentralnervensystems, die als Komplikation akuter oder chronischer Lebererkrankungen und/oder portosystemischer Kollateralkreisläufe auftreten können[84][85][86][87][88]. Der Gegenstand dieser Leitlinie ist die HE bei Leberzirrhose, welche durch eine zunehmende psychomotorische Verlangsamung bis hin zum Koma gekennzeichnet ist und ein breites Spektrum sehr variabel auftretender intellektueller, emotionaler, kognitiver, psychischer und motorischer Störungen umfasst[84][87].

Pathophysiologisch liegt der HE eine reduzierte Kapazität der zirrhotischen Leber zur Ammoniakentgiftung zu Grunde. Entzündungsmediatoren, reaktive Sauerstoff- und Stickstoff-Spezies führen zu RNA-Oxidation, Astrozytenseneszenz, Genexpressions-Veränderungen und Proteinmodifikationen[89][90][91][92]. Daraus resultiert ein geringgradiges chronisches Gliaödem, welches eine Dysfunktion der Astroglia und gestörte glioneuronale Kommunikation zur Folge hat. Auf neurophysiologischer Ebene ist die HE durch ein abnormes, niederfrequentes Kopplungsverhalten zentraler Neurone und peripherer Motoneurone gekennzeichnet, welches eine Erklärung für die zahlreichen unterschiedlichen kognitiven und motorischen Störungen darstellt[93][94][95][96][97][98][99][100].

Die Prävalenz einer klinisch manifesten HE zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer Leberzirrhose liegt zwischen 10 und 21%[101][102][103]. Die kumulative Prävalenz einer manifesten HE bei Patienten mit Zirrhose liegt bei ca. 30–45%[84][104][105] und ist mit zahlreichen negativen Auswirkungen im täglichen Leben verbunden[105]. Diese umfassen u.a. eine reduzierte Fahrtauglichkeit[106][107][108][109] sowie verschiedenste Defizite in Bezug auf die Arbeits- und intellektuelle Leistungsfähigkeit[84][105][110][111][87]. Jepsen et al. konnten zeigen, dass 45% der Patienten mit HE innerhalb von einem Monat, 64% innerhalb eines Jahres und 85% innerhalb von fünf Jahren verstarben[103]. Das Vorliegen einer HE ist somit ein starker Prädiktor für die Mortalität[103][112][113]. Entgegen der früher postulierten obligaten Reversibilität der HE konnte inzwischen gezeigt werden, dass HE-Episoden nach einer initialen Verbesserung möglicherweise mit persistierenden und sich langsam akkumulierenden Defiziten in Bereichen des Arbeitsgedächtnisses und des Lernens verbunden sind und zu einer progressiven neurologischen Degeneration führen können[114][115].

Aufgrund der Häufigkeit und prognostischen Bedeutung sollte bei jeder stationären Aufnahme eines Patienten mit Zirrhose im Krankenhaus sowie im ambulanten Bereich bei entsprechender Klinik (z.B. erhöhte Tagesmüdigkeit, Konzentrationsdefizite) eine Untersuchung auf HE durchgeführt werden, auch im Verlauf der Erkrankung eine regelmäßige Re-Evaluation der HE erfolgen und eine Therapieindikation je nach Befund immer wieder geprüft werden[84][85][86][87][88].

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.2: Bei Patienten mit Zirrhose ohne klinische Anzeichen einer HE sollte eine Testung auf das Vorliegen einer minimalen HE (mHE) erwogen werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Bei 20–85% der klinisch unauffälligen Patienten mit Leberzirrhose lassen sich Hinweise auf kognitive Dysfunktionen feststellen[84][85][86][87][88][101][102][103][104][105][116]. Diese minimale HE (mHE) definiert sich somit als ein klinisch unauffälliger neurologischer Zustand, aber mit nachweisbaren Auffälligkeiten in apparativen und psychometrischen Tests[84][85][86][87][88][117][118][119][120][121]. Die mHE ist über den pathologischen Ausfall eines psychometrischen Tests definiert, d.h. der Test zur Diagnose des Syndroms definiert auch gleichzeitig die Erkrankung. Die mHE kann jedoch ein Prädiktor für die Ausbildung einer manifesten HE sein und ist häufig mit einer Reduktion der Lebensqualität verbunden[102][122][123][124][125][126][127][128][129]. Bei Patienten mit einer mHE kommt es im Vergleich zu Patienten ohne mHE häufiger zu Episoden einer manifesten HE (nach drei Jahren 46% vs. 21%)[112]. Zu den negativen Auswirkungen zählen auch Einschränkungen der Fahrtauglichkeit[106][107][108][109].

Eine Detektion und Behandlung der mHE kann der Entwicklung einer manifesten HE vorbeugen[102]. In die Entscheidungsfindung zur Durchführung einer HE-Diagnostik sollten neben der gezielten Frage nach Ereignissen wie z.B. Stürzen und Verkehrsunfällen Fremdbeobachtungen von Familienangehörigen (z.B. Verwahrlosungstendenz, Persönlichkeitsveränderungen) sowie das soziale und berufliche Umfeld einbezogen werden (Abb. 6.1 ). Auch bei neurologisch-psychiatrisch unauffälligen Patienten sollte aufgrund der weitreichenden Konsequenzen und der gut belegten Defizite z.B. beim Führen eines Kraftfahrzeuges, bedingt bereits durch eine mHE, bei entsprechender Berufsanamnese ein Screening veranlasst werden.

Abb. 6.1. Algorithmus zur Diagnostik der hepatischen Enzephalopathie (HE)

Differentialdiagnosen und auslösende Faktoren einer HE

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.3: Für die Diagnosestellung einer HE sollen bei Patienten mit Zirrhose wichtige Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden (siehe DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.1).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Symptome einer HE sind unspezifisch. Dementsprechend stellt die HE eine Ausschlussdiagnose dar. Differentialdiagnostisch müssen daher vor Diagnosestellung einer HE andere neurologisch-psychiatrische Störungen im Gefolge oder auch unabhängig von einer Leberzirrhose soweit möglich ausgeschlossen werden (siehe DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.1)[88][130].

DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.1: Wichtige Differentialdiagnosen, welche vor der Diagnose einer HE ausgeschlossen werden müssen (adaptiert nach[88][130]).

Differentialdiagnosen Beispiele
Entgleisung bei Diabetes mellitus Hypo-, Hyperglykämie, Ketoazidose, Laktatazidose
Elektrolytstörungen Hyponatriämie, Hypercalcämie
Infektionen Neuroinfektionen und septische Enzephalopathie
Alkohol-, Drogen-, Mischintoxikation Benzodiazepine, Neuroleptika, Opioide
Neurologische Erkrankungen Epilepsie, Wernicke-Enzephalopathie
Strukturelle zerebrale Ursachen Blutungen, Raumforderungen
Psychiatrische Erkrankungen Dementielle Syndrome, Psychose

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.4: Bei Nachweis einer HE soll nach auslösenden Faktoren gesucht werden (siehe DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 7.1)
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Zahlreiche Faktoren können z.B. über die Induktion von inflammatorischen Zytokinen oder Veränderungen der Elektrolyte ein Gliaödem auslösen oder verschlechtern. Die Identifizierung und umgehende Therapie dieser präzipitierenden Trigger ist eine wichtige therapeutische Maßnahme und wird im Therapiekapitel eingehend kommentiert[88][130][87] (DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 7.1).

Diagnostische Verfahren und Klassifikationen

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.5: Eine manifeste HE soll klinisch anhand der West-Haven-Kriterien diagnostiziert und klassifiziert werden.
Starke Empfehlung, Starker Konsens

Kommentar

Eine klinische Graduierung des Schweregrades der HE ist mithilfe der West-Haven-Kriterien möglich, welche das am häufigsten angewandte Graduierungssystem zur Beurteilung der HE bei Patienten mit Leberzirrhose darstellen und sich durch hohe Praktikabilität im klinischen Alltag auszeichnen[84][85][86][87][88][117][131] (DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.2).

Die West-Haven-Kriterien ermöglichen eine Graduierung von Veränderungen des Bewusstseins, der intellektuellen Funktionen und des Verhaltens anhand der Schwere der einzelnen Symptome in einem kategorialen Klassifikationsschema von HE Grad 1 bis 4 (DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.2). Patienten mit Grad 1 der HE zeigen gering ausgeprägte, klinisch manifeste Symptome wie verringerte kognitive Leistungen, eine verkürzte Aufmerksamkeitsspanne und Beeinträchtigungen der Additions-/Subtraktionsfähigkeit während in Grad 2 der HE Lethargie, Verwirrtheit, unangemessenes Verhalten, Flapping Tremor sowie eine verwaschene Sprache dominieren. Bei HE >Grad 3 treten zusätzlich Somnolenz (nur noch Fluchtreflexe, fehlender vestibulookulärer Reflex, abgeschwächte Pupillenreaktion), Desorientiertheit, bizarre Verhaltensmuster, muskuläre Steifigkeiten und Kloni bzw. Hyperreflexionen auf. Bei Grad 4 der HE (Koma) reagiert der Patient auf keinerlei verbale, optische oder starke äußere Stimuli (wiederholte Schmerzreize) mehr; eine Dezerebration kann vorhanden sein[84][85][86][87][88].

In der aktuellen Leitlinie der Fachgesellschaften EASL und AASLD werden von der International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) die minimale HE und die HE Grad 1 zusammen als „verdeckte HE“ (covert HE, cHE), die HE Grade 2–4 als „offensichtliche HE“ (overt HE, oHE) zusammengefasst (DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.2)[88][131]. Der Begriff „covert“ soll entsprechend der ISHEN-Einteilung beschreiben, dass der mentale oder motorische Defekt durch den Kliniker oder Patienten selbst zumeist noch nicht zu erkennen ist. Die Leitlinienkommission schloss sich nach umfassender Diskussion den EASL/AASLD-Leitlinien der ISHEN-Kommission an. Eine weitere Möglichkeit der Graduierung, die aber in der Leitlinienkommission der DGVS keinen Konsens für eine Empfehlung fand, ist die Einteilung der HE in eine geringgradige HE, die durch psychometrische Tests und Flimmerfrequenzanalyse kontinuierlich graduiert werden kann, und eine schwergradige HE, bei der die Glasgow-Koma-Skala angewendet werden kann. Sie wird insbesondere in Westeuropa und Indien angewandt[87][88][132][133].

DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.2: West-Haven-Kriterien (gestörter mentaler Zustand) sowie Klassifikation der International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism nach (ISHEN) zur klinischen Graduierung einer manifesten hepatischen Enzephalopathie (adaptiert nach[84][88])

HE Graduierung Klinische Symptome Graduierung nach ISHEN
Grad 0 Keine Abnormalitäten Verdeckte (covert) HE
Grad 1 Mentale Verlangsamung, Antriebsstörung, Konzentrationsschwäche, Schlafbedürfnis, Störung der Feinmotorik (z.B. Schriftbildveränderung) Verdeckte (covert) HE
Grad 2 Starke Müdigkeit (leichte Somnolenz), Lethargie, zeitlich desorientiert, verwaschene Sprache, flapping tremor Offensichtliche (overt) HE
Grad 3 Starke Somnolenz oder Sopor, zeitlich und örtlich desorientiert, unzusammenhängende Sprache, Hyper- oder Hyporeflexie, Asterixis, Krämpfe, Rigor Offensichtliche (overt) HE
Grad 4 Koma, Muskeleigenreflexe erloschen, Muskelsteife Offensichtliche (overt) HE

Zusätzlich kann die HE nach dem zeitlichen Verlauf eingeteilt werden. Dabei unterscheidet man zwischen einer episodischen, einer rezidivierenden und einer persistierenden Verlaufsform (DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.3). Bei der episodischen HE hat der Patient maximal eine Episode in sechs Monaten und ist zwischen den HE-Episoden (mit oder ohne präzipitierende(n) Faktor(en)) klinisch asymptomatisch[84][85][86][87][88]. Der Begriff der rezidivierenden HE findet Verwendung, wenn mindestens zwei Episoden einer manifesten, episodischen HE innerhalb eines halben Jahres auftreten [84][85][86][87][88]. Patienten mit einer persistierenden HE weisen durchgehend klinische Symptome auf. Die persistierende HE schließt kognitive Defizite ein, die sich oft auf die sozialen und beruflichen Belange der betreffenden Person negativ auswirken [84][85][86][87][88][130].

DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 6.3: Einteilung der manifesten und minimalen hepatischen Enzephalopathie (HE) nach der zugrunde liegenden Erkrankung, dem Schweregrad der Störung, dem klinischen Verlauf und dem Vorhandensein bzw. Fehlen auslösender Faktoren (nach[84][88][87])

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.6: Zur Diagnostik einer cHE sollten neurophysiologische oder psychometrische Tests durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Die cHE umfasst die mHE und die HE Grad 1. Per Definition kann die mHE nur über validierte neurophysiologische oder psychometrische Tests erfasst werden, während die HE Grad 1 gemäß der West-Haven-Kriterien eine klinische Diagnose ist. Die Tests zur Diagnose einer mHE wurden formal bisher nicht für die HE Grad 1 validiert.

Die Diagnosestellung einer gering ausgeprägten HE kann schwierig sein, wenn subjektive Symptome wie reduzierte Lebensqualität, Schlafstörungen und erhöhte Tagesmüdigkeit im Vordergrund stehen. Hinweise auf eine cHE können sich z.B. aus der Anamnese oder Fremdanamnese ergeben.

Wissenschaftliche Untersuchungen haben gezeigt, dass die HE nicht zu einer undifferenzierten allgemeinen zerebralen Leistungsminderung führt, sondern dass einzelne kognitive Funktionen wie Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, der sekundäre Gedächtnisspeicher oder die Kontrolle der Bewegung frühzeitig stark beeinträchtigt sein können, während andere über einen längeren Verlauf kaum Defizite aufweisen[118][128][134][135][136][137].

Aufgrund der komplexen multifaktoriellen Pathophysiologie der HE, die häufig durch differente präzipitierende Faktoren ausgelöst wird, gibt es keinen diagnostischen Goldstandard, weshalb zur sicheren Detektion, Graduierung und Verlaufskontrolle multimodale diagnostische Testverfahren erforderlich sind. Die Strategien zur Diagnose der HE bzw. mHE reichen von einfachen klinischen Skalen bis zu komplexen psychometrischen und neurophysiologischen Test-Tools. Bezüglich der verschiedenen diagnostischen Testverfahren ist die Studienlage allerdings sehr heterogen[84][88]. Die klinisch eingesetzte mHE-Diagnostik wird maßgeblich von der jeweiligen nationalen bzw. lokalen Expertise beeinflusst und zeigt im internationalen Vergleich große Unterschiede bezüglich der Verfügbarkeit und Validität[88][138][139]. So findet der Continuous Reaction Time Test vorwiegend in Dänemark Anwendung und der Inhibitory Control Test in den USA[140][141][142]. Bei der Methodenwahl zur Diagnostik der HE sind daher die lokale Expertise sowie die praktische Umsetzbarkeit im klinischen Alltag wichtig. Die Anwendung von zwei ergänzenden Verfahren („two test strategy“) verbessert die Diagnosesicherheit, wird jedoch bisher nur zur diagnostischen Objektivierung in Studien empfohlen[143].

In Deutschland sind der Psychometric Hepatic Encephalopathy Score(PHES-Test), welcher aus einer Testbatterie von fünf neuropsychologischen Tests besteht, sowie neurophysiologische Tests wie die kritische Flimmerfrequenzanalyse (CFF) die am weitesten verbreiteten diagnostischen Verfahren, die Durchführung eines EEG ist dagegen nicht allgemein etabliert[138][139][144][145][146][147].

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.7: Für die Beurteilung der mHE sollten bevorzugt die kritische Flimmerfrequenzanalyse (CFF) und/oder der vollständig durchgeführte Psychometric Hepatic Encephalopathy Score(PHES) eingesetzt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Keiner der derzeitig verfügbaren Tests kann das vollständige Spektrum der cHE in allen Teilbereichen abbilden. Während computergestützte Testbatterien und die Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological StatusUpdate (RBANS®------) in der Regel wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten sind, haben sich der PHES-Test und die Bestimmung der CFF in klinischen Studien bewährt und erscheinen für die Routinediagnostik praktikabel[132].

Der PHES-Test ist eine Testbatterie von fünf neuropsychologischen Tests. Die Testbatterie erfasst motorische Geschwindigkeit und Genauigkeit, visuelle Wahrnehmung, visuell-räumliche Orientierung, visuelle Konstruktion, Konzentration, Aufmerksamkeit und in geringerem Umfang auch das Gedächtnis. Der originale PHES-Test subsummiert die Resultate aus den Zahlenverbindungstests A und B (ZVT-A, -B), dem Zahlensymboltest (ZST), dem Liniennachfahrtest (LTT, Zeit, Fehler) und dem Test „Kreise punktieren“, denen jeweils entsprechend ihres Testwertes und ihrer SD zum altersentsprechenden Mittelwert des jeweiligen Tests Punktewerte zwischen +1 und –3 zugeordnet werden. Die individuellen Punktewerte werden summiert und ergeben den PHES-Test-Score, welcher somit zwischen +6 und –18 schwankt. Ein Cut-Off-Score von −4 wurde für die Summe der einzelnen Testergebnisse erarbeitet, da er am besten zwischen normalen und pathologischen Resultaten trennte[143][144][145][146][148][149]. Der PHES-Test ist ein geeignetes psychometrisches Verfahren zur Diagnostik der minimalen HE und zur Quantifizierung der HE als Kontinuum sowie zur Verlaufsbeurteilung[84][88][143][144][145][146][147][148][149][87].

Die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz (critical flimmer frequency, CFF) ist eine zuverlässige, gut validierte und sensible Methode zur Quantifizierung und Verlaufsbeurteilung der mHE und korreliert auch mit der Prognose[132][150][151][152][153][154][155][156][157]. Aufgrund der guten Reproduzierbarkeit, raschen Durchführbarkeit und Unabhängigkeit von Training und Bildungsgrad ist die CFF ein geeignetes Instrument zur Detektion von mHE. Es wird vermutet, dass die Flimmerfrequenzanalyse darauf beruht, dass bei HE die Gliazellen der Retina ähnlichen morphologischen Alterationen unterworfen sind wie die Astrozyten[84][88][87][109][132][150][151][152][153][154][155][156][157]. Wesentliche Grundlage ist eine intrafoveale Stimulation mit einer Leuchtdiode. Das definierte Licht wird dabei im Bereich von 60 Hertz (Hz) bis 25 Hz in Schritten von 0,1 Hz in absteigender Richtung einer Testperson vorgegeben und erlaubt die Ermittlung des Schwellenwertes der Flimmerfrequenz. Der parallele Abfall der Flimmerfrequenz bei gleichzeitiger Zunahme der motorischen, kognitiven und mentalen Störungen zirrhotischer Patienten erlaubt die Quantifizierung der HE im Sinne eines Kontinuums über einen weiten Bereich des klinischen Spektrums. Die CFF, die beim Gesunden in der Regel zwischen 50 Hz und 39 Hz liegt, wird bei Patienten mit HE je nach Ausprägungsgrad zum Teil erst ab einer deutlich niedrigeren Hertz-Zahl wahrgenommen[150][151][152][153][154][155][156][157].

Evozierte Potentiale und EEG-Veränderungen sind bei HE nicht spezifisch und können auch bei anderen metabolischen, neurodegenerativen oder strukturellen Erkrankungen auftreten. Das EEG kann aber Differentialdiagnosen der HE wie z.B. komplex-fokalen Anfälle aufdecken[158][159][160][161][162][163][164][165]. Anwendbar, allerdings etwas komplizierter in der Handhabung, sind eine Summe von Reaktionstests (“Scan Package“), Testbatterien wie die Cognitive Drug Research oder der Inhibitory-Control-Test[140][141][142]. Auch der Stroop-Test ist prinzipiell geeignet. Die EncephalApp basiert auf dem Stroop-Effekt, sollte aber aufgrund vielfältiger limitierender Einflussfaktoren (u.a. Farbempfindlichkeit, Bildungsgrad) und unzureichender Validierung derzeit nicht zur Diagnostik der mHE eingesetzt werden[166][167][168][169][170][171]. Psychometrische Einzeltests (z.B. Zahlenverbindungstest) sind als Suchtest für einzelne Bereiche des kognitiven Defekts bei HE anwendbar, erlauben aber keine zuverlässige Beurteilung der vielfältigen bei HE gestörten Hirnfunktionen bzw. eine Diagnosestellung. Das Gleiche gilt auch für die früher gebräuchlichen Rechentests (z.B. Subtraktion über Zehnergrenzen) oder eine Schriftprobe. Zu den interessanten Tests, die allerdings auch nur eine Dimension im Rahmen des kognitiven Defekts untersuchen, zählt aktuell der Animal Naming Test, bei dem in einem vorgegebenen Zeitintervall unterschiedliche Tiere aufgezählt werden sollen[172][173][174][175][176].

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.8: Eine Bestimmung des Plasma-Ammoniaks sollte nicht routinemäßig erfolgen.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Laborchemische Diagnosetests wie die Bestimmung der Ammoniakkonzentration im arteriellen oder venösen Blut zeigen aufgrund vielfältiger Störfaktoren (u.a. bei der Probenentnahme und -analytik) eine zu geringe Sensitivität und Spezifität und erlauben weder eine sichere Detektion der HE noch eine verlässliche Graduierung des Schweregrads[177][178][179][180]. Aktuelle Konsensus-Arbeiten verzichten daher, von differentialdiagnostischen Fragestellungen abgesehen, auf eine Empfehlung der Ammoniakbestimmung für die Diagnostik der HE[178].

Für die Bestimmung des Ammoniakpartialdrucks wurde gezeigt, dass erhöhte Werte positiv mit der Schwere der HE korrelieren[181][182]. In Einzelfällen kann daher eine Bestimmung in der Differenzialdiagnostik der HE hilfreich sein und in der individuellen Therapiesteuerung eingesetzt werden.

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.9: Bildgebende Verfahren wie z.B. MRT oder CT sollten in der differentialdiagnostischen Abgrenzung bei unklarer neurologisch-psychiatrischer Symptomatik Anwendung finden.
Empfehlung, Starker Konsens

Kommentar

Eine bildgebende Diagnostik mittels CT kann in der differentialdiagnostischen Abgrenzung anderer Ursachen einer gestörten Hirnfunktion hilfreich sein, insbesondere zum Ausschluss von strukturellen Ursachen wie z.B. intrakraniellen Blutungen bei somnolenten oder komatösen Patienten. Mit speziellen MR-Techniken können bei HE eine Zunahme des zerebralen Wassergehaltes und Veränderungen der Diffusion gemessen werden[183][184]. In der MR-Spektroskopie wird abhängig vom Grad der HE eine Zunahme der Glutamin-Konzentration und Abnahme von Myo-Inositol gefunden. Magnetresonanztomographie und Magnetresonanzspektroskopie ermöglichen bei HE die Diagnostik von funktionellen und metabolischen Veränderungen des Gehirns. Die Kernspintomographie zeigt häufig Hyperintensitäten im Globus pallidus, welche auch auf Manganablagerungen zurückzuführen sind[183][184][185][186][187][188]. Diese Veränderungen korrelieren jedoch nicht mit dem Schweregrad der HE und werden gelegentlich auch bei Patienten mit Zirrhose ohne manifeste HE gefunden. Magnetenzephalographie, Magnetresonanz-Spektroskopie und Positronen-Emissionstomographie zeigen bei HE ebenfalls Veränderungen, sind jedoch bisher rein wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten[97][183][184][185][186][187][188].

HE und Fahrtauglichkeit

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 6.10: Ein Beratungsgespräch sollte mit dem Patienten mit Zirrhose und HE über die Konsequenzen der Diagnose (u.a. im Hinblick auf eine negative Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit) geführt werden.
Empfehlung, Starker Konsens

Kommentar

Die Defizite in den Bereichen Aufmerksamkeit, Daueraufmerksamkeit, Wahrnehmung, Vigilanz, Motorik und Gedächtnisleistung im Rahmen einer HE können zu einer negativen Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit führen. Untersuchungen unter Verwendung verschiedener neuropsychologischer Tests zeigten eine erheblich beeinträchtige Fahrtauglichkeit bei Patienten mit Zirrhose und HE in 38–85%[106][107][108][109]. Die Fahreignungsprobe durch eine Realfahrt mit einem Sachverständigen (Fahrlehrer) bleibt aber der Goldstandard für die Bewertung der Fahrleistung, da computerisierte Tests die Fahrtüchtigkeit nicht verlässlich vorhersagen können[109]. Während Srivastara et al. in einer Realfahrstudie keine Einschränkungen der Fahrtauglichkeit bei HE belegen konnten[106], waren in der Studie von Kircheis et al. unter Realfahrtbedingungen nur 48% der Patienten mit mHE und nur 38% der Patienten mit manifester HE in der Lage, ein Fahrzeug korrekt zu führen, verglichen mit 87% bei Kontrollpersonen[109]. Die derzeit verfügbaren diagnostischen Tests bei mHE sind nicht in der Lage, die Fahrtüchtigkeit mit hinreichender Sicherheit zu beurteilen[109]. Aufgrund der insgesamt heterogenen Datenlage kann derzeit keine Stellungnahme zu einem generellen Fahrverbot bei Patienten mit HE gegeben werden. Trotzdem sollten Patienten mit Zirrhose und HE über die potentielle Beeinträchtigung ihrer Fahrtauglichkeit informiert und gegebenenfalls die Objektivierung durch eine Fahreignungstest veranlasst werden. Die einfache Frage nach Verkehrsunfällen im vorangegangenen Jahr kann Hinweis auf Beeinträchtigungen in diesem Bereich geben[189].

Therapie der hepatischen Enzephalopathie bei Leberzirrhose

Therapie der akuten Episode einer hepatischen Enzephalopathie (HE)

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.1: Einer HE-Episode können eine oder mehrere mögliche auslösende Ursachen zugrunde liegen (DGVS-Leberzirrhose-Tabelle 7.1). Diese sollen bei jedem Patienten mit Leberzirrhose und HE gesucht und spezifisch therapiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Allgemeinmaßnahmen bei einer HE-Episode

DGVS-Leberzirrhose-Statement 7.2: Patienten mit Zirrhose und HE >Grad 3 nach West-Haven bedürfen einer intensiven medizinischen Überwachung.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.3: Die Energiezufuhr bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie sollte bei 30–35 kcal/kg Körpergewicht (Idealgewicht) täglich liegen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.4: Die tägliche Eiweißzufuhr sollte bei 1,2–1,5 g/kg Körpergewicht (Idealgewicht) täglich liegen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.5: Eine regelhafte Proteinrestriktion soll nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens, Klug-Entscheiden-Empfehlung

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.6: Die Nahrungsaufnahme sollte in häufigeren kleinen Mahlzeiten mit einem abendlichen zusätzlichen Imbiss vor dem Schlafengehen erfolgen. Nüchternphasen über vier bis sechs Stunden sollten vermieden werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.7: Bei Intoleranz von tierischen Eiweißen sollte auf Milchprodukte, pflanzliche Eiweiße oder selten auf eine Nahrungsergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäure-Präparaten umgestellt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.8: Die vorübergehende Gabe von Multivitamin- oder Zinkpräparaten kann bei HE aufgrund einer Leberzirrhose erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens

Medikamentöse Therapie

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.9: Lactulose soll als Medikament der ersten Wahl zur Therapie einer oHE-Episode eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.10: Zusätzlich zur oralen Gabe oder bei nicht möglicher oraler Zufuhr kann Lactulose als Einlauf (300 ml Lactulose/700 ml Wasser) verabreicht werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.11: In Einzelfällen kann eine Kombinationstherapie mit Rifaximin erwogen werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.12: Rifaximin als Monotherapie soll nur bei Unverträglichkeit von Lactulose zur Therapie einer HE-Episode >1 nach West-Haven-Kriterien eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.13: Die intravenöse Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren kann zusätzlich oder alternativ bei Patienten in der Akuttherapie bei oHE eingesetzt werden, die nicht auf eine Therapie mit Lactulose allein angesprochen haben.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.14: Intravenös appliziertes L-Ornithin-L-Aspartat kann zusätzlich oder alternativ bei Patienten mit akuter HE-Episode eingesetzt werden, die nicht auf eine Therapie mit Lactulose angesprochen haben.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 7.15: Für den Einsatz von oral appliziertem L-Ornithin-L-Aspartat gibt es keine ausreichende Evidenz für eine klinische Wirksamkeit bei HE.
Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.16: Wegen des höheren Risikos von Nebenwirkungen sollte auf Neomycin und Paromomycin in der Therapie der HE verzichtet werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.17: Die Anwendung von Probiotika zur Therapie und Prophylaxe der HE sollte nicht erfolgen.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.18: Flumazenil kann bei Patienten mit oHE zur Klärung der HE-Auslösung nach möglicher Exposition mit Benzodiazepinen zusätzlich zu einer Standardtherapie eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.19: Für den Einsatz von Glycerolphenylbutyrat oder Ornithinphenylazetat bei oHE kann aufgrund der Datenlage zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung gegeben werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.20: Bei HE kann in Einzelfällen die Verabreichung von 4 l PEG-Lösung hilfreich sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Rezidivprophylaxe nach einer HE-Episode

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.21: Bei Patienten mit Zirrhose und durchgemachter HE soll eine Rezidivprophylaxe erfolgen.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.22: Lactulose sollte als Medikament zur Sekundärprophylaxe eingesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.23: Rifaximin sollte additiv zur Lactulose in der Sekundärprophylaxe der HE >Grad 1 nach West-Haven-Kriterien ohne Auslöser eingesetzt werden, wenn unter alleiniger Gabe von Lactulose ein Rezidiv aufgetreten ist. Eine Monotherapie mit Rifaximin sollte nur erfolgen, wenn eine Therapie mit Lactulose nicht möglich ist.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.24: Bei Patienten mit durchgemachter oHE-Episode soll auf eine Ernährung mit ausreichend Kalorien- und Eiweißgehalt sowie einen abendlichen Imbiss geachtet werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.25: Bei Besserung der Leberfunktion oder des Ernährungszustandes nach durchgemachter HE-Episode kann die Sekundärprävention beendet werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.26: Bei Patienten mit und ohne Leberzirrhose und therapierefraktärer HE soll nach dominanten portosystemischen Shunts mittels Sonographie, Angio-CT oder MRT gesucht werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.27: Bei Vorliegen einer Leberzirrhose (MELD-Score <11) mit therapierefraktärer HE und Nachweis eines großen dominanten portosystemischen Shunts kann die Indikation zu einem interventionellen oder operativen Verschluss gestellt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Therapie der HE nach TIPS

DGVS-Leberzirrhose-Statement 7.28: Die medikamentöse Therapie einer akuten oHE-Episode nach TIPS-Anlage entspricht der bei oHE und Leberzirrhose.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 7.29: Bei fehlendem Ansprechen der HE nach TIPS sind Stentreduktionsverfahren und/oder eine Lebertransplantation indiziert.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.30: Vor einer TIPS-Implantation soll eine gründliche Selektion der Patienten erfolgen, da dies die wirksamste Maßnahme zur Prophylaxe einer HE nach TIPS darstellt.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.31: Die medikamentöse Primärprävention einer HE nach TIPS-Implantation sollte nicht durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Therapie bei verdeckter hepatischer Enzephalopathie (cHE, mHE)

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.32: Patienten mit HE <1 (West-Haven-Klassifikation) sollen die gleichen diätetischen Maßnahmen wie Patienten mit HE >1 empfohlen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.33: Patienten mit mHE sollten nicht allein auf Basis pathologischer psychometrischer Tests therapiert werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.34: Die Therapie sollte bei Patienten mit gesicherter mHE bei Angabe einer reduzierten Lebensqualität, bei objektiver Einschränkung bei Verrichtungen des täglichen Alltags oder bei Vorliegen beruflicher Risiken durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.35: Wird eine Therapie der mHE im Einzelfall als notwendig erachtet, soll als Therapie der ersten Wahl Lactulose verwendet werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Vorgehen bei Patienten mit Leberzirrhose ohne HE

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 7.36: Eine Primärprophylaxe der HE soll bei Patienten mit