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Chronische myeloische Leukämie (CML)

Abstract

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems mit einem charakteristischen, stadienhaften Verlauf. Zugrunde liegt dabei eine zytogenetische Aberration (Philadelphia-Chromosom) mit Entstehung des BCR-ABL-Fusionsgens. Die gesteigerte Aktivität der in diesem Rahmen gebildeten BCR-ABL-Tyrosinkinase führt zu einer ungehemmten Proliferation unreifer Granulozytenvorstufen. Diese Zellen folgen dann ihrer natürlichen Differenzierung und reifen aus.

Klinisch werden drei Phasen unterschieden: Die chronische Phase geht mit unspezifischen Symptomen einher und kann bis zu zehn Jahre anhalten. Die Akzelerationsphase ist durch eine gesteigerte Granulopoese mit erhöhtem Anteil unreifer Blasten und entsprechender Verdrängung der anderen Zellreihen geprägt (Thrombozytopenie, Anämie und Infektneigung). Die Blastenkrise gleicht dem Bild einer akuten Leukämie.

Diagnostisch wegweisend sind eine ausgeprägte Leukozytose (>500.000/μL möglich), eine Basophilie und eine extreme Splenomegalie. Der wichtigste therapeutische Ansatz ist die "Targeted Therapy" mit dem selektiven BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Diese Therapieoption hat die Behandlung der CML revolutioniert. Die Prognose der Patienten konnte durch die Zulassung weiterer Tyrosinkinase-Inhibitoren noch einmal gesteigert werden, sodass die Lebenserwartung der CML-Patienten bei optimalem Therapieansprechen fast der der Normalbevölkerung entspricht.

Epidemiologie

  • Inzidenz: 1,2–1,5/100.000 pro Jahr
  • Geschlecht: >
  • Alter: Häufigkeitsgipfel liegt im 6. Lebensjahrzehnt, eine CML kann aber in jedem Lebensalter auftreten (auch im Kindesalter)
  • Mortalität ↓, dadurch Prävalenz

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Pathophysiologie

Philadelphia-Translokation

  • Ohne Therapie oder bei Therapieresistenz: Chronische Phase der CML → Chromosomale Veränderungen (z.B. Trisomie 8, Isochromosom 17q, Trisomie 19) → Akzelerationsphase → Tumorsuppressor-/Protoonkogen-Mutationen (z.B. in p53, Rb-1 oder ras) → Wegfall der letzten Regulationsmechanismen → Blastenkrise (gleicht einer akuten Leukämie)

Symptome/Klinik

Die Symptome einer chronischen myeloischen Leukämie sind abhängig von den chromosomalen Veränderungen, die im Verlauf der Erkrankung entstehen. Typischerweise läuft die Erkrankung in den folgenden 3 Phasen ab:

Chronische Phase

Die chronische Phase dauert bis zu zehn Jahre und ist klinisch meist inapparent. Häufig wird die Diagnose als Zufallsbefund nach einer Blutentnahme gestellt.

In der chronischen Phase einer CML ist die Infektanfälligkeit für gewöhnlich nicht gesteigert, da die Granulozyten ausreifen und funktionstüchtig sind!

Akzelerationsphase

Blastenkrise

  • Endstadium der CML (Blastenanteil ≥20% bzw. ≥30% )

Diagnostik

Klinische Untersuchung [1]

  • Hochgradige Splenomegalie: Im linken Unterbauch tastbar vergrößerte Milz, die bis ins kleine Becken hineinragen kann

Blutuntersuchung[1]

  • Leukozyten
    • Extreme Leukozytose
    • Linksverschiebung (insb. Granulozyten aller Reifestufen)
    • Keine Dysplasiezeichen
    • Basophilie (meist gemeinsam mit Eosinophilie)
    • Ggf. Blasten (meist <2% in der chronischen Phase): Eine niedrige Anzahl von Blasten im peripheren Blut gilt als prognostisch günstiges Zeichen
      • Akzelerationsphase: 10–19% bzw. 15–29% Blasten
      • Blastenkrise: ≥20% bzw. ≥30% Blasten

CML verursacht die ausgeprägteste Leukozytose (>500.000/μl möglich) aller Leukämien!

Eine zunehmende Basophilie wird im Sinne einer Akzeleration der CML gewertet!

Knochenmarksuntersuchung[1]

  • Knochenmarkaspirat/-biopsie
    • Zytologie
      • Hyperzellularität mit dominierender Granulopoese
      • Blasten
      • Megakaryozyten vermehrt und verkleinert („dwarf like megakaryocytes“ = Mikromegakaryozyten)
      • Pseudo-Gaucher-Zellen oder meerblaue Histiozyten ("sea blue histiocytes")
    • Zytogenetik: Nachweis des BCR-ABL-Fusionsgens bzw. des Philadelphia-Chromosoms (Ph+)
    • Zytochemie: Verminderung der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP↓)
    • Histologie: Fibrose mit retikulären Fasern

Die Aktivität der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP↓) ist charakteristischerweise im Gegensatz zu allen anderen myeloproliferativen Neoplasien deutlich vermindert!

Differentialdiagnosen

Malignom Nachweis einer Philadelphia-Translokation
CML
  • Bei > 95% der Patienten
ALL
  • Bei ca. 20% der Erwachsenen
  • Bei ca. 5% der Kinder
AML
  • Bei weniger als < 2% aller Patienten

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Vor Einleitung der spezifischen Therapie

  • Fertilitätsberatung, ggfs. fertilitätsprotektive Maßnahmen
  • Bei noch unklarem BCR-ABL1-Status und Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms durch eine massiv erhöhte Zellzahl: Ggf. Hydroxyurea (= Hydroxycarbamid) als zytoreduktives Medikament

Spezifische Therapie

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)

Die richtige Auswahl eines passenden TKI ist entscheidend für den Therapieerfolg und das Überleben, denn Komorbiditäten stellen die Haupttodesursachen dar!

Grundprinzip

Allogene Stammzelltransplantation

In bestimmten Situationen sollte unmittelbar nach Diagnose eine Spendersuche eingeleitet bzw. zeitnah eine Transplantation durchgeführt werden.

Differentialtherapie

TKI mit Zulassung in der Erstlinie

Targets der TKI

TKI

Targets (Tyrosinkinasen)

Imatinib
  • BCR-ABL1
  • PDGF-R
  • c-KIT
Nilotinib
  • BCR-ABL1
  • PDGF-R
  • c-KIT
Dasatinib
  • BCR-ABL1
  • PDGF-R
  • c-KIT
  • Src
Bosutinib
  • ABL1
  • Src
Ponatinib
  • BCR-ABL1 (einschließlich T315I-mutiert)
  • PDGF-R
  • c-KIT
  • Src

Nebenwirkungsspektrum der TKI [5]

Aufgrund der möglichen Verlängerung der QT-Zeit bei allen TKI sind regelmäßige Kalium-, Magnesium- sowie EKG-Kontrollen obligat (mind. einmal vor TKI-Therapie und eine Woche danach)!

TKI Wichtigste Nebenwirkungen Ausprägungsprofil schwerer Nebenwirkungen [5]
Hämatotoxizität Flüssigkeitsretention Hautausschlag Diarrhö Hyperglykämie/-cholesterinämie Gefäßverschlüsse [6] Niereninsuffizienz
Imatinib
  • Flüssigkeitsretention (insb. periorbitale Ödeme)
  • Muskelkrämpfe, Knochen- und Gelenkschmerzen
  • Übelkeit
  • Gewichtszunahme
  • Fatigue
  • Hämatotoxizität
++ ++ + + - - +
Nilotinib + - ++ + ++ ++ -
Dasatinib +++ +++ - + - + (+)
Bosutinib
  • Diarrhoen
  • Lebertoxizität
+ - - +++ - - ?
Ponatinib
  • Schwere kardiovaskuläre Komplikationen
  • Pankreatitis
  • Hautausschlag
  • Hämatotoxizität
++ - ++ + - +++ ?

Verbesserung der Verträglichkeit

  • Individuelle Risikofaktoren minimieren
  • Prävention der Nebenwirkungen
  • Optimierung der Verabreichung

Therapieanpassungen bei Toxizität der TKI [7] [8]

  • Nicht-hämatologische Toxizität: Vorgehen abhängig von Schweregrad
    • Symptomatische Therapie der Nebenwirkungen
    • CTCAE Grad 1–2: Individuelle Entscheidung
    • CTCAE Grad 3: Pause bis CTCAE Grad ≤ 1, dann Wiederansetzen oder CTCAE Grad ≤ 2 und mit reduzierter Dosis weiter
      • bei 2. Episode: Dosisreduktion
      • bei 3. Episode: Umstellung auf alternativen TKI
    • CTCAE Grad 4: Umstellung auf alternativen TKI
    • Für eine genauere Auflistung der Kriterien, siehe auch: Katalog der CTCAE des National Cancer Institute [8]
  • Hämatologische Toxizität
Management bei Hämatotoxizität der TKI [7]
Hämatotoxizität TKI Therapieanpassung

Chronische Phase

Akzelerierte Phase/Blastenkrise

Imatinib
  • Bei akzelerierter Phase oder Blastenkrise → Knochenmarkbiopsie
    • Nicht leukämiebedingte Zytopenie: Dosisreduktion
    • Nicht leukämiebedingte Zytopenie und Persistenz >4 Wochen: Therapiestopp bis Neutrophile >1.000/μl und Thrombozyten >20.000/μl
Nilotinib
Dasatinib
  • Bei akzelerierter Phase oder Blastenkrise → Knochenmarkbiopsie
    • Nicht leukämiebedingte Zytopenie: Therapiestopp bis Neutrophile >1.000/μl und Thrombozyten >20.000/μl, dann erneuter Start mit Initialdosis
      • Bei erneuter Toxizität: Dosisreduktion
    • Leukämiebedingte Zytopenie: Eskalation
Bosutinib
  • Bosutinib-Stopp bis Neutrophile >1.000/μl und Thrombozyten >50.000/μl, dann erneuter Start mit Initialdosis
  • Bei Persistenz >2 Wochen oder erneuter Toxizität: Dosisreduktion
Ponatinib

Verlaufskontrollen

Monitoring unter TKI-Therapie bei CML

Hämatologisches Monitoring

  • Mittels Blutentnahme und körperlicher Untersuchung: Differentialblutbild und Milzbefund
    • Wöchentlich in den ersten 4 Wochen
    • Dann alle 2 Wochen innerhalb der ersten 3 Monate
    • Dann alle 3 Monate bis zur kompletten hämatologischen Remission
    • Danach bei entsprechender Klinik

Zytogenetisches Monitoring

  • Mittels heparinisiertem Knochenmark: Bestimmung des Anteils Philadelphia-Chromosom+-Zellen in mind. 20 Metaphase-Zellen
    • Alle 3 Monate
    • Nach 6 Monaten nur noch alle 6 Monate bis zur kompletten zytogenetischen Remission
    • Danach bei V.a. Resistenz oder unklarer Zytopenie

Molekulares Monitoring

  • Mittels 10 ml EDTA-antikoaguliertem Blut: Quantitative RT-PCR zur Bestimmung der Menge der BCR-ABL1-Transkripte bis zur majoren molekularen Remission (MMR)
    • Alle 3 Monate
    • Bei stabilem Verlauf und MMR: Kontrolle alle 6 Monate
    • Nach Absetzen des Tyrosinkinase-Inhibitors: Kontrolle alle 4 Wochen im ersten Halbjahr, alle 6 Wochen im zweiten Halbjahr, danach alle 3 Monate

Remissionskriterien

Remissionskriterien
Methode und Parameter Remission Kriterien

Hämatologisch

  • Komplett (CHR)
  • Leukozyten <10.000/μl
  • Basophile <5%
  • Keine Myeloblasten, Promyelozyten oder Myelozyten
  • Thrombozyten <450.000/μl
  • Milz nicht tastbar

Zytogenetisch

  • Komplett (CCyR)
  • Keine
  • Partiell (PCyR)
  • 1–35%
  • Minor (mCyR)
  • 36–65%
  • Minimal (minCyR)
  • 66–95%
  • Keine
  • >95%

Molekular

  • Tief (DMR)
  • MR 5.0
  • BCR-ABL1 <0,001%
  • ABL1 ≥100.000
  • GUS ≥240.000
  • MR 4.5
  • BCR-ABL1 <0,0032%
  • ABL1 ≥32.000
  • GUS ≥77.000
  • MR 4.0
  • BCR-ABL1 <0,01%
  • ABL1 ≥10.000
  • GUS ≥24.000
  • Major (MMR)
  • BCR-ABL1 <0,1%

Therapieansprechen der TKI-Erstlinientherapie

European Leukemia Net (ELN)-Kriterien des Therapieansprechens bei TKI-Erstlinientherapie
„Meilensteine“ Optimales Ansprechen Warnung Versagen
3 Monate
  • Ph+ ≤35% und/oder
  • BCR-ABL1 ≤10%
  • Ph+36–95% und/oder
  • BCR-ABL1 >10%
  • Keine CHR und/oder
  • Ph+ >95%
6 Monate
  • Ph+ 0% und/oder
  • BCR-ABL1 ≤1%
  • Ph+1–35% und/oder
  • BCR-ABL1 1–10%
  • Ph+ >35% und/oder
  • BCR-ABL1 >10%
12 Monate
  • BCR-ABL1 ≤0,1%
  • BCR-ABL1 0,1–1%
  • Ph+ >1% und/oder
  • BCR-ABL1 >1%
  • Interpretation
    • Optimales Ansprechen: Fast normale Lebenserwartung
    • Warnung: Kurzfristigere Kontrollen und Ausschluss anderer Ursachen für TKI-Unwirksamkeit (Non-Compliance, CYP3A4- oder Cytochrom-P450-Wechselwirkungen)
    • Versagen: Erneute Mutationsanalyse , rasches Absetzen und Wechsel auf alternativen TKI

Frühes molekulares Ansprechen, definiert als BCR-ABL1-Transkripte ≤10% nach 3 Monaten, korreliert mit dem Überleben und Erreichen einer tiefen molekularen Remission!

Ein 5-facher Anstieg der BCR-ABL1-Transkripte mit MMR-Verlust bedeutet zu jeder Zeit ein Therapieversagen!

Diagnostik der Akzelerationsphase unter TKI-Therapie

Seit Einführung der TKI gibt es keine allgemein anerkannten Kriterien für die Diagnostik einer Akzelerationsphase unter TKI-Therapie. Daher gelten zusätzlich „provisorische“ Kriterien der WHO. Mind. 1 Kriterium muss erfüllt sein.

  • Diagnostische Kriterien der Akzelerationsphase
  • Zusätzliche „provisorische“ Kriterien
    • Hämatologische Resistenz bzw. keine komplette hämatologische Remission nach Erstlinientherapie
    • Hämatologische, zytogenetische oder molekulare Resistenz auf Zweitlinientherapie
    • Auftreten von ≥2 BCR-ABL1-Mutationen unter Therapie

Diagnostik der Blastenkrise unter TKI-Therapie

  • Mind. 1 Kriterium muss erfüllt sein
    • Blasten ≥20% im peripheren Blut oder Knochenmark
    • Extramedulläre Proliferation von Blasten
  • Immunphänotypisierung zur Differenzierung der Form der Blastenkrise
    • 70% myeloisch
    • 30% lymphatisch

Zweitlinientherapie

Alternativer Tyrosinkinase-Inhibitor

Monitoring

Therapieansprechen der TKI-Zweitlinientherapie

European Leukemia Net (ELN)-Kriterien des Therapieansprechens der TKI-Zweitlinientherapie [9]
„Meilensteine“ Optimales Ansprechen Warnung Versagen
3 Monate
  • Ph+ <65% und/oder
  • BCR-ABL1 ≤10%
  • Ph+ 65–95% und/oder
  • BCR-ABL1 >10%
  • Keine CHR und/oder
  • Ph+ >95% und/oder
  • Neue Mutation
6 Monate
  • Ph+ <35% und/oder
  • BCR-ABL1 ≤10%
  • Ph+ 35–65% und/oder
  • Ph+ >65% und/oder
  • BCR-ABL1 >10% und/oder
  • Neue Mutation
12 Monate
  • BCR-ABL1 <1%
  • Ph+ 1–35% und/oder
  • BCR-ABL1 1–10%
  • Ph+ >35% und/oder
  • BCR-ABL1 >10% und/oder
  • Neue Mutation
  • Interpretation
    • Optimales Ansprechen: Keine Indikation für eine Therapieumstellung
    • Warnung: Kurzfristigere Kontrollen
    • Versagen: Therapieumstellung indiziert, um einen Progress zu vermeiden

Allogene Stammzelltransplantation

  • Indikation zur Familienspendersuche (HLA-identische Geschwister): Bei allen Patienten, die für eine Transplantation in Frage kämen
  • Indikation zu Fremdspendersuche (10/10 oder 9/10 Übereinstimmungen von HLA-A, -B, -C und -DR)
    • Kein Familienspender und
      • Versagen von Nilotinib und Dasatinib in der Erstlinie oder
      • Hämatologische Imatinib-Resistenz in der Erstlinie oder
      • Akzelerierte Phase oder
      • Blastenkrise oder
      • T315I-Mutation oder
      • Während Zweitlinientherapie und erhöhtem Risiko
  • Risikoassessment: EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation)-Score [10]
    • Bestimmung des individuellen Risikos vor Transplantation (Punkte 0–7)
    • Hilfestellung bei der Therapieentscheidung für oder gegen eine Transplantation
EBMT-Score (Gratwohl-Score) [10]
0 1 2
Spendertyp
  • HLA-identischer Verwandter
  • HLA-kompatibler Unverwandter
  • -
Erkrankungsstadium
  • Erste chronische Phase
  • Akzelerierte Phase
Empfängeralter
  • <20 Jahre
  • 20–40 Jahre
  • >40 Jahre
Geschlechterkombination
  • Alle, außer männlicher Empfänger und weiblicher Spender
  • Männlicher Empfänger und weiblicher Spender
  • -
Zeit von Diagnose bis Transplantation
  • <12 Monate
  • >12 Monate
  • -

Komplikationen

  • Haupttodesursache: Begleiterkrankungen
  • Akzelerationsphase und Blastenkrise

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

Seit Einführung der TKI ist die Prognose insb. von Komorbiditäten abhängig und Patienten mit optimalem Ansprechen haben eine fast normale Lebenserwartung. Der Progress in eine Akzelerationsphase oder Blastenkrise ist selten geworden. Bei Auftreten eines Progresses hingegen ist die Prognose weiterhin sehr schlecht.

Prognostische Scores

ELTS-Score
Parameter Gewichtung
(Alter in Jahren/10)3 × 0,0025
Milzgröße unter Rippenbogen in cm × 0,0615
(Thrombozyten/μl)-0,5 × 0,4104
Blasten im Blut in % × 0,1052
Interpretation des ELTS-Score
Summe Risiko
≤1,5680 Niedrig
1,5680–2,2185 Intermediär
>2,2185 Hoch

Absetzen der spezifischen Therapie

Kriterien für einen TKI-Absetzversuch

  • Institutionelle Kriterien
    • Verfügbarkeit eines Geräts zur akkuraten, sensitiven und international standardisierten quantitativen PCR
    • Möglichkeit zur unmittelbaren Auswertung der PCR
    • Durchführung der PCR alle 4–6 Wochen möglich
    • Strukturiertes Konzept für Intervention und Therapie bei Transkriptanstieg vorhanden
  • Absetzversuch möglich bei Erfüllung aller folgenden Kriterien
    • Institutionelle Kriterien
    • Kein Hochrisiko-Score bei Diagnose
    • Typische Transkripte (b2a2- oder b3a2-BCR-ABL1) oder atypische, die über 4,5 log-Stufen quantifiziert werden können
    • CML in chronischer Phase
    • Optimales Ansprechen auf Erstlinientherapie
    • TKI-Therapiedauer bereits >5 Jahre
    • Aktuell MR 4,5
    • Seit >2 Jahren Nachweis einer anhaltenden MR 4 oder 4,5 kontinuierlich und standardisiert in zertifiziertem Labor bestimmt

Absetzsyndrom

  • Akutes Entzündungssyndrom nach Absetzen der TKI-Therapie bei ca. 30% der Patienten
    • Hauptmerkmal: Muskel- und Gelenkschmerzen
    • Therapie: Antiphlogistika und/oder Glucocorticoide
    • Meist in wenigen Wochen rückläufig

Meditricks

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.